Derman Tıbbi Yayıncılık 392

GİRİŞ: • Parasetamol,Asetaminofen (N-asetil-p-aminofenol)olarakdaadlandırılanvetümdünyadayaygınkullanı-lanbiranaljeziktir.• Klinikkullanımagirdiği1955yılındanberitümdün-yadaençokkullanılananaljezikantipiretikajandır.• Tedavidozundaalındığındaoldukçagüvenliolması-narağmenyüksekdozalımlarıfatalvenonfatalhepa-tiknekrozanedenolabilir.• Tümzehirlenmeolgularınınyaklaşıkyarısındaetkenajan parasetamoldür. Parasetamol zehirlenmelerininsıkolmasınınnedenleriarasındakolayulaşılabilirliği-ninyanındainsanlarınbuilacınetkisinivedolayısıylatoksisitesinihafifealmalarıdır.• Hafifetkiliolduğudüşüncesiyle tedaviamacıyladabazenyüksekdozalınabilir.BunedenledirkiAmerika’davediğerbirçokülkedeilaçaşırıdozalımıveaşırıdozabağlı hepatik hasara en sık neden olan ajandır. Tümakutkaraciğeryetmezliğisebepleriiçindeparasetamolzehirlenmeleriyaklaşıkyarısınıoluşturmaktadır.• Parasetamol zehirlenmelerinin yarısı özkıyım, diğeryarısıkronikalımlaolmaktadır.• Parasetamoluntedavidozuçocuklarda10-15mg/kg,

Hasan Mansur Durgun, Cahfer Güloğlu

Parasetamol (Asetaminofen) Zehirlenmesi

Kit

ap B

ölümü

DERM

AN

Derman Tıbbi Yayıncılık 1

DOI: 10.4328/DERMAN.4547Received: 11.04.2016 Accepted: 15.04.2016 Published Online: 17.04.2016Corresponding Author: Hasan Mansur Durgun, Acil Tıp ABD, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Diyarbakır, Türkiye. T.: +90 4122411000 E-Mail: hmdurgun@gmail.com

Derman Tıbbi Yayıncılık 393Derman Tıbbi Yayıncılık 2

yetişkinde325-1000mgolup4-6saattebirtekrarla-nabilir. Maksimum tedavi dozu çocuklarda 80mg/kg,yetişkinlerde4grdır.• Parasetamolgastrointestinalsistemdenhızlaveta-mamenemilir.Oraltedavidozlarındaserumzirvesevi-yeye1.5-2saatteulaşır.Yavaşsalınımlıpreparatlarlaolanyüksekdozzehirlenmelerdeserumzirveseviyeyeulaşmasüresi4saatekadaruzayabilir.• Serum terapötik dozu 10-20mcg/ml’dir. Yarılanmaömrü2-4saattirancakyavaşsalınımlıilaçzehirlenme-lerindebusüre4saatinüzerindeolur.• Parasetamol % 90 oranında karaciğerde sül-fat ve glukronid bileşiklerine metabolize olup idrar-la atılır. Yaklaşık %2 kadarı metabolize olmadan id-rarla atılır. Geri kalan parasetamol hepatik CYP450(CYP2E1,CYP1A2,CYP3A4)enzimleriaracılığıylame-tabolize olarak yüksek toksisiteye sahip N-asetil-p-benzokuinamine(NAPDQI)dönüşür.• Uygun dozlarda alımlarda üretilen az miktardakiNAPDQI,hızlıcahepatikglutatyonilekonjugeedilerektoksikolmayansisteinvemerkaptatbileşiklerinedö-nüştürülerekidrarlaatılır,ancakyüksekdozalımlardasülfasyon ve glukronidasyon yolları doyuma erişir vedahafazlamiktardaparasetamol,CYP450aracılığıylaNAPDQI’ya dönüşür. Glutatyon depoları%70-80 ora-nındatükendiğindeNAPDQIhepatositlereetkiederveirreversibleoksidatifhasaranedenolarakkaraciğerdehepatoselülersentrilobülernekrozanedenolur.• Toksisiteiçindozsınırları:-Çocuklarda150mg/kg’ınaltındaveyetişkinlerde7.5-10gramınaltındakitekdozalımlardagenellikletoksi-sitebeklenmezken,250mg/kg’ınüstündetekdoz,veya24saatte12gramınüstündekialımlardabelirgintok-sisitegörülür.-350mg/kg’ınüzerindekialımlardatedaviedilmeyen-lerde zirve serum ALT-AST değerlerinin 1000UI/L’ninüzerineçıktığışiddetli karaciğer toksisitesigelişmesikaçınılmazdır.• Parasetamol alımında karaciğer hasarı 4 faktöre

Derman Tıbbi Yayıncılık 394 Derman Tıbbi Yayıncılık 3

bağlıdır.-Yüksekdozparasetamolalımı-CYP450aktivitesininartması-Glukronidasyonvesülfasyonkapasitesininazalması-Glutatyondepolarınıntükenmesi• Bumekanizmalarla karaciğer toksisitesi yapanbir-çoknedensayılabilir.-Akutalkolalımı:CYP2E1enzimiiçinparasetamolileyarıştığıiçinparasetamolzehirlenmelerindekoruyucuetkisivardır.- Kronik alkol alımı: Koruyucu olup olmaması tartış-malıdır.KronikalkolalanlardaCYP2E1aktivitesi2katartmaktadır.Tekdozaşırıalımdakronikalkolikolanileolmayanhastalar arasında fark yoktur ancakmultipldozdaaşırıalımlardakronikalkolikolanlardaCYP2E1indüksiyonu vemalnütrisyon nedeniyle glutatyon de-polarının tükenmiş olması nedeniyle toksisite dahayüksektir.-Kronikkaraciğerhastalığı:Kronikkaraciğerhastalığıolupalkolikolmayanhastalardaparasetamolaşırıdozalımındakaraciğerhasarıriskiartmaz.BuhastalardailacınyarılanmaömrüuzayabilirancakCYP450enzimaktivitesinindüşükolmasıve indüklenememesinede-niyletoksiktabloriskiyüksekdeğildir.- İlaç etkileşimi: CYP2E1 enzimini indükleyen ilaçlartoksisiteyiarttırır.Bu ilaçlarantikonvülzanlar (karba-mazepin,fenobarbitalvefenitoin),antitüberkülozilaç-lar(izoniyazid,rifampin).Trimetoprim-sülfometoksazolvezidovudingibiilaçlarglukronidasyonişlemiiçinpa-rasetamolileyarışarakCYP2E1’ebağlıyolageçişiart-tırarakhepatotoksisiteyiarttırırlar.Bitkisel ilaçlardaparasetamolhepatotoksisitesiniarttırabilir.Buneden-lehastalarbitkiselilaçkullanımıkonusundadasorgu-lanmalıdır.- Beslenme durumu: Malnütrisyonda glukronidasyonkapasitesininazalmasınedeniylemalnütrisyonveuzunsüreliaçlıktaparasetamolhepatotoksisitesiartabilir.-Genetik:Sitokromizoenzimleriningenetikolarakak-tivitelerininartmasıveyaazalmasınabağlıolaraktok-

Derman Tıbbi Yayıncılık 395Derman Tıbbi Yayıncılık 4

sisitedeartışveyaazalmagörülebilir.ÖrneğinGilbertsendromundaglukronidasyonun azalmasına sekonderolarakhepatotoksisiteartabilir.-Yaş:Yaşlılardahepatotoksisitegelişimidahamuhte-mel iken5yaşaltındakiçocuklardabu riskdüşüktür.Çocuklardaglutatyonkaynağınınverejenerasyonunundahafazlaolmasıvekonjugasyonenzimaktivitesinindahayüksekolmasıbukoruyuculuğunnedenleridir.-Tütün:SigaraiçimiCYP1A2enziminiindüklediğiiçinparasetamol zehirlenmesinde hepatotoksisiteyi arttı-rır.

Ayırıcı tanı: • Diğerhepatitnedenlerindenfarklıolarakparaseta-mol nedenli hepatit, akut başlangıçlıdır, hızlı ilerler,plazma aminotransferazları >3000 IU/L, ve PT yük-sekliğiileberaberdir.Alkoliklerdegörülenkronikpara-setamol zehirlenmesinde plazma aminotransferazları>3000IU/Lolmasınınyanındabuhastaların%50’sin-denfazlasındahipovolemi,sarılık,koagülopati,hipog-lisemiveakutböbrekyetmezliğigörülür.• Ayırıcıtanıdadiğerhepatitnedenlerideaklagelme-lidir.Alkolikhepatit,diğer ilaçve toksinkaynaklıhe-patitler,viralhepatitler,hepatobilierhastalıklar,reyesendromu,veiskemikhepatit.

Klinik: • Parasetamolbaşlangıçsemptomlarıhafifvenonspe-sifikoluphepatotoksisiteyidüşündürmez.Klinikbulgu-larbirbirinitakipeden4evredenoluşur.-Evre1(0.5-24saat):Parasetamolaşırıalımındanson-raki ilk 24 saatte genellikle bulantı, kusma, terleme,solukluk,letarjivehalsizlikvardır.Bazıhastalartama-menasemptomatiktir.Laboratuarbulgularıgenelliklenormaldir. Parasetamol ile birlikte başka ilaçmaddealımıvarsabunabağlıbulgulargörülebilir.-Evre2(24-72saat):Buevredehepatotoksisitevesık-lıklanefrotoksisiteninklinikvelaboratuarbulgularıgö-rülür.Buevreninbaşında ilk evredeki şikayetleraza-

Derman Tıbbi Yayıncılık 396 Derman Tıbbi Yayıncılık 5

lırveklinikdüzelmegörülürancakdahasonraALTveASTseviyelerisubklinikolarakartmayabaşlar.Şiddet-li zehirlenmelerde ALT, AST yükselmesi parasetamolalımındansonrakiilk8-12saatteyükselebilir.Hepatikhasargelişenlerinyarısındanfazlasında ilk24saatteolmaküzeretümündeilk36saatteALT,ASTyüksekli-ğigörülür.Evre2ilerledikçehastalardasağüstkadranağrısı,karaciğerbüyümesivehassasiyetigelişir.Prot-rombinzamanı(PT)vetotalbilirubinyüksekliği,oligü-riverenalfonksiyonbozukluğugörülmeyebaşlar.Bazıhastalardaalkollebirlikteolanaşırıalımlardahepato-toksisiteilebirliktepankreatittegörülmüştür.-Evre3(72-96saat):Buevredekaraciğerfonksiyonbo-zukluklarıenyüksekseviyeyegelir.İlkevredekisemp-tomlarlabirliktesarılık,konfüzyon(hepatikensefalopa-ti), karaciğer enzimlerinde belirgin yükselme, hipera-monyemivekanamadiatezigörülebilir.Şiddetlihepa-totoksisite bulguları sıklıkla ALT ve AST>10.000UI/L,PTveINRyüksekliği,hipoglisemi,laktikasidozveto-talbilirubin>4mg/dldir.Ciddihepatotoksisitegelişenhastaların%10-25’indeakutböbrekyetmezliğioluşur.Ölümçoğunluklabudönemdeolurvegenelliklenedeniçokluorganyetmezliğidir.-Evre4(4gün-2hafta):Evre3’ügeçenhastalar4.gün-debaşlayıp7.günekadarsüreniyileşmeperiyodunagi-rer.Şiddetlizehirlenmelerdeiyileşmedahayavaşola-bilir, semptom ve laboratuar değerlerinin düzelmesihaftalaralabilir.Histolojikdeğişikliklersitolizdensent-rilobulernekrozakadardeğişkenolabilir.Histolojikiyi-leşmeklinikiyileşmedensonrabaşlarve3ayıbulabilir.İyileşmebaşlarsadevamedervetamdüzelmeolur.Pa-rasetamol zehirlenmesine bağlı kronik karaciğer yet-mezliğioluşmaz.-Akutböbrekyetmezliği:Böbrekyetmezliğitümhas-taların%2’sinden azında görülüp primer olarak akuttubulernekrozabağlıdır.Renaldisfonksiyongörülme-siparasetamol zehirlenmesininşiddetinebağlıdır.Buhastalarda gelişmiş olan hepatorenal sendrom böb-rekyetmezliğinedönüşebilir.Akutböbrekyetmezliğin-

Derman Tıbbi Yayıncılık 397Derman Tıbbi Yayıncılık 6

deBUNvekreatininyüksekliği ileberaberproteinürivehematüridegörülür.Böbrekyetmezliği1-4haftadabazalseviyeyegelir.Akutdönemlerdegerektiğindedi-yalizyapılabilir.

Tanı: • Genelyaklaşımveserumasetaminofenkonsantras-yonu:-Serumasetaminofendüzeyi,akutparasetamolzehir-lenmesinintanısınıkoymadavetedaviihtiyacınıbelir-lemedeentemelunsurdur.

• Parasetamol zehirlenmesine genel yaklaşım: -Mümkünsezehirlenmeajanının tespiti yapılmalı,nezaman,nemiktardaaldığı,tekdozmumultipledozmualdığı,özkıyımamaçlımıyoksakazaylamıaldığı,be-raberindebaşkailaçalıpalmadığı,hastadakomorbidhastalıklarolupolmadığısorgulanmalı(alkolkullanımı,gilberthastalığı,antikonvülzanilaçkullanımı,açlıkdu-rumu).-Parasetamolaşırıdozalımıolanhastalarınhepsindekanasetaminofendüzeyibakılmalı.Eğerilacınalımza-manıileilgilibirşüphevarsahastailkgeldiğindeve4saatsonrakanasetaminofendüzeyibakılmalı.Buhas-talarda toksisite bulguları varsa ve hikâyesindealdı-ğımiktartoksikdüzeylerdeisebazılaboratuartestle-riyapılmalı.Elektrolitler,BUNvekreatinin,serumtotalbilirubindüzeyi,PT,INR,AST,ALT,amilaz,idraranali-ziyapılmalı.Hikâyesindeşüphevarsaveyabaşkailaçalımıvarsakanveidrardadiğertoksikajanlarınince-lenmesigerekir.-Destektedavisi,absorbsiyonunazaltılması,varsaan-tidottedavisiveeliminasyonunarttırılması.• Akutaşırıdozparasetamolalımındadeğerlendirme:-Hızlısalınımlıparasetamolalımı:• İlaç alımından sonraki 4.saate kadar serum aseta-minofen düzeyi zirve seviyeye ulaşmadığı için toksi-sitetahminindeyolgöstericideğildir.Hasta,alımdansonrakiilk4saattegelmişse4.saattekiilaçdüzeyine,

Derman Tıbbi Yayıncılık 398 Derman Tıbbi Yayıncılık 7

dahageçgelmişsegeldiğiandakiilaçdüzeyinebakmakgerekir. İlaçseviyesinegöreN-asetilsistein (NAC)te-davisininplanlanmasıiçinRumack-Matthewnomogra-mınabakılmalı.Rumack-Matthewnomogramınagörealımzamanıveserumasetaminofendüzeyinebakıla-raktoksisiteriskibelirlenebilir.• Asetaminofenaşırıdozundamümkünolanenkısaza-mandaNACtedavisininyapılmasınınkaraciğerhasarı-nıazalttığıyönündegenelbiryaklaşımolmasınarağ-menmodifiyeRumack-Matthewnomogramınıngüve-nilirliği veoldukçaetkili olmasınedeniyle4. saattekiilaç düzeyine bakılarak NAC tedavisinin planlanmasıönerilmektedir..4.saattekidüzey150mg/L’ninüzerin-deveya16.saattekidüzey18.8mg/Lüzerindeisehe-patotoksisiteriskiyüksekolupNACtedavisibaşlanma-lı.Budozlarınaltındaşiddetlihepatotoksisitevemor-taliteraporedilmemiştir.• 4.saattekiilaçdüzeyi200mg/Lveya16.saattekiilaçdüzeyi25mg/Lolanlarda%60şiddetlihepatotoksisiteve%5mortalitevardır.-Yavaşsalınımlıpctalımı:• Rumack-Matthewnomogramınagöretedavibaşlan-masıileilgiliyeterlideneyimolmamasınarağmen4.ve8.saattekiilaçdüzeyinegöreNACtedavisininbaşlan-masıönerilmektedir.• Kronikaşırıparasetamolalımlarındadeğerlendirme:-Buhastapopülasyonunda toksisite tanısınıkoymakzordur.Geneldeiyibirhikayeveşüpheiletanıkonmak-tadır.Hastanınhikayesi,laboratuvarvekliniğinegöreNACtedavisinekararverilir.• 24saatte7.5-10grüzerindeasetaminofenalımıvar-saveya24saatte4grüzerindealımoluphepatotoksi-siteyeyatkınlıkoluşturanbirdurum(kronikalkolkulla-nımı,uzunsüreliaçlıkveyaCYP450indükleyiciajanalı-mı)olması,• Karaciğer hassasiyeti, sarılık, veya genel durumunkötüolması• Terapötikseviyenin(>20mg/L)üzerindeasetamino-fendüzeyiolmasıdurumundatoksisitedüşünülüpNAC

Derman Tıbbi Yayıncılık 399Derman Tıbbi Yayıncılık 8

tedavisinebaşlanmalı.• Eğer serum asetaminofen düzeyi ölçülemiyorsa vehastadaaminotransferazdüzeylerinormalseNACte-davisinegerekyoktur.

Tedavi: • Parasetamol zehirlenmeli hastada tedavi yöneti-mi;stabilizasyon,dekontaminasyonveNACtedavisiniiçermektedir.• Asetaminofen toksisitesini öngören hiçbir erkensemptom olmaması nedeniyle modifiye Rumack-MatthewnomogramınabakılarakzamanagöreserumasetaminofendüzeyinegöreNACtedavisikararıveri-lir.• Bulantı, kusma, sarılık, karın ağrısı, böbrek hasarı,koagülopati,kanamadiatezi,hepatikensefalopati,se-rebralödemvehipotansiyongibihepatikhasarveyayetmezliksemptomlarıolanhastalaraaciltedavibaş-lanmalı.• Tedavide,acilresüsitasyon,havayoluyönetimi,int-ravenözsıvıtedavisi,vazopresörler,hemodiyalizveyaserebralödemtedavisiyapılır.• Gastrointestinal sistem dekontaminasyonu: Gast-riklavajvekusturmailacıngastrointestinalsistemdenemiliminiazaltsadaetkisinindüşükolmasınedeniyleönerilmemektedir.Toksikdüzeyde(>7.5gr)asetamino-fenalımınıtakibenilk4saattegelenhastalarakont-rendikasyonuyoksa1gr/kgdozundaaktifkömürveri-lir.4saattengeçgelenasemptomatikhastalaraaktifkömüruygulanmasınagerekyoktur.• Antidottedavisi:N-asetilsistein(NAC):-NAC,asetaminofenzehirlenmesindekullanılanbiran-tidotolupbelirginhepatotoksisiteriskiolantümhas-talara verilir. Asetaminofen alımından sonraki ilk 8saatteNACuygulananhastalardahepatotoksisite veölümoldukçanadirdir.Buradaönemliolanşey,serumALTveASTyükselmesiylekendinigösterenhepatotok-sisiteoluşmadantedaviyebaşlamaktır.Budailk8sa-attetedavininbaşlanmasıylasağlanır.

Derman Tıbbi Yayıncılık 400 Derman Tıbbi Yayıncılık 9

-NACtedavisiendikasyonları:• Nomogramdaki tedavi çizgisinin üzerinde serumkonsantrasyonuolan veakutalımdan sonraki4 saatveyadahageçgelenler,• Serumasetaminofendüzeyiölçülemeyen,150mg/kgveya7.5gr’danfazlaalanlar,• Nezamanaldığıbilinmeyenlerdeserumkonsantras-yonu>10mg/Lolanhastalar,• Asetaminofenalımöyküsüolupherhangibirhepato-toksisitebulgusuolanlar,• Alımdan24saattendahauzunsüresonrabaşvuran,yüksekdozasetaminofenalımhikayesiolupberaberin-dekaraciğertoksisitebulgularıolanhastalarauygula-nabilir.-EnçokkabulgörenikiNACuygulamaprotokolüvar-dır.Bunlardanbirincisi20saati.v.diğeri72saatoralprotokoldür.-20saatintravenöztedaviprotokolü:İngilterede1970yılındanberikullanılanbirprotokol.• Başlangıçyüklemedozu15-60dakikada150mg/kgivuygulanır• Dahasonrasaatte12.5mg/kgdozunda4saatinfüz-yon(toplam50mg/kg)uygulanır• Sonolaraksaatte6.25mg/kgdozunda16saatinfüz-yon(toplam100mg/kg)uygulanır.• Butedaviprotokolünde20-21saattetoplam300mg/kgNACkullanılır.-72saatoraltedaviprotokolü:30yıldanuzunsüredirAmerika’dauygulanmaktadır.• 140mg/kgdozdaoralyüklemedozundansonra4sa-attebirtoplam17doz70mg/kgdozundaoralidametedavisiverilir.-Aktifkömüralanlardaherhangibirdozayarlaması-nagerekyoktur.-İlk8saattetedaviedilenlerdehepatotoksisitesıklığı%10’unaltındaiken16saattengeçtedaviyebaşlanan-lardabuoran%40larakadarçıkmaktadır-Transaminazyüksekliğindenöncetedavibaşlananlar-daölümbildirilmemiştir.

Derman Tıbbi Yayıncılık 401Derman Tıbbi Yayıncılık 10

-Buikiprotokoldeeşitorandakabulgörmektedir.An-cakeğerkişidekusma,karaciğeryetmezliği,pankrea-tit,ileus,bağırsaktravmasıgibioralalımınuygunol-madığıdurumlarvarsaveyahastaoralalımırededi-yorsaintravenöztedaviprotokolkullanılabilir.-NACalımındaensıkgörülenyanetkiler, intravenözalımlarda IgEbağımlıolmayananaflaksi (anaflaktoidreaksiyon)veoralalımdakusmadır.• Anaflaksi(anaflaktoidreaksiyon):İntravenözNACte-davisi yapılanlarda%10-20 oranında anaflaktoid re-aksiyongörülebilir.BureaksiyonIgEbağımlıolmayanbirreaksiyondur.Çoğunluklatolereedilebilecekdüzey-deolsadayakınmonitörizasyonveanaflaksiyemüda-haleedilecekgerekliilaçveekipmanlarhazırhaldebu-lundurulmalı.• Kusma: Oral tedavi edilenlerde %33 oranındabulantı-kusmagörülür.Tolereedilebilirliğiniarttırmakiçinmeyvesuyu ilesulandırılabilirvekokusundanet-kilenmemekiçinkapalıkaptapipetleiçilebilir.Buhas-talaraantiemetikolarakondansetronverilebilir.Oralalımdansonra60dakikaiçindekusmaolursadoztek-rarlanmalı.Kusmanedeniyletolereedemiyorsaintra-venöztedaviprotokolüuygulanmalı.

- Tedavinin sonlandırılması: • Tedavinin başlamasından sonraki 18. saatte serumALTveasetaminofendüzeyibakılmalı.EğerALTyük-sekiseveyaserumasetaminofendüzeyiölçülebilecekdüzeyde ise tedaviye intravenöz tedavi protokolünde6.25mg/kgdozda,oraltedaviprotokolünde70mg/kgdozundadevamedilmelive12saattebirALTdüzeyiöl-çülerektakipedilmeli.ALTdüzeyiyüksekolanlardate-davinintakibiiçinINRdebakılmalı.Serumasetamino-fendüzeyiölçülemiyorsaveyaALTdüzeyindebelirgindüşüşvarsaveINRdüzeyi2’ninaltınadüşersetedavisonlandırılabilir.• Eğerhikayedetekdozalımvarsavealımzamanınıbilinmemesinerağmen12saattenkısasüreöncealın-dığısöylenebiliyorsaserumasetaminofendüzeyiölçü-

Derman Tıbbi Yayıncılık 402 Derman Tıbbi Yayıncılık 11

lereknomogramda12.saattekideğerebakılarakNACtedavisibaşlanmalı.• Alımzamanıvemiktarıkonusundanetbirbilgialına-mıyorsa, serum asetaminofen düzeyi ölçülebilen tümhastalara tedavi başlanmalı ve 12 saatte bir serumALT ve asetaminofen düzeyi bakılmalarak tedavinindevamınakararverilmelidir.

• Tedavi ne zaman sonlandırılmalı:-Hastaasemptomatikhalegelmişse-Asetaminofendüzeyiölçülemeyecekkadardüşmüşse-Serumtransaminazdüzeyinormalsınırlaragelmişseveyapeakseviyenin%50sindenfazlaazalmışsa.

• Hepatik yetmezlikte tedavi:-EğerhastadaKCyetmezliğigelişmişse(ensefalopati)intravenözNACtedavisimortaliteyiazaltırvehepatikmikrosirkülatuvarfonksiyonudüzeltir.- Karaciğer yetmezliğinde oral NAC tedavisi ile ilgiliçalışmaolmadığıiçinintravenöztedaviprotokolüuy-gulanmalı.20saatlikprotokolkullanılırancaksondozolan6.25mg/kgdozuensefalopatidüzelinceyekadarveyaINRdüzeyi2ninaltınadüşünceyekadarveyahas-tatransplantasyonaalınıncayakadardevameder.

• Gebelerde tedavi: -Genelliklegebelerdetedavigebeolmayanlarlaaynı-dırancakkusmayapmamasıvefetusadahahızlıgeç-mesinedeniyleintravenöztedaviprotokolütercihedi-lir.AncakintravenözNACyoksaoralNACkullanılabi-lir.NACdozuher ikiprotokoldedegebeolmayanlar-laaynıdır.- Tekrarlayıcı dozda veya kronik alımlarda gebelerdeserum asetaminofen düzeyi 20mg/L’nin üzerinde ise,veya serum transaminaz düzeyi yüksekse intravenözNACtedavisibaşlanmalı.BuradakienönemliyaklaşımmümkünolanenkısazamandaNACtedavisinibaşla-maktır.

Derman Tıbbi Yayıncılık 403Derman Tıbbi Yayıncılık 12

• Diğer tedaviler:-Simetidinvediğerilaçlar:Hayvanmodeliçalışmala-rındaetkiliolduğugörülmüşancakklinikkullanımıyok-tur.-Ekstrakorporealtedavi:HemodiyalizNACtedavisininalternatifiolarakkullanılmazancakNACtedavisiya-pılamadığıdurumlardahemodiyalizyapılabilir.Hasta-daakutböbrekyetmezliğigelişmişsehemodiyalizya-pılmalı.

Prognoz:• Asetaminofenzehirlenmesindeilk10saatteNACte-davisibaşlanmışsaprognoziyidir.Ölümbeklenmemek-tedir.• NACtedavisialmayanlardaasetaminofenebağlıful-minanhepatikyetmezliktemortaliteoranı%5-80dir.• Ölümlerinçoğuilaçalımındansonraki3-5.günlerdeolmaktadır.Beyinödemi,kanama,şok,akutnonkardi-yojenikpulmonerödem,ARDS,sepsisçokluorganyet-mezliğibaşlıcaölümsebepleridir.• Fulminanhepatikyetmezliksonundahayattakalabi-lenler5-7.gündenitibareniyileşmebelirtilerigösterir-lerveaylariçindekaraciğerrejenereolarakherhangibirkronikkaraciğerbozukluğunanedenolmadantamolarakiyileşirler.• Fulminan karaciğer yetmezliği gelişmiş hastalardadaNAC’niniyileştiricietkisivardır.

Kaynaklar1. Al-Mustafa ZH, Al-Ali AK, Qaw FS, Abdul-Cader Z. Cimetidine enhancesthe hepatoprotective action of N-acetylcysteine in mice treated with to-xic doses of paracetamol. Toxicology 1997; 121:223. doi:10.1016/S0300-483X(97)00069-32.BensonGD,KoffRS,TolmanKG.Thetherapeuticuseofacetaminopheninpatientswithliverdisease.AmJTher2005;12:133.3.BessemsJG,VermeulenNP.Paracetamol(acetaminophen)-inducedtoxicity:molecularandbiochemicalmechanisms,analoguesandprotectiveapproac-hes.CritRevToxicol2001;31:55.doi:10.1080/200140911116774.BettenDP,CantrellFL,ThomasSC,etal.Aprospectiveevaluationofshor-tened course oral N-acetylcysteine for the treatment of acute acetami-nophen poisoning. Ann Emerg Med 2007; 50:272. doi:10.1016/j.annemerg-med.2006.11.0105.BondGR,RequaRK,KrenzelokEP,etal.Influenceoftimeuntilemesisonthe

Derman Tıbbi Yayıncılık 404 Derman Tıbbi Yayıncılık 13

efficacyofdecontaminationusingacetaminophenasamarkerinapediatricpopulation.AnnEmergMed1993;22:1403.6.DalyFF,O’MalleyGF,HeardK,etal.Prospectiveevaluationofrepeatedsup-ratherapeuticacetaminophen(paracetamol)ingestion.AnnEmergMed2004;44:393.doi:10.1016/j.annemergmed.2004.05.0057.DartRC,RumackBH.Patient-tailoredacetylcysteineadministration.AnnEmergMed2007;50:280.doi:10.1016/j.annemergmed.2007.01.0158. DouglasDR, Sholar JB, SmilksteinMJ. A pharmacokinetic comparison ofacetaminophen products (Tylenol Extended Relief vs regular Tylenol). AcadEmergMed1996;3:740.doi:10.1111/j.15532712.1996.tb03508.x9.FontanaRJ.Acuteliverfailureincludingacetaminophenoverdose.MedClinNorthAm2008;92:761.doi:10.1016/j.mcna.2008.03.005.10.GosselinS,HoffmanRS,JuurlinkDN,etal.Treatingacetaminophenover-dose:thresholds,costsanduncertainties.ClinToxicol(Phila)2013;51:130.doi:10.3109/15563650.2013.775292.11.HayesBD,Klein-SchwartzW,DoyonS.Frequencyofmedicationerrorswithintravenousacetylcysteine for acetaminophenoverdose.AnnPharmacother2008;42:766.doi:10.1345/aph.1K68512.JamesLP,MayeuxPR,HinsonJA.Acetaminophen-inducedhepatotoxicity.DrugMetabDispos2003;31:1499.doi:10.1124/dmd.31.12.149913.KaplowitzN.Acetaminophenhepatoxicity:whatdoweknow,whatdon’twe know, andwhat dowe do next? Hepatology 2004; 40:23. doi:10.1002/hep.2031214.KerrF,DawsonA,WhyteIM,etal.TheAustralasianClinicalToxicologyIn-vestigatorsCollaborationrandomizedtrialofdifferentloadinginfusionratesofN-acetylcysteine.AnnEmergMed2005;45:402.doi:10.1016/j.annemerg-med.2004.08.04015.LarsonAM,PolsonJ,FontanaRJ,etal.Acetaminophen-inducedacuteliverfailure:resultsofaUnitedStatesmulticenter,prospectivestudy.Hepatology2005;42:1364.doi:10.1002/hep.2094816. LeeWM.Acetaminophenand theU.S.AcuteLiver FailureStudyGroup:lowering the risks of hepatic failure. Hepatology 2004; 40:6. doi:10.1002/hep.2029317. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003; 349:474.doi:10.1056/NEJMra02184418.LucasD,MénezC,GirreC,etal.DecreaseincytochromeP4502E1asasses-sedbytherateofchlorzoxazonehydroxylationinalcoholicsduringthewith-drawalphase.AlcoholClinExpRes1995;19:362.doi:10.1111/j.1530-027719.ManyikePT,KharaschED,KalhornTF,SlatteryJT.ContributionofCYP2E1andCYP3Atoacetaminophenreactivemetaboliteformation.ClinPharmacolTher2000;67:275.doi:10.1067/mcp.2000.10473620.PrescottLF,IllingworthRN,CritchleyJA,etal.IntravenousN-acetylcystine:thetreatmentofchoiceforparacetamolpoisoning.BrMedJ1979;2:1097.21. Schmidt LE, Dalhoff K. The impact of current tobacco use on the out-come of paracetamol poisoning. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18:979.doi:10.1046/j.1365-2036.2003.01789.x22.SeoKW,ParkM,KimJG,etal.Effectsofbenzothiazoleonthexenobioticmetabolizingenzymesandmetabolismofacetaminophen.JApplToxicol2000;20:427.doi:10.1002/10991263(200011/12)20:6<427::AID-JAT707>3.0.CO;2-#23.TarloffJB,KhairallahEA,CohenSD,GoldsteinRS.Sex-andage-dependentacetaminophenhepato- andnephrotoxicity inSprague-Dawley rats: role oftissue accumulation, nonprotein sulfhydryl depletion, and covalent binding.

Derman Tıbbi Yayıncılık 405Derman Tıbbi Yayıncılık 14

FundamApplToxicol1996;30:13.doi:10.1006/faat.1996.003824.WolfMS,King J, JacobsonK, etal.Riskofunintentionaloverdosewithnon-prescriptionacetaminophenproducts. JGen InternMed2012;27:1587.doi:10.1007/s11606-012-2096-325.YipL,DartRC.A20-hourtreatmentforacuteacetaminophenoverdose.NEnglJMed2003;348:2471.doi:10.1056/NEJM20030612348242226.ZeinJG,WallaceDJ,KinasewitzG,etal.Earlyaniongapmetabolicacido-sisinacetaminophenoverdose.AmJEmergMed2010;28:798.doi:10.1016/j.ajem.2009.04.005.