Avances en Craneosinostosis

8/17/2019 Avances en Craneosinostosis

1/12


2/12

64 Rev Mex Neuroci 2003; 4(2)

Tabla 1Genética molecular de las craneosinostosis

Gen locus humano trastorno/ síndrome No. casos *

MSX2 5q 34-q 35 Bo st o n t ype 1

craniosynostosis

FGFR1 8p11.2 Pf fe ifer 13

FGFR2 10q 26 Pf fe ifer 108

Cro uzo n 122

Apert 394

Ja ckso n-Weiss 138 §

Bea re-St evenso n 4

FGFR3 4p16.3 Muenke 123

Crouzon con

a ca nt ho sis nig rica ns 12

TWIST 7p21.1 Sa et hre-Cho t zen 89

Ba ller-Gero ld 24

FBN1 15q 21.1 Shprint zen-Go ld berg 1

Modificado de: Wilkie AOM. Molecular genetics of craniosynostosis. En: Craniofacial Surgery.

Sciencea nd Surgical Techniq ue. Lyn KY, Ogle RC, Jane JA., eds. W.B. Saund ers Philade lphia.

2002:41 * Número de casos no relacionad os con muta ciones identificada s publicado s en la

literatura. § Miembros de la familia original

Tabla 2Craneosinostosis y síndromes asociados más comunes

Sutura fusionada Condición Forma del cráneo Síndrome

sa g it a l esca f o cefa lia la rg o , a ng o st o Cro uzo n

co ro na les a cro bra q uicefa lia , a ncho , co rt o Apert , Cro uzo n ,

a c ro ce f a lia /o xice f a lia * en t o r re Sa e t h re-Ch o t z en,

turricefa lia Pfeiffe r, Muenke

una lambdoidea

o co ro na l pla g io cef a lia a simét rico ,

t rapezoide

met ó pica t rig o no cefa lia t ria ng ula r, Ba ller-Gero ldfrente e n q uilla

co ro na l, la mb do id ea Kleeb la t t shä d el, t rilo b ula r, Cro uzo n, Apert

y met ó pica crá neo en t réb o l Ca rpent er, Pf e if f er

t o d a s la s su t ura s a cro ce f a lia /o xice f a lia * y o t ro s

*términos empleados predominantemente para la sinostosis coronal bilateral y con menorfrecuencia para referirse a la sinostosis de to da s las suturas.


3/12

Rev Mex Neuroci 2003; 4(2) 65

CONCEPTOS GENERALESCran eo sinostosis se refiere a la fusión prema tu-

ra de una o más suturas craneales . Una sutura es

una a rt iculación craneof acia l en dond e los bordes

óseos están separados por tejido fibroso o cartíla-

go; una vez que los bordes se fusionan, la sutura

desaparece.1 Las craneosinostosis se clasifican en

simples o complejas (dependiendo de si afectan

una o va rias suturas) y en p rima rias o secund arias.

Las craneo sinosto sis primarias son un t rastorno del

desarrollo de causa genética y con frecuencia, pre-

sent e a l nacimiento . Las craneo sinostosis secunda -rias son un tras torno a dq uirido, causad o po r otra

pato logía conocida , p . e j. microcefa lia , t ras tornos

hema tológ icos como las ta lasemias , ane mia de cé-

lulas falciformes y policitemia vera,1-6 t ras tornos

metabólicos como hipertiroidismo y raquitismo,7

tera tógenos como fenitoína , valproato,8 retinoi-

des , f luconazol, ciclofosfamida y tabaquismo 9 y

malforma ciones como encefa locele y ho loprosen-

cefa lia .1 Ocasionalmente ocurre después de la co-

locación d e válvula para t ra ta miento d e la hidroce-

falia cuando la presión se descomprime brusca-

mente .1,6,10,11

La s cran eo sino stosis prima rias se d ivide n en sin-

dróm icas (fam iliares, heredita rias) y no sindró micas

(aisladas). Los casos no sindrómicos son esporádi-

cos y son los más frecuentes; algunos pueden ser

de origen genét ico pero no t ienen una herencia

mendeliana. Las craneosinostosis sindrómicas de

causa genética representan el 10-20% de los ca-

sos.6

Se han descrito má s de 100 síndrome s con cra-neosinostosis, 1,3,6 q ue son una d e las malforma cio-

nes humanas más comunes, cuya incidencia global

se ha calculado en 1 por 2000 a 2500 nacidos vi-

vos.3 La prevalencia al nacimiento de todos los ti-

pos de craneosinostosis, aisladas y sindrómicas es

de 343 por un millón. 1 La incide ncia de cran eosi-

nostosis no sindrómica es aproximadamente 0.6

po r 1,000 na cidos vivos.12

Figura 1 . Esquem a d e las diferentes cran eosinostosis y la deformida d secunda ria d el cráneo depend iendo de la sutura f usiona da . Lasflechas indican la d irección d el crecimiento, q ue es perpendicular a la sutura norma l. Note la forma trapez oide del cráneo en la pla-

giocefalia posterior debida a fusión lam bdo idea unilatera l; en la plagiocefalia no sinostósica el cráneo t iene forma de pa ralelogramo .(Fuent e: ref . 1).


4/12

DESARROLLO DEL CRÁNEODesde h ace má s de un s iglo se sabe q ue el ori-

gen d e la bóveda craneana es membranoso y la ba-

se d el cráneo se o rigina de cart ílago que posterior-

men te se osifica.13 El cart ílag o d e los vertebra do s e

invertebrados, deriva de la cresta neural mesence-fálica, la cual t iene una función crítica en la deter-

minat ion d e los dos t ipos diferentes de hueso cra-

n ea n o .14.15 En con secuencia, las suturas má s basa-

les como la escamo sa y la lambd oidea son cart ila-

ginosas, mientras que la coronal y la sagital son fi-

brosas y por eso las uniones cartilag inosas en la ba -

se son menos distensibles que el tejido conectivo

fibroso d e las suturas de la bó veda cranea na. Nor-

malmente, a l nacimiento todas las suturas están

separad as por varios milímetros, el hueso se de po-

sita progresivamente a lo largo de los márgenes de

las sutu ras. El cierre no rma l de las sutu ras varía, pe -

ro por lo general, la sagital, las coronales y lamb-

doideas cierran entre los 22 y los 40 años de edad;la escamosa, occipitomastoidea y esfenotemporal

pueden permanecer parcia lmente abiertas hasta

los 70 años.16 La sutura metópica es la única que

cierra dentro de los dos primeros años de vida. El

crecimiento más importante ocurre a lo largo de

las suturas sagital y coronales, en forma perpendi-

cular a la sutura . Por lo ta nto, la cabeza crece en

diámet ro la tera l a t ravés de la sag ita l y las corona -

les determinan el crecimiento del cráneo en longi-

tud o diámetro anteroposterior. Los términos doli-

cocefalia y braquicefalia describen variantes nor-

males en la proporción de longitud y ancho del

cráneo, respectivamente, pero implican suturas

norma les. En la sinosto sis sag ital, el cráneo es alar-ga do y ang osto y ya no se l lama dolicocefa lia , sino

escafocefa lia .17 (Figura 1) La sinostosis de ambas

coronales se l lama acrobraq uicefa lia , no braq uice-

falia (Figura 1). Aquí el cráneo es muy corto y an-

cho porque el diámetro A-P está restringido y se

expande a expensas de la sutura sag ita l .

BIOLOGÍA M OLECULAR DE LASCRANEOSINOSTOSIS SINDRÓMICAS

Se han descrito mutaciones en seis genes que

causan más de una docena de s índromes con cra-

ne osino sto sis (Ta bla 1).

Tw ist y los Recept ore s de los Fa ctore s de Creci-

miento Fibroblástico.5

La ident if icación de muta-ciones en TWISTy en los recepto res de fa ctore s de

crecimiento fibroblástico (FGFRs) en las craneosi-

nostosis marca su función crucial como moléculas

programa dora s durante el desarrollo no rmal de las

sutura s del crá neo . TWISTes un fa cto r de t ran scrip-

ción clase II helix-loop-helix bá sico (bHLH) que ori-ginalmente se identificó en la mosca Drosophila

(twist ).18-19 En la siguiente década, varios grupos


Figura 2 . Lactant e femenina con escafo cefal ia congénita trata -da q uirúrgicame nt e a lo s 3 meses. A. TAC axia l simple a los 2

meses muestra un cráneo alargado y angosto , sobre todo a

nivel occipital. Se observa el borde posterior de la sinostosis y

un á rea hipod ensa occipita l bilat eral. B. IRM axial, misma eda d,

muestra el def ecto o ccipita l e hipoplasia del cuerpo calloso. C.

TAC simple postopera to ria m uestra un cráne o d e forma nor-

mal. La niña tiene además, una deleción del cromosoma 13,

consistente con retinoblastoma.


5/12

de invest igadores caracterizaron el gen en huma-

no s (TWIST) (5,20). Tw ist t iene una función impor-ta nte en la em briog énesis temprana de la Drosop-

hila a l momento de la g astrulación e interviene en

la forma ción d el tubo neural .21 Los emb rione s que

carecen de esta proteína t ienen una apariencia

to rcida (de l ing lés: twist = torcido) , de dond e deri-va el nombre. Se han aislado factores de transcrip-

ción de twist de osteoblastos primarios de la calo-ta de ra t ones recién nacidos que m uestran reg ula-

ción baja durante la diferenciación.22

Los receptores de los fa ctores de crecimiento fi-

broblástico1-3 (FGFR1, FGFR2, FGFR3), pertenecen

a un g rupo de prote ínas muy relaciona da s, subgru-

po d e la fa milia del receptor de mo léculas de t iro-

sincinasa,23 que son las principales proteínas de

unión para los factores de crecimiento fibroblásti-

co (FGFs) y comp rende n una fa milia d e po r lo m e-

nos 23 proteínas. Los proteoglucanos de heparan

sulfa to son cofactores de unión importantes .24

Ta mb ién e xiste int era cción ent re los FGFRs con mo -

léculas de a dh esión ce lular ne ura l (CAM).25 FGFR1,

2 y 3 se expresan dura nte la e mbriog énesis; FGFR1

y 2 se encuentran en precursores de cartílago y

hueso que forma rán el esqueleto craneo facia l .3 La

mayor concentración de ARNm de FGFR3 se en-

cuentra en el sistema nervioso central en desarro-

llo y también en los precursores de todos los hue-sos durante la osificación endocondral.3 Los efec-

to s celula res de la p rog ram a ción d e FGF/FGFR son

extremadamente complejos y abarcan la mayoría

de las funciones de una célula, incluyendo activa-

ción de la proliferación, migración, diferenciación

y apoptosis.26


Figura 4 . Dos lacta ntes ma sculinos con cráneo e n trébo l, vistosan tes de la era m olecular. A y B. Forma trilobula r típica del crá-

neo, craneosinostosis moderada. C y D. Grado severo de cra-

neosinostosis que ocasiona proptosis acentuada del globo ocu-lar derecho. La f rente a rrugad a sugiere el síndrome Bea re-Ste-

venson. (Fig. C y D cortesía del Dr. Arturo López Hernández)

Figura 3. Masculino de 10 meses con plagiocefalia frontal porsinostosis de la sutura coronal izquierda . La ó rbita y el pa bellón

auricular izquierdos están elevados, la f isura palpebral es

redondeada y hay desviación nasal ipsilateral. Puede haberto rtícolis. Ref. 1


6/12

PATOGENIA DE LA CRANEOSINOSTOSISSe han propuesto varias hipótesis para explicar

la sinosto sis premat ura de las sutura s crane ales. En

1851 Virchow propuso q ue si una sutura cran ea l

era a no rmal, eso causab a su cierre prema turo. Esta

teoría se aceptó por muchos años . Posteriormente,

se a tr ibuyó a la detención prematura del creci-

miento de la base del cráneo.27 Recientemente se

ha encontrado que una a lteración primaria en la

forma de la bó veda craneana conduce a una defo r-

mación secundaria de la base y no viceversa.28 Es-

tudios recientes se han enfo cado en la durama drelocal, com o la estructura responsable q ue envía se-

ñales anormales a la sutura subyacente, ocasiona n-

do su fusión prematura .29-30 La corteza cerebral

subyacente a las suturas fusionada s anormalmente

ha recibido a tención d e a lgunos autores .31 Un con-

cepto nuevo es que la apoptosis (muerte celular

programada) t iene una función crít ica en la pato-

ge nia d e la craneo sinostosis sindró mica.32 La a pop-

to sis es regulad a por los ge nes Bax y Bcl-2 que re-

ducen la osteogénesis en el sitio donde ocurre el

de pósito óseo, impidiend o la sinosto sis prema tura .

La mu ta ción e n FGFR2, FGFR3, o TWIST o casio na

una inhibición de la apoptosis de los osteoblastos,

ocasionando una fusión prematura de las suturasen varias craneosinostosis sindrómicas,32 con ex-

cepción d el síndrome Apert en d on de e xiste un au-

mento en la a popto sis de los osteoblastos.33

M ANIFESTACIONES CLÍNICASEn los pacient es con crane osinosto sis es muy im-

portant e d escartar una condición fa miliar. Ademá s

de la f orma a normal del cráne o y la cara , se puede

palpar un borde en la sutura f usionada . La craneo-

sinostosis por lo general, inicia en la etapa prena-

ta l, pero pued e ocurrir después del na cimiento , en-

tre los 49 y 64 meses de ed ad .1

ESCAFOCEFALIAEs la sinostosis sagital, la craneosinostosis más

común ( 57%), con un f ranco pred om inio e n varo-

nes.1-34 Su prevalencia es de 1 caso por 1000 naci-

dos vivos.34 Anteriormente se creía que no se

acompa ñab a de m orbilidad; s in emba rgo, es tudios

recientes han dem ostrado q ue estos niños pueden

desarrollar hipertensión intracranea na y t ra stornos

de aprendizaje.35 Son característicos el angosta-

miento biparieta l, aument o en el diáme tro A/P, oc-

cipital puntiagudo y el borde de la sinostosis, lo

cual se pued e ob servar po r inspección de la cabe za

del niño y mediante neuroimagen (Figura 2).

ACROBRAQUICEFALIASe refiere a la sinostosis coron a l bilat era l (Figura 1).

Es menos frecuent e q ue la sino sto sis sagita l, su fre-

cuencia se calcula entre 18% y 29% y hay un lige-

ro predominio en mujeres.1 La sinostosis coronal

bilateral es más severa que la unilateral y por lo

general es parte de la craneosinostosis sindrómi-

cas; la frecuencia de retraso mental es de 26%

mientras que en la sinostosis sagital es del 9% . 1

Tam bién son má s comu nes las an oma lías sistém icas

asociad as , como cardiopa t ías congénitas .

TRIGONOCEFALIAEs la fusión prem at ura d e la sutura met ópica; la

frente t iene fo rma t r iang ular o en q uilla (Figura 1).La sutura me tó pica es la p rimera en f usiona rse. En

159 lacta nt es se e studió su cierre fisiológ ico con TC

tridimensional encontrand o q ue o curre entre los 3

y los 9 me ses.36 Se presenta en fo rma a islada o co-

mo p arte de va rios síndro mes con cran eosinostosis

severas. La prevalencia d e la sinosto sis metó pica se

ha calculado en 1 de 15,000 niños; la relación va-

ró n/niñ a e s d e 3.3:1.37


Figura 5. Cráneo Apert de un niño d e 1 año de ed ad . Se obser-va un gran defecto en la l ínea media de la bóveda craneana.

Colección G reig, The Roya l College o f Surgeo ns, Edimb urgo .(Fuent e: ref . 1).


7/12


PLAGIOCEFALIASe refiere a la fusión unilateral de las suturas

coronal o lambdoidea con predominio del diáme-

tro d iago nal (plag io = oblicuo) . Hay d os t ipos de

plag iocefa lia, primaria o sinostó sica y secund aria o

deformat iva , por moldeamiento postural ; la se-

gunda es la más común. La plagiocefalia sinostósi-

ca puede ser occipita l o fronta l . En la f ronta l fa lta

una sutura corona l; es la m ás común y siempre cau-

sa a sime tría f a cial (Figu ra 3). En la o ccipita l, una su-

tura lambd oidea está ausente. La plag iocefa lia o c-cipital es la menos frecuente pero la más contro-

versial; corresponde aproximadamente al 3.3% de

to da s las crane osinosto sis.38 Sin embargo , hay una

tende ncia a sobrediag nost icarla , 39-40 lo cual cond u-

ce a tratamiento quirúrgico innecesario. De 204

lactan tes con plag iocefa lia o ccipita l, sólo e l 1% tu-

vo sinostosis unilambdoidea verdadera;41 estos ni-

ños t ienen una cabeza t rapezoide con desplaza-

miento posterior del oído ipsila tera l y abomba-

miento ipsilateral de la mastoides y occipital con-

t ra la tera l40 (Figura 1). Los niños con plagiocefalia

posterior sin sinostosis tienen un cráneo en forma

de paralelogramo con desplaza miento ant erior del

oído ipsila tera l y abombamiento fronta l ipsila te-

ra l40-42 (Figura 1). La plag iocefa lia postural se pue -

de desarrollar in utero en el último trimestre delemba razo po r la compresión del cráneo f eta l entre

la pelvis y la columna maternas, en oligohidram-

nios , en malformaciones uterinas , en embarazosmúltiples43 o d urante un pa rto complicado. La cau-

sa posna ta l más común e s la p osición supina , sob re

todo durante e l sueño .44 En la plagiocefa lia poste-

rior, sea sinostósica o postural, el occipital ipsilate-

ral y la región fronta l contra la tera l se comprimen,

lo cual puede tene r un efecto da ñino en la corteza

cerebral subyacente, manifestado como retraso

psicomotor.28

Figura 6A y Figura 6B. Familia con a crobra quicefalia, braq uidactilia y fusión del carpo y tarso debido a una m uta ción en el genFGFR3. Los 3 fueron trat ad os quirúrgicam ente e n la niñez. A. Niña de 28 meses, la radiog rafía d e las mano s muestra f usión d e los

huesos del carpo. B. Ma dre y herman o de la pa ciente e n la f ig. A. Tam bién tienen f usión d el carpo, frent e alta , hipertelorismo y narizpeculiar por la h ipoplasia fa cial de la línea med ia. Ref. 57.


8/12


CRANEOSINOSTOSIS SINDRÓMICASLa d efo rmación del cráneo y las dismorfia s fa cia-

les, son cara cterísticas en cad a sínd rome (Ta bla 2);sin embargo, hay similitudes fenotípicas entre los

síndrome s aut osómicos dom inant es clásicos: Apert,

Crouzon, Pfeiffer y Jackson-Weiss. Los rasgos cra-

neofaciales similares están dados por la sinostosis

coronal: hipertelorismo y proptosis, boca y nariz

peq ueña, curva .3 Más aún, compa rten muta ciones

en el mismo g en (Tab la 1). Por lo ta nto , las altera-

cione s en las extremida de s y ot ras ano ma lías sisté-

micas son muy importantes para distinguirlos en-

tre sí. El cráneo en trébol (Kleeblattshädel) puede

ta mbién conf und ir el diag nóstico clínico, ya q ue se

encuent ra en va rios síndrome s:45 Carpente r, Apert,

Crouzon, Pfeiffer, displasia tanatofórica y la cra-

neosinostosis tipo Boston.46 Existen varios gradosde severidad de cráneo en trébol (Figura 4).

NOM ENCLATURAEl uso del posesivo en inglés: ’s, p. ej. Apert ’s

syndrome , se ha eliminado en la l i tera tura méd icagen ét ica y pediát r ica d esde 1971, porque las enfer-

medades no a fectan o ‘pertenecen’ a quienes las

describen.1 En español es lo mismo con “ de” .

Síndrome Apert (Acrocefalosindactilia). Es una

de las cran eo sinostosis más comun es y severas, de s-

crita en 1894 por Wheaton y en 1906 por Apert. 1

Se debe a mutaciones del FGFR-2,47 ma p ea do en e l

cromosoma 10q25-q26 que al parecer provienen

del cromosoma pat erno.48 Aproximadamente 99%

de estos pacientes t iene una de las dos mutaciones

espe cífica s de a min oá cido s en FGFR2 (Ser252Trp o

Pro253 Arg ). El síndrome Apert es au to sómico do -

minante, pero con frecuencia ocurre como muta-

ción nueva, relacionada con edad paterna avanza-

da . El cráneo t iene un diámetro anteroposterior

corto debido a la sinostosis coronal bilateral, fren-

te alta, amplia, órbitas pequeñas, cara y occipucio

plano s. Al nacimient o y dura nte la la ctancia el crá-

neo está muy ab ierto en la l ínea m edia y en lugar

de las suturas sagital y metópica, existe un grandefe cto óseo q ue se cierra por completo en fo rma

gradual entre los 3 y 4 años de edad 1 (Figura 5).

Otras alteraciones son hipertelorismo, fisuras pal-

pebrales antimongoloides, estrabismo, hipoplasia

maxilar y nariz pequeña. La sindactilia simétrica

ósea y/o cutá nea de las mano s y pies, con fusión t o-

ta l o pa rcial es característica y se describe como “ ti-

po mitón” . La m anifestación neurológ ica m ás co-

Figura 7. Reconstruccione s de TAC 3-D de un cráneo no rma l y los otro s 4 con las crane osinosto sis clásicas. La s flecha s seña lanla sutura o suturas cerrad as. (ref . 1).


9/12

mún es retraso mental; con frecuencia se asocia a

disge nesias de l CNS.1 La red ucción e n el ta maño de

la nasofaringe y de la permeab ilidad d e las coana s

pueden ocasionar la muerte temprana en a lgunos

pacientes.

SÍNDROME CROUZON(DISOSTOSIS CRANEOFACIAL)

Origina lmente descri to po r Crouzo n en 1912,

es la craneos inos tos is au tosómica dominante

má s f recuente . Ocurre en 1 d e 25,000 nac imien-

to s y corresponde a l 4 .5% de to da s la s craneo si-

nostosis .1 Es un t ras torno con expres ión var ia-

b le ; cerca de una tercera par te de los casos pu-

b l icados no t ienen an tecedentes f amil ia res y

puede n represent a r mut ac iones nuevas . La e t io-

logía son var ia s mutac iones en e l FGFR2, d i fe-

rentes a la s de Aper t . 49 L a ma n i f es t a c ió n má s

común son la s órb i t a s h ipodesarro l ladas y s in

profundidad que ocas iona proptos is ocula r se-cunda r ia , en casos ex t remos ha y sub luxación d el

g lo b o o c u la r y c o n f r eq u en c ia se a so c ia a c o n -

junt ivit is y querat i t is . Craneosinostosis coronal,

lambdoidea y sagi t a l son ca rac ter ís t icas ; h ipo-

plas ia ma xila r, na r iz curva e h ipoa cusia cond uc-

t iva t ambién son prominentes . Las anormal ida-

des v isua les son f recuentes e inc luyen agudeza

v isua l def ic iente , a t ro f ia óp t ica y n is t agmo. La

mani fes t ac ión neurológica más f recuente es h i-

p er t en sió n in t r a cr a n ea n a y r a r a v ez , h id r o c e f a -

l ia . Esto s pac ient es no t ienen a fecc ión de la s ex-

t remidades o s is témica y por lo genera l t ienen

in tel ige ncia n orma l . Alguno s pac ient es con m u-

ta c ione s de l exón9

del FGFR2 presenta n a dem ás ,ma l forma ción de Chia r i I y si ringo miel ia . 3

SÍNDROM E PFEIFFER(ACROCEFALOSINDACTILIA TIPO PFEIFFER)

Pfe iffe r publicó esta co nd ición e n 1964. Treinta

año s después se encontró una muta ción en el gen

FGFR150 y múltiples mutaciones en el gen FGFR2, 51

indicando que es una condición heterogénea. La

herencia es autosómica dom inante con casos espo-

rádicos por mutaciones nuevas. Se han delineado

tres tipos con diferen te pron óstico. 52 En el t ipo 1 o

“ clásico” ha y sinostosis corona l bilate ral, hipopla-

sia fa cia l med ia con prog nat ismo mand ibular, pul-

gares y primeros ortejos anchos, grados variablesde sindactilia e inteligencia normal. El t ipo 2 se

asocia con cráneo en t rébol, propt osis ocular seve-

ra y afección del SNC. El tipo 3 tiene sinostosis bi-

coronal y severa hipoplasia facial media con prop-

tosis, hipertelorismo, braquidactia, pulgares y pri-

meros orte jos an chos, anq uilosis de las articulacio-

nes y afección visceral. Los pacientes con el tipo 2

y 3 fa llecen a eda d tempra na.

SÍNDROM E SAETHRE-CHOTZENEsta condición a utosómica dom inante fue d es-

crita por Saehtre y Chotzen a principios de 1930;1

se con side ra la craneo sino stosis sind rómica de m a-

yor prevalencia . Fue la primera en ser mapeada,

en 1992 en e l crom osom a 7p21-p22;53 sin emba r-g o, su g en cau sant e, TWIST, se de scubrió ha sta

1997.54-55 Se han ident if icado más de 50 mutacio-

nes diferentes en este g en. Existe un a g ran varia-

bilidad en la expresión de este síndrome, inter-e

intrafamiliar. Puede haber craneosinostosis coro-

nal, lambd oidea , y/o m etó pica con hipoplasia ma-

xilar, órbita s superficiales, fisuras pa lpebra les ant i-

mongoloides con ptosis variable y plagiocefa lia ,

En general las manifestaciones son leves y la cra-

neosinostosis no es constan te. Las a norma lida des

en manos y pies también son menos severas que

en otros síndromes similares. Por lo general la in-

teligencia es normal.

CRANEOSINOSTOSIS M UENKEEste nuevo síndro me se d efinió e n 1997.56 Se ca-

racteriza por una mutación puntual única en el

FGFR3 del crom osoma 4p deb ida a la sustitución de

un aminoácido (Pro250Arg), lo que causa sinosto-

sis coronal bilateral o unilateral.56 Anteriormente,

a estos pacientes se les clasificaba como Pfeiffer,

Crouzon, Saethre-Chotzen o craneosinostosis no

sindró micas. Otra s características incluyen a norma -

lidades óseas específicas de manos y pies, que se

observan radiológicamente. Algunos pacientes tie-

nen b raq uidactilia pe ro no sinda ctilia. En 17 de 46

pacientes se encontró sordera neurosensorial y re-

traso psicomotor.56

Graham confirmó la mutaciónde Pro 250 Arg e n e l ge n FGFR3 en do s fam ilias con

este síndrome enfa t izando la presencia d e braq ui-

da ctilia y fusión carpo /ta rsal, a ún sin crane osinos-

tosis57 (Figura 6).

DISPLASIA CRANEOFRONTONASALEsta condición fue nombrada por Cohen en

1979.1 Se considera un tras torno do minante l igad o

al cromo som a Xp22.58 Se cara cteriza po r asimet ría

facial, hipertelorismo, puente nasal amplio, punta

nasal bífida, sindactilia de ortejos y clinodactilia.

Grutzer y Gorlin describieron diferencias notables

en el fe not ipo cíinico ent re hom bres y mujeres con

la cara cterística sing ular de q ue las mujeres tienenuna a f ección má s severa q ue los hombres .59 La cra-

neosinostosis coronal y la sindactilia sólo afecta a

las mujeres.

SÍNDROME JACKSON-WEISSLa d escripción clínica se hizo e n 1976 en una fa -

milia Amish con 138 individuo s af ecta do s.60 Es un

tras torno autosómico con la misma mutación que



10/12


el síndrome Crouzon en FGFR261 Las alteraciones

cranea les son m uy variables con t odo un rang o d e

síndromes con cefalosindactilia, excepto Apert.

Van desde una prominencia front a l leve a oxicefa-

lia severa . Un hallazgo constante en todos los

miembros a fec t ados fueron la s anormal idadesóseas de los pies ; en cambio, ninguno mostró an or-

ma lida des de las mano s. Aún en individuo s con de-

formidad craneal severa, la inteligencia no estuvo

a f ec t a da .60

DIAGNÓSTICOEs crucial ha cer el diag nóstico tem prano , de ser

posible, en el período ne ona ta l . Sin tra ta miento, el

defe cto cranea l y facia l aumenta n con el t iempo, a l

igua l q ue las complicaciones. El diag nóstico clínico

requiere confirmación radiológica y de imagen.

Las radiografías simples de cráneo aún son impor-

ta nte s en la eva luación inicial de e stos pacient es.62

Un cambio temprano es la fa lta de interdigitacio-nes normales en el cráneo hasta que la sutura se

vuelve una línea simple; posteriormente hay en-

grosamiento del hueso adyacente. En la sinostosis

sagita l , la fontanela anterior se oblitera .6 Con ul-

trasonido prenata l se pueden diag nost icar craneo-

sinostosis complejas y aisladas desde el segundo

trimestre.10 Se recomienda US tridimensional (3-D)

para distinguir entre craneosinostosis y moldea-

miento f eta l severo. 63 La TAC de cráne o e n g ene -

ral es dia g nó stica ; la TAC 3-D se considera la mo da -

lidad más precisa para el diagnóstico de craneosi-

nostosis64 (Fig. 7) y es muy út il pa ra d ifere nciar pla-

giocefa lia deformat iva de s inostosis coronal o

lambdoidea .65

La TAC helicoida l permite el dia g -nóst ico de cualquier sutura fusionada en más del

90% de los casos y en sinostosis metópica en el

100%.66

Los potenciales evocados visuales y auditivos

del ta l lo cerebral pueden mostrar a lteraciones ,

aún a ntes de q ue apa rezcan manifestaciones clíni-

cas,67-68 las cua les mejoran o desapa recen si se rea -

liza cirugía temprana. En pacientes con sospecha

de retraso mental como en el síndrome Apert se

deb en rea liza r prueba s psicom étricas. En el pa sado

se creía que las complicaciones neurológicas sólo

se presenta ba n en las crane osinostosis comp lejas y

severas; sin embargo, se observaron trastornos de

aprendizaje en el 47% de niños escolares con si-nosto sis de u na sola sutura .69 Es indispensable una

evaluación ofta lmológica para descartar compro-

miso visual.

El consejo genético es importante por las dife-

rencias en riesgo pa ra a fección ne urológ ica o sisté-

mica . Existe una considerable heterog eneidad ge-

né tica y similitud clínica en la s crane osinosto sis sin-

drómicas. El fenotipo no siempre predice el geno-

t ipo y el ge not ipo no siempre predice el feno t ipo.

Incluso en pacientes con mutaciones idénticas, las

manifestaciones clínicas pueden ser diferentes.3

Por lo tan to , de ser posible, se recomienda realizarestud ios mo leculares pa ra FGFRs o TWISTen los pa -

cient es con crane osinostosis sindrómicas y en alg u-

nos casos no sindró micos.

M ANEJODesde 1890 se rea liza la clásica m orcelación q ui-

rúrgica de las suturas fusionadas que consiste en

q uitar band as de hue so pa ra crear suturas art i f icia-

les. Desde entonces, se han desarrollado numero-

sas técnicas quirúrgicas que van desde la morcela-

ción parcia l a un remodelamiento extenso con

ablación tota l de la bóveda craneana [1,70] y re-

cient eme nte , méto do s q uirúrgicos men os invasivos

mediant e craniectomía endo scópica q ue reduce lapérdida sang uínea duran te la cirugía , el costo y la

estancia .34-70 La cirugía se debe realizar temprano

no sólo por raz one s cosméticas, sino sobre to do , en

alg uno s casos, para e vita r consecuencias funciona -

les, tratar o prevenir complicaciones severas y ob-

ten er los mejores resulta do s. El límite recomen da -

do son tres meses. La presencia de hipertensión in-

t racraneana ,71 ceguera , 72 hidrocefalia, proptosis

severa y a pnea ob structiva son indicacione s para la

intervención q uirúrg ica. En plag iocefa lia la craneo -

tomía biparieto-occipital es segura y proporciona

resulta do s cosméticos excelente s e inme diat os 40,42

seguida del uso de casco remodelador34 cuando

hay asimetría craneal residual. La complicación deembo lismo aéreo venoso d urante la cirugía se pue-

de prevenir evitando la posición supina durante la

craniectomía. 73 La t écnica d e distracción g rad ual se

ha utilizado en todos los tipos de craneosinostosis

con buenos resultados,74-75

El tratamiento no quirúrgico de lactantes con

plagiocefalia posterior sin sinostosis ha sido exitoso

e incluye cambios frecuentes de posición de la ca-

beza y uso d e casco o ba nda s.76 Es importa nte reco-

nocer que las craneosinostosis sindrómicas respon-

den diferente a l t ra t amiento quirúrgico, por ejem-

plo, el riesgo para reque rir reintervención es mayor

en Pfeif fer que e n Crouzon. 4 Aún en pacientes con

crane osinostosis aislad a con resulta do s quirúrgicosinmediat os excelentes, puede ocurrir una com plica-

ción de pancraneosinostosis que requiere reinter-

vención q uirúrgica extensa.77 En g enera l, los avan-

ces en la patogenia , el diagnóst ico y t ra tamiento

han mejorado el pronóstico de estos pacientes.


11/12


REFERENCIA S

1. Cohen M M Jr. Craniosynosto sis: Diagno sis, Evaluat ion an d Managemen t. Raven Press, New York 2000

2. Jabs EW, Müller U, Li X, et al. A mut ation in t he homeodom ain of the hum an MSX2 gene in a family affected w ith auto somal dom- inan t craniosynostosis. Cell 75:443-450, 1993

3. Robin NH. Mo lecular genetic advances in understanding cran- iosyno sto sis. Plast Reconstr Surg 103:1060-1070, 1999

4. Mullik en JB, Stein berg er D, Kunze S, et al. Molecular Diag-nosis of Bilateral Coronal Synostosis. Plast Reconstr Surg 104:1603-1615,1999

5. Wilk ie AOM. Molecular genetics of craniosynostosis. In Lin KY,Ogl e RC, Jane JA. Cranio facial Surger y. Science and Surgi cal Technique. W .B. Saunders Co. 41-54, 2002

6. Sarnat HB, Menkes JH. Neuroemb riology, genet ic prog rammin g,and m alform ation s of th e nervous system. In: M enkes JH, Sarnat HB Child Neurolog y. Lippincott Williams & Wilkins 6th ed.351-354, 2000

7. Shet ty AK, Thomas T, Rao J, Vargas A. Rickets and secondar y craniosynostosis associated w ith long -term an tacid use in an inf ant.Arch Pediat r Ado lesc Med 1998,152:1243-1245

8. Lajeunie E, Barcik U, Tho rne JA, et al. Cranio synosto sis and f etal exposure to sodium valproate. J Neurosurg 2 0 01 ;9 5: 7 78 -

782.9. Honein MA, Rasmussen SA. Furt her evidence fo r an associat i o n betweenmaternal smokingandcraniosynostosis. Terato-logy 62:145-146, 2000

10. Flores-Sarnat L. New insight s int o cranio synostosis. Sem Ped Neuro l 9:274-291, 2002

11. Lewand a AF, Jabs EW. Cranio syno stosis. In: Principles and Practice of Medical Geneti cs. Rimo in D. Connor JM, Pyeritz RE., eds.Churchil Livingsto ne, 4th editio n, 3673-3688, 2002

12. Shuper A, Merlob P, Grunebaum M , et al. The incidence of isolat- ed craniosynostosis in t he newb orn infant . Am J Dis Child 139:85- 86, 1985

13. Poirier P. Traitéd’Anatom ie Médico-chiru rg icale. Babé, Paris, 1892 14. Hall BK. What is bone grow th? In: Fundament als of Bone Grow th:

Met hodology and App lications. Dixon AD, Sarnat BG, Hoyte DAN.CRC Press: 605, 1991

15. Hall BK. The Neural Crest in Development and Evolution . NY: Sprin ger 1999

16. Griesemer DA, Sobczak JC. Craniosynostosis. MedLink Neuro log y,CD-ROM, 2002

17. DeMyer W E. Technique o f t he neu rolog ic examinat ion.Examination of the f ace and head. 4th ed. 14-30, 1994

18. Simpson P. Matern al-zygotic gene int eraction s durin g fo rmat ion of the dorsoventral pattern in Drosophila embryos. Genetics 1983;105:615-632.

19. Nüsslein –Volh ard C, Wie schaus E, Klud ing H. M ut at ion s affect ing th e pattern of the larval cut ic le in Drosophi la melano gaster. I. Zygotic loci on t he second chrom osome.Wilhelm Roux Arch Dev Biol 193:267, 1984

20. Wang SM , Coljee VW, Pignolo RJ, et al. Cloning of th e hum an tw ist gen e: its expression is retained in adu lt m eso- derm ally-der ived ti ssues. Gene 1997;187:83.

21. Chen Z-F, Behrin ger RR. Tw ist is req uire d in brai n m es- enchyma fo r cranial neural tub e morp hog enesis. Genes Dev 1995;9:686-699.

22. M urr ay SS, Glackin CA, Win ter s KA, et al. Expression of elix-

loop-he l i x regu la tory genes dur i ng d i f fe rent i a t i on of mo useosteobla sti c cells. J Bone M ine r Res 1992;7:1131-1138.

23. Coulier F, Pont arot ti R, Roubin R, et al. Of w orm an d men : An evolutionary perspective on the fibroblast growth factor (FGF) and FGF recept or f ami lies. J M ol Evol 44:43, 1997

24. Lin X, Buff EM, Perrimon NN, et al. Heparan sulfate pro teo glycans are essential for FGF receptor signaling during Drosoph i la embryonic development . Developm ent 126:3715,1999

25. Green PJ, Wal sh FS, Doh ert y P. Promi scuit y of fi bro bla st gro w th f actor r ecepto rs. BioEssays 18:639, 1996

26. Fernig DJ, Gallager JT. Fibrob last g row th factors and t heir receptors : an in format i on network cont ro l l i ng t i ssue gro w th , morph ogen esis and rep air. Prog Grow th Facto r Res5:353-377, 1994

27. M oss M L, Young RW. A fun ctional app roach to craniolo gy.Am J Phys Anth ropo l 18:281, 1960

28. Jayesh P, Hamid A, Robin G, et al. Neurod evelopmen t in chi ldren with single-suture craniosynostosis and plagiocephaly w ith ou t synostosis. Plast Reconstr Surg 108:1492- 1498, 2001

29. Bradley JP, Levine JP, M cCart hy JG, Long aker M T. Stu dies in cranial sut ure biolo gy: regional dura mat er determ ines in vitro cranial suture fusion. Plast Reconstr Surg. 100:1091,1997

30. Greenw ald JA, Meh rara BJ, Spector JA, et al. Region al dif - feren tiat ion of cranial sut ure-associated du ra mater in vivo and in vitro : implications for sut ure fu sion and p atency. J Bone M iner Res 15:2413-2430, 2000

31. David LR, Genecov DG, Cama str a AA , et al. Positr on emis- sion t omo graph y stu dies confirm th e need for early surg ical int erventio n in pat ient s w ith single-sut ure craniosynostosis.J Craniof ac Surg 10:38-42, 1999

32. Dry GM, Yashink aya YI, Wil l iams JK, et al. Inh ibit io n o f apop to sis: a poten tial m echanism f or syndr omic craniosyn-

ostosis. Plast Recon str Surg 107:425-432, 2001 33. Lemo nn ier J, HaÿE, Delan no y P, et al. In creased o steo blast

apoptos is in Apert craniosynostos is . Am J Pathol 2001;158:1833-184234.Jimen ez DF, Baron e CM , Cartw righ t CC, Baker L. Early man agem ent of cranio syno sto sis using endo scopic-assisted strip craniecto mies and cranial ort hot ic mo lding th erapy. Pediatr ics 110:97-104, 2002

35. Vi r tan en R, Korho nen T, Fagerholm J, Vi l jant o J.Neurocogni t ive sequelae of scaphocephaly . Pediatr ics 103:791-795, 1999

36. Vu HL, Panchal J, Parker EE, et al. The tim ing of physiologic c losure of the m etopic suture: a rev iew of 159 pat ients using reconstructed 3D CT scans of th e craniof acial regio n.J Craniof ac Surg 12:527-532, 2001

37. Lajeunie E, Le Merrer M , M archac D, Renier D. Syndr omal and nonsyndromal primary trigonocephaly: analysis of a series of 237 pat ients. Am J M ed Genet 75:211-215, 1998

38. Wilkie AOM . Epidem iolog y and g enetics of craniosynostosis.Am J M ed Genet 90:82-83, 2000 39. Cohen MM Jr. Lambd oid synostosis is an o verdiagno sed con-

dit ion. Am J M ed Genet 61:98-99, 1996 40. Ellenbo gen RG, Gruss JS, Cunning ham M L. Update on cran-

iof acial surger y: th e differ ential diag nosis of lamb doid syn- ostos is /poster ior plagiocephaly . Cl inical Neurosurgery 47:303-318, 2000

41. David DJ, M enar d RM. Occipit al plag ioceph aly. Brit J Plast Surg 53:367-377, 2000

42. Hu ang MH, Gruss JS, Clarren SK, et al. The dif feren tial diano sis of posterior p lagiocephaly: tru e lambd oid synosto sis versus- position al m oldin g. Plast Reconstr Surg 98:765-764, 1996

43. Littlef ield TR, Kelly KM, Pomatt o JK, Beals SP. Mult iple-birt h infant s at higher risk for development o f deform ational plagiocephaly: II. Is one tw in at great er risk? Pediat rics 109:19-25, 2002

44. Mu ll iken JB, Wou de DLW, Hansen M , et al. An alysis of pos- terio r p lagiocephaly: Defo rmat ional versus synostot ic. Plast

Recon str Surg 103:371, 199945. Cohen MM Jr. The cloverleaf skul l anomaly: managing

extreme cranio-orbito-facio-stenosis: discussion. Plast Recon str Surg 91:10-14, 1993

46. Warman, M L, M ull iken JB, Hayward PG, M üller U. New ly recognized aut osomal dominant disorder wi t h craniosynos- to sis. Am J Med Genet 46:444-449, 1993

47. Wilkie A OM , Slaney SF, Oldridg e M , et al. Ap ert syndrom e result s fro m lo cal ized m ut ation s of FGFR2 and is al lel ic with Crouzon syndrom e. Nat Genet 9:165, 1995


12/12


48. Mo lon ey DM , Slane y SF, Oldrid ge M , et al. Exclusive pat er- nal or igin of new mut at ions in Apert syndrome. Nat Genet 13:48-53, 1996

49. Reardon W, Wint er RM , Rut land P, et al. Mut atio ns in th e f ibroblast g row th factor recepto r 2 gene cause Crouzon syndro me. Nat Genet 8:98-103, 1994

50. Muenke M , Schell U, Hehr A,et al . common m utat ion in the f ibroblast g row th factor receptor 1 gene in Pfei f fer syndrom e. Nat Genet 8:269-274, 1994

51. Rut land P, Pulleyn LJ, ReardonW, et al. Iden tical mu tat ions in t he FGFR2 gene cause bot h Pfeiff er and Crou zon syndrom e pheno types. Nat Genet 9:173, 1995

52. Cohen MM Jr. Pfeiff er syndro me u pdat e, cl inical subt ypes,and gu idel ines fo r diff erent ial diagnosis. Am J M ed Genet 45:300, 1993

53. Bruet on LA, van Herw erden L,Chot ai KA,Wint er RM . The mapp ing o f a gen e for cranio synostosis: Evidence for l in k- age of the Saethre-Chotzen syndrome to distal chromo- som e 7p. J Med Genet 29:681-685, 1992

54. How ard TD, Paznekas WA , Green ED, et al. M ut ation s in TWIST, a basic hel ix-loop-hel ix transcription factor, in Saethr e-Chot zen syndro me. Nat Genet 15:36, 1997

55. El Ghouzzi V, Le Merrer M , Perrin-Schmitt F, et al. M ut ation s of t he TWIST gene in th e Saethr e-Chot zen syndro me. Nat

Genet 15:42-46, 1997 56. Muenk e M, Gr ipp KW, McDonald Mc-Ginn, et al . A unique

point m utat ion in t he f ibroblast grow th factor receptor 3gen e (FGFR3) def ines a new cran iosynosto sis synd rom e. AmJ Hum Gen et 1997;60:555-564.

57. Graham JM Jr, Bradd ock SR, M ort ier GR et al. Synd rom e of coronal craniosynostos is wi th brachydacty ly and carpal/tarsal coal i t ion d ue t o Pro250Arg m ut ation in FGFR3.Am J M ed Genet 1998;77:322-329.

58. Pulleyn LJ, Wint er RM, Reardon W, et al. Further evidencefrom tw o f ami l ies that craniofront onasal dysplasia maps toXp22. Clin Genet 55:473-477, 1999

59. Grutzner E, Gorl in RJ. Craniofro nt onasal dysplasia: phen o- typic expression in f emales and males and g enetic consider- ation s. Oral Surg Oral M ed Oral Patho l 65:436, 1988

60. Jackson CE, Weiss I, Reynold s WA, e t al. Cranio syno sto sis,midfac ial hypoplasia and foo t abnormal i t ies: an aut osomal

dominant phenot ype in a large A mish kind red. J Pediatr 88:963-968, 1976 61. Jabs EW, Li X, Scott AF, et al. Jackson-Weiss and Crouzo n

syndromes are allel ic w i th mut at ions in f ibrob last g row th factor 2. Nat Genet 8:275-279, 1994

62. Aviv RI, Rod ger E, Hall CM . Craniosynosto sis. Clin Radiol 57:93-102, 2002

63. Krakow D, Santu l l i T, Platt LD. Use of th ree-dimensional ultrasonography in differentiating craniosynostosis from severe fetal m oldin g. J Ultrasound M ed 2001;20:427-31.

64. Med ina LS. Three-dimensional CT maximum inten sity pro -

je ct io ns of t he cal vari a: a n ew ap pro ach fo r d iagnosis of cranio syno sto sis and fr actur es. AJNR 21:1951-1954, 2000

65. Ver gar a-A cevedo SE, Crial es-Cor tés JL. Plagio cefa lia. Gac M ed M ex 137:371-372, 2001

66. Tartaro A, Larici AR, Ant onu cci D, et al. Optim ization and diagnost ic accuracy of compu tr ized tom ography w i th t r idi - mensional spiral t echnique in th e stu dy of craniosteno sis.Radiol M ed 96:10-17, 1998

67. M ursch K, Brockman n K, Lang J, et al. Visual ly evoked pot ent ials in 52 chi ldren requi r ing operat ive repai r of craniosynosto sis. Pediat r Neur osurg 29:320-323, 1998

68. Balan P, Cepon iene R, Wikstro m H, et al. Improvem ent of central aud itor y processing in scaphocephal ic chi ldren aft er cranioplasty. Neuro logy, in press

69. Kapp-Simon KA. Ment al development and learning disor- ders in chi ldren w ith single sut ure craniosynosto sis. Cleft Pal Craniof J 35:197-203, 1998

70. Barone CM, Jimenez DF. End oscop ic crani ectom y for ea rly

correcti on of cranio syno sto sis. Plast Reconstr Surg 104:1965- 1975, 1999

71. Renier D, Sainte-Rose C, M archac D, Hirsch JF. Int racrania l pre ssure i n cranio sten osis. J Neur osurg 57 :370-377, 1982

72. Hertle RW, Quinn GE, Min guin i N, Kato w itz JA. Visual loss in pat ients wit h craniof acial synostosis. J Pediatr Opht almol Str abismu s 28:344-349, 1991

73. Faberow ski LW, Black S, M ickle JP. Inciden ce of veno us air embo lism d uring craniecto my f or craniosynosto sis repair.Anesthesiology 92:20-23, 2000

74. Mat sum ot o K, N akanishi H, Seike T, et al. App l icatio n of th e distractio n techniq ue to scaphocephaly. J Craniof ac Surg 11:172-176, 2000

75. Imai K, Komu ne H, Toda C, et al. Cranial remo deling t o tr eat craniosynostosis by grad ual d istraction using a new device.J Neur osurg 96:654-659, 2002

76. Eppley BL. Re: Helmet versus non helmet treat ment in no n-

synostot ic positional p osterior p lagiocephaly. J Cranio Surg 2001;12:97 77. Greene CS Jr. Pancran iosynosto sis aft er surger y fo r single

sut ura l cran iosynostosis. Ped Neu rosurg 29 :127-132, 1998

Date post:	06-Jul-2018
Category:	Documents
Upload:	carlos-raul-solano-nizama
View:	219 times
Download:	0 times

Avances en Craneosinostosis

Documents