Autoimmuun leverziekten
Autoimmuun leverziekten
o autoimmuun hepatitis
o primaire biliaire cirrose
Autoimmuun hepatitis
“ an unresolving, predominantly periportal hepatitis, usually with hypergammaglobulinemia and tissue autoantibodies, which is responsive to immunosuppressive therapy in most cases”
International Autoimmune Hepatitis Group, 1995
AiH • Klinisch
– Voornamelijk bij vrouwen [v:m 3.6:1] – Insidieus begin - Asymptomatisch (10-20%) – Letargie (vermoeid), malaise, anorexie, abdominale pijn, huidrash
(acneïform), artralgie, myalgie, oligomenorrhee (frequent)
– K.O.: hepatomegalie, splenomegalie, ascites, perifeer oedeem – Geelzucht (50%) – Cirrose (30%)
• Andere immunologische aandoening (20%)
– Thyroiditis (10-23%), RA (2-5%), Diabetes (7-8%), IBD (2-8%)
AiH • Biochemie
– Serum aminotransferasen en bilirubine gestegen – Alkalische fosfatase: normaal of licht gestegen – Hypergammaglobulinemie (IgG ↑, IgM kan licht ↑, IgA nl)
– α1-AT, ceruloplasmine, koper: normaal
• Virale serologie is negatief (hepatitis B, hepatitis C)
AiH • Immunologie
– ANA en/of gladde spier antistoffen (SMA) in 70-80% • Type 1 AiH
– LKM-1 (Liver Kidney Microsomes) en/of LC-1 (Liver Cytosol) • Type 2 AiH
– SLA (Soluble liver antigen) – pANCA in 60-90%
– HLA “DR3” en “DR4” allotype – Vaak laag C4 – associatie met C4A null
AiH • Histologie
– Interface hepatitis (vroeger CAH) met lymfoplasmocytair infiltraat portaal en periportaal
– Piecemeal necrose van de hepatocyten – Dit is niet pathognomonisch (ook bij virale hepatitis, drug-related
hepatitis, alcoholische leverziekte, PBC, ziekte van Wilson, AAT deficiëntie)
• Behandeling – goede respons op immuunsuppressie – prednisone - azathioprine
• vrouwelijk geslacht • ratio verhoging alkalische fosfaten versus aminotransferasen >3 <1.5 • ∆ IgG > 2x 1,5 - 2x 1,0 - 1,5x • ANA, SMA, LKM 1 >1/80 =1/80 =1/40 • AMA-positief = 1/40 • virale merkers negatief • medicatie-inname negatief • alcoholinname < 25 g/d, > 60 g/d • biopt: interfase-hepatitis lymfo-plasmocyteninfiltratie levercelrosetten bilaire veranderingen kenmerken van andere ziekten • andere auto-immune aandoeningen • HLA-DR3 of DR4 • gunstig antwoord op therapie: volledig of herval na stoppen
2 3 3 2 1 3 2 1 3 1 2 3 1 1 2 1 2 3
-2 -4 (zo positief) -3 (zo positief) -4 (zo positief) -2 -3 -3
Score: zeker AIH > 15 voor therapie of > 17 onder therapie AIH: auto-immune hepatitis; AMA: antimichondriale antistoffen; ANA: antinucleaire factoren/antistoffen; LKM: “liver-kidney microsomal” antistoffen; SMA: “smooth muscle antibodies”
ANA
– Sensitief, maar niet specifiek
– 80% der AiH
• titer > 1:80 • homogeen of gespikkeld patroon
– ook bij niet-hepatische aandoeningen
– ook bij
• 60 % der PBC • 50% der alcoholische leveraandoeningen • 40% bij hepatitis B • 20-30% bij hepatitis C • 25 % der AiH met LKM • Drug-induced hepatitis Evenwel meestal in lagere titer
Gladde spier antistoffen
– bij 50 - 70 % der klassieke AiH, meestal
samen met ANA
– Antigen: heterogene groep - filamenten
van het cytoskelet • Intermediaire filamenten (vimentine,
desmine, tubuline) • Actine (F-actin = biologisch actieve
polymerisatie vorm)
Gladde spier antistoffen IIF detectie: niet gefixeerd substraat (conformationele epitopen) maag: muscularis mucosae en
intramucosale spiervezels
bloedvatwand - media.
nier: glomerulaire mesangiale zone
titer is tenminste 1:80 (lagere titer is aspecifiek, ook bij PBC)
Gladde spier antistoffen IIF detectie: niet gefixeerd substraat (conformationele epitopen) maag: muscularis mucosae en
intramucosale spiervezels
bloedvatwand - media.
nier: glomerulaire mesangiale zone • V (vessels) • G (glomeruli) • T (tubules)
titer is tenminste 1:80 (lagere titer is aspecifiek, ook bij PBC)
Gladde spier antistoffen
Gevoelig, maar niet specifiek voor AiH
– In AiH: SMA + ANA
– Ook bij andere chronische inflammatoïre
leverziekten PSC, PBC, alcohol. hepatitis
– Transiënt bij infecties (hepatitis,
mononucleosis)
– Normale bevolking < 5%, neemt toe met de leeftijd
Liver Kidney Microsomes nier/maag/lever (rat of muis) Nier: diffuse en homogene cytoplasmatische fluorescentie van de proximale tubuli (niet distale tubuli) Hepatocyten: diffuse en homogene aankleuring Parietaal cellen: negatief Interpretatie AiH bij negatieve virale serologie Kan bij HCV Indien geen HCV/AiH: drug-induced
Liver Kidney Microsomes nier/maag/lever (rat of muis) Nier: diffuse en homogene cytoplasmatische fluorescentie van de proximale tubuli (niet distale tubuli) Hepatocyten: diffuse en homogene aankleuring Parietaal cellen: negatief Interpretatie AiH bij negatieve virale serologie Kan bij HCV Indien geen HCV/AiH: drug-induced
Liver Kidney Microsomes nier/maag/lever (rat of muis) Nier: diffuse en homogene cytoplasmatische fluorescentie van de proximale tubuli (niet distale tubuli) Hepatocyten: diffuse en homogene aankleuring Parietaal cellen: negatief Interpretatie AiH bij negatieve virale serologie Kan bij HCV Indien geen HCV/AiH: drug-induced
AiH - LKM – LKM-1: 50kD component van cyt. P450 2D6 (ELISA)
• AiH: majeur epitoop: 263 – 270 (specifiek voor AiH) • Hepatitis C infectie (6%) • Autoimmuun polyglandulair syndroom (in 10 %) (AIRE)
– LKM-3: UGT-familie • in sera van patiënten met chron. hepatitis D (6-14%) • AiH (in 10% der AIH-2)
AiH - LKM • AiH-type 2
– P450 2D6 (ook hepatitis C), UGT (ook hepatitis D)
– Frequent anti-thyroid, anti-parietaalcellen – Extrahepatische syndromen: diabetes, vitiligo, schildklierpathologie – Soms deel van autoimmuun polyglandulair syndroom type I (AIRE)
– Voornamelijk vrouwen – Gemiddelde leeftijd aanvang ziekte: 10 jaar – Verhoogd risico voor cirrose
Liver Cytosol-1
Formiminotransferase cyclodeaminase
(lever specifiek, betrokken in conversie histidine glutaminezuur)
Bij AIH type 2 (in 50%) en bij jongere patiënten Ook bij chronische hepatitis C
Cytoplasma levercellen (minder sterke aankleuring thv centrale vene).
SLA Soluble Liver Antigen
• Soluble liver antigen / liver pancreas
• 10-30 % der AiH patiënten / hoge
specificiteit
• UGA-suppressor serine tRNA-geassocieerd eiwit dat betrokken is in de cotranslationele selenocysteïne incorporatie
• 74% hebben tevens andere autoantistoffen o.a. SMA
• Voornamelijk vrouwen - leeftijd tussen 20 en 40 jaar – meer ernstige ziekte
ELISA, RIA Niet via IIF
Klachten / klinisch onderzoek
• Symptomen %
• Asymptomatisch 15 • Vermoeidheid 40 • Pijn 12 • Artritis 20 • Jeuk 10 • Icterus 50
• Lichamelijk onderzoek %
• Negatief 35 • Icterus 50 • Ascites 15 • Encefalopathie 3
Labotests bij diagnose ALAT U/l % Gamma-globulines g/l %
< 200 33 <15 27
200-600 30 15-25 22
600-1000 15 25-50 41
>1000 22 >50 10
Histopathologische bevindingen
• Minimale afwijkingen 0.9% • Interfase hepatitis 54% • Fulminante necrose 15% • Cirrose 25% • Biopt geweigerd of te risicovol 5%
AiH (n=70) • ANA pos: 51 (73%)
– Homogeen / chromosomen: 15 – Fijn gespikkeld: 10 – Gespikkeld: 1 – Nucleolen: 12 – Centromeren: 1 – Nucleaire dots: 1 – Membraan: 1 – Korrelig cytoplasma: 18 – Fibrillair cytoplasma: 5
• SMA pos: 23 (33%)
AiH (n=70) • ANA pos en SMA pos: 19 (27%)
• ANCA pos: 43 (61%)
• SLA pos: 11 (16%)
– ANA en SMA pos 4 – ANA pos: 4 – Neg: 3 (4%)
• AMA pos: 5 (7%)
• LKM pos: 3 (4%) • Seronegatief: 6 (8%)
Primaire Biliaire Cirrose • vnl vrouwen tussen 40 en 60 jaar (v/m = 10/1)
• chronische, progressieve cholestatische leverziekte • immunologie: T-cel gemedieerde immuunbeschadiging van
intrahepatische kleine en middelgrote galwegen
• Geassocieerde aandoeningen: Raynaud, sicca, RA, thyroiditis, coeliakie, scleroderma, CREST
Primaire Biliaire Cirrose • Klinisch:
– Asymptomatisch – Vermoeidheid, pruritus, sicca, abdominale pijn, geelzucht
• Laboratorium: – verhoogde alkalische fosfatase (> 6 maand), (bilirubine ↑) – (verhoogd polyklonaal IgM) – negatieve virale serologie – serum anti-mitochondriale antistoffen – ANA (in 52%)
• Histologie: – granulomateuze cholangitis
Anti-mitochondriale antistoffen nier/maag/lever weefsel screening dilutie van 1:20 AMA: Granulaire kleuring parietaal cellen Granulaire kleuring distale niertubuli Minder intens: ‘chief cells’, glomerulus, lever
Anti-mitochondriale antistoffen nier/maag/lever weefsel screening dilutie van 1:20 AMA: Granulaire kleuring parietaal cellen Granulaire kleuring distale niertubuli Minder intens: ‘chief cells’, glomerulus, lever
Anti-mitochondriale antistoffen nier/maag/lever weefsel screening dilutie van 1:20 AMA: Granulaire kleuring parietaal cellen Granulaire kleuring distale niertubuli Minder intens: ‘chief cells’, glomerulus, lever
Anti-mitochondriale antistoffen
2-oxo-acid dehydrogenase complex (2-OADC)
(binnenste mitochondriale membraan)
pyruvate dehydrogenase complex (PDC) 2-oxo glutarate dehydrogenase complex (OGDC) branched-chain 2-oxo-acid-dehydrogenase complex
(BCOADC)
ieder complex bestaat uit 3 units:
E1: thiamine pyrophosphate-dependent decarboxylase E2: coenzyme A - dependent acyltransferase E3: dihydrolipoyl dehydrogenase
dominant autoantigeen = PDH-E2 en in mindere
mate BCOADC-E2
ELISA PDC-E2 MIT3
Anti-mitochondriale antistoffen
• AMA neg. bij 5% der PBC patiënten (wel
ANA of andere antistoffen) • AMA = zeer specifiek voor PBC
– pos. bij 0,5 % der normale populatie – lage titer (1:40) bij autoimmuun hepatitis
(20 %) en andere autoimmuunziekten • noch de aanwezigheid, noch de titer
correleert met ernst en klinisch verloop van PBC
ANA Nucleaire membraan Antinuclear pore gp210 (in +/- 25%, hoge specificiteit) Antinuclear envelope Lamin A / Lamin B (in 6-8%, niet specifiek)
ANA Multiple Nuclear Dots
Sp100 (in +/- 20%, 98% specifiiek)
ProMyelocytic Leukemia antigen
LKM SLA LC Corticosteroïden UDCA
ANA, SMA
AMA
Bile duct lesions
AiH PBC