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Backgrounder: Myelofibrose – Eine progressive und schwerwiegende Erkrankung Myelofibrose ist eine seltene, potenziell tödliche Bluterkrankung, die durch Fehl-funktion der Stammzellen im Knochenmark mit Bindegewebsvermehrung (Fibrose) und Beeinträchtigung aller Zelllinien charakterisiert ist. Kompensatorisch tritt eine extramedulläre Hämatopoese in Milz und Leber mit entsprechenden Symptomen auf.1 Lange Zeit waren zur Behandlung der Myelofibrose keine Medikamente zugelassen. Heute weiß man, dass bei Myelofibrose eine Überaktivität des JAK-STAT-Signal-wegsAB vorliegt, die zu einer vermehrten Zellproliferation und -differenzierung sowie zu einer erhöhten Zytokinproduktion führt.1 Mit Ruxolitinib (Jakavi®) – dem Inhibitor der Januskinasen 1 und 2 – steht erstmals ein pathophysiologisch begründetes und für die Myelofibrose-Therapie zugelassenes Medikament zur Verfügung.1 Myelofibrose (MF) zählt gemeinsam mit Polycythaemia vera (PV), Essentieller Thrombo-zythämie (ET) und anderen zu den Philadelphia-Chromosom-negativen Myeloproliferativen Neoplasien (siehe Abbildung 1).1 Die charakteristische Fibrosierung des Knochenmarks kann entweder als eigenständige Erkrankung auftreten (Primäre Myelofibrose, auch bekannt als Chronische Idiopatische Myelofibrose) oder sich als Sekundäre Myelofibrose aus einer Polycythaemia vera (Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose) oder einer Essentiellen Thrombozythämie (Post-Essentielle-Thrombozythämie-Myelofibrose) entwickeln. Die ge-nannten Grunderkrankungen (Myelofibrose, Polycythaemia vera und Essentielle Thrombo-zythämie) können auch in eine sekundäre Akute Myeloische Leukämie (sAML) übergehen. Laut OrphaNet-Report 2013 liegt die Myelofibrose-Inzidenz in Europa bei einem Fall pro 100.000 Einwohner1,2, die EMA (European Medicines Agency) nennt – basierend auf EuroStat-Daten von 2010 – 1,7 Fälle pro 100.000 Einwohner.4 In Deutschland gibt es demnach etwa 800 bis 1.400 Neuerkrankungen. Myelofibrose betrifft überwiegend ältere Menschen: Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 65 Jahren;5 etwa 78% der Patienten sind über 55 Jahre alt. Frauen und Männer sind etwa gleich häufig betroffen. Risikofaktoren für die Krankheitsentstehung sind bislang nicht bekannt. 6

A JAK: Januskinase. B STAT: Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription.

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Abb. 1: Einteilung der Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) nach Klassifikation der World Health Organization WHO (2008).4-6 BCR-ABL (-) bedeutet Philadelphia-Chromosom-negativ. Bei BCR-ABL (+) liegt das konstitutiv aktive Fusionsgen BCR-ABL vor, die Patienten sind Philadelphia-Chromosom-positiv. JAK2-V617F-Mutation bei jedem zweiten Myelofibrose-Patienten Bei ca. 50% der Myelofibrose-Patienten liegt eine JAK2-V617F-Mutation im Exon 14 des JAK2-Gens vor.7 Diese Mutation führt zu einer erhöhten Aktivität von JAK2, die als Homo- oder Heterodimer mit JAK1 für die katalytische Aktivierung der im Signalweg nachfolgenden STATs verantwortlich ist. Bei Myelofibrose treten keine Mutationen im Exon 12 des JAK2-Gens auf und Mutationen des Thrombopoetin-Rezeptors MPL (Myeloproliferatives-Leukä-mie-Virus-Onkogen) sind selten.8,9 Ein dysregulierter JAK-STAT-Signalweg führt zu einer vermehrten Zellproliferation und -differenzierung sowie zu einer erhöhten Zytokinproduktion. Es wird davon ausgegangen, dass generell bei Myelofibrose und den anderen Ph-MPN der JAK-STAT-Signalweg überaktiviert ist.10-12

Splenomegalie und Anämie: Führende Symptome13 Durch die Fehlfunktion des Knochenmarks leiden Myelofibrose-Patienten an Zytopenien wie Anämie und Thrombozytopenie. Sie fühlen sich schwach und müde, verlieren Gewicht und sind einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt. Eine mit dieser Erkrankung assoziierte Vergrößerung von Leber und/oder Milz zählt zu den am häufigsten beobachteten Symptomen, die im Zusammenhang mit der Anämie in den meisten Fällen zur Diagnose führen. Weitere konstitutionelle, aufzehrende Myelofibrose-Symptome sind in Abbildung 2 aufgeführt.14,15 Insgesamt verursacht die Symptomatik einen hohen Leidensdruck für die Patienten.

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Abb. 2: Drei überlappende Problembereiche bestimmen die Krankheitslast bei Myelofibrose; modifiziert nach Barosi et al. 1999, Mesa et al. 2007, Mesa et al 2009.15-17

Hohe Krankheitslast bei Myelofibrose-Patienten Eine italienische Studie hat den Einfluss von Myelofibrose auf das alltägliche Leben der Patienten untersucht.18 Danach leiden Myelofibrose-Patienten erheblich unter der Krankheitslast (Burden of Illness, BoI). Zum Beispiel berichteten 70% bzw. 28% der Patienten von Angstzuständen oder Depressionen. 48% litten an Bewegungsmangel aufgrund von Müdigkeit und Splenomegalie. 35% von ihnen mussten krankheitsbedingt ihren Beruf aufgeben. Neben den Patienten waren auch die pflegenden Angehörigen durch persönliche und finanzielle Einbußen betroffen. 87% litten hochgradig unter Stress (gemäß Caregiver self-assessment questionnaire der American Medical Association).

Myelofibrose-Symptome korrelieren mit Zytokinen Eine korrelative Analyse mit 309 randomisierten Patienten der COMFORT-I-Studie hat den Zusammenhang zwischen den Serumkonzentrationen von 89 Zytokinen und Symptomen der Myelofibrose untersucht.19 Es zeigte sich, dass fünf Zytokine signifikant mit der Symptomlast korrelieren. Es ist möglich, dass ein direkter Zusammenhang zwischen Symptomverbesserung – z. B. bei Fatigue – und den Zytokinlevel besteht.20

Bessere Prognose durch frühen Therapiestart Verschiedene Studien legen nahe, bei Myelofibrose möglichst früh mit einer medikamentösen Therapie zu beginnen. Eine vergrößerte Milz ist ein negativer prog-nostischer Faktor für das Überleben: Das Mortalitätsrisiko stieg in einer Untersuchung um 9% pro 5 dl vergrößertem Milzvolumen.21 In einer anderen Studie wirkte sich eine Milzgröße > 20 cm bei Therapiestart negativ auf das Überleben aus.22 In einer dritten Untersuchung waren hohe Thrombozytenzahlen und Transfusionsunabhängigkeit mit einem verbesserten Gesamtüberleben assoziiert.23

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Diagnostik15 Bei der körperlichen Untersuchung fallen meist zuerst Splenomegalie, Hepatomegalie und eine Anämie auf. Im Blutbild findet man anfangs eine Thrombozytose und eine mäßige neutrophile Leukozytose, die aber im weiteren Verlauf in eine Panzytopenie übergehen. Im Blutausstrich sind vor allem in fortgeschrittenen Stadien vermehrt Normoblasten und eine Linksverschiebung der Granulopoese bis hin zu Myeloblasten erkennbar (leukoerythro-blastisches Blutbild). Die Erythrozyten sind verformt und die absolute Retikulozytenzahl ist trotz der Anämie nicht oder nur inadäquat gesteigert. Durch den vermehrten „Zelluntergang“ sind Harnsäure- sowie LDHC-Wert oft erhöht.15

Typische Knochenmarkhistologie: Wichtigstes Diagnosekriterium15 Diagnostisch entscheidend ist der Knochenmarkbefund. In der Knochenmarkhistologie findet sich im Anfangsstadium eine enorme Zelldichte. Dabei treten vermehrt dysplastische und atypisch verteilte Megakaryozyten sowie Vorstufen der Granulopoese und Erythropoese auf. In einigen Fällen findet sich schon initial eine ausgeprägte Markfibrose. Später liegen dann immer eine ausgeprägte Fibrose und Osteosklerose vor. Ein weiterer Hinweis auf Myelofibrose ist der molekulargenetische Nachweis der JAK2-Mutation V617F. Lässt sich diese Mutation nicht nachweisen, kann auf andere Mutationen (z.B. MPLW515-Mutation) geprüft werden.15 Eine Primäre Myelofibrose liegt vor, wenn die folgenden drei Kriterien (= Hauptkriterien) erfüllt sind:15 § Typische Knochenmarkhistologie § WHO Kriterien für PV, ET, CML sowie Myelodysplastische Syndrome werden nicht

erfüllt § Nachweis der JAK2-V617F- oder MPLW515-Mutation, kein klonaler Marker gibt Hinweis

auf sekundäre Myelofibrose Darüber hinaus müssen zwei der folgenden Nebenkriterien für die Diagnose Primäre Myelofibrose nachgewiesen sein:15 § Leukoerythroblastisches Blutbild § Erhöhter LDH-Wert § Anämie § Palpable Splenomegalie Bisherige Therapieoptionen begrenzt15 Das mediane Überleben bei Myelofibrose nach Diagnosestellung liegt zwischen zwei und elf Jahren:24 Zu den häufigsten Todesursachen zählen Infektionen, Übergang in eine Akute Myeloische Leukämie (10-Jahres-Risiko für eine Transformation: 3,9-23%)25 oder Kachexie. Auf Grundlage der bisher verfügbaren Therapieoptionen empfiehlt die Leitlinie „Primäre Myelofibrose“ der Fachgesellschaft zur Diagnostik und Therapie hämatologischer und onkologischer Erkrankungen für Patienten mit niedrigem oder Intermediär-1-Risiko (entsprechend dem Prognosescore der International Working Group26), bei denen keine klinischen Probleme auftreten, die Beobachtung.

C LDH: Laktatdehydrogenase.

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Als einzige kurative Behandlung kann eine allogene Stammzelltransplantation (SZT) in Erwägung gezogen werden. Sie ist allerdings mit einer hohen Mortalität von bis zu 20% (Fünf-Jahres-Überleben: 50%1) und einer relativ hohen Rezidiv-Häufigkeit von etwa zwei Dritteln verbunden.27,28 Eine SZT kann für Patienten mit Intermediärrisiko-2 und Hochrisiko (mediane Überlebenszeit 48 Monate und darunter) infrage kommen. Dabei müssen die Patienten in einem transplantationsfähigen Zustand sein und ein biologisches Alter von unter 60 Jahren haben.15

Ruxolitinib: Erste zugelassene Myelofibrose-Therapie Mit Ruxolitinib steht erstmals eine zugelassene Therapie zur Behandlung von krankheits-bedingter Splenomegalie oder Symptomen bei Erwachsenen mit Primärer Myelofibrose (auch bekannt als Chronische Idiopatische Myelofibrose), Post-Polycythaemia-vera-Myelo-fibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelofibrose zur Verfügung.2 In zwei zulas-sungsrelevanten Phase-III-Studien wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Ruxolitinib im Vergleich zu Placebo (COMFORT-I) bzw. versus beste verfügbare Therapie (Best Available Therapy, BAT; COMFORT-II) bei Patienten mit primärer bzw. sekundärer Myelofibrose nachgewiesen. Der dual wirkende JAK1/2-Inhibitor reduziert signifikant die Splenomegalie, verringert deutlich die Myelofibrose-bedingten Symptome und verbessert signifikant die Lebensqualität der Betroffenen.15,29-33 Außerdem gibt es Hinweise auf einen Vorteil im Gesamtüberleben.23,30-33 Referenzen 1 Levine RL, Gilliland DG: Myeloproliferative disorders. Blood 2008; 112(6): 2190-2198. 2 Fachinformation Jakavi®. 3 http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/DE/Pravalenzen_seltener_Krankheiten_Alphabetische_Liste.pdf. Letzter Zugriff am 12. Februar 2018. 4 http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/orphans/2011/03/ human_orphan_000898.jsp. Letzter Zugriff am 12. Februar 2018. 5 Tefferi A: Myelofibrosis with myeloid metaplasia. N Engl J Med 2000; 342:1255-1265. 6 Thiele J, Tefferi A: The 2008 WHO diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis. Curr Hematol Malig Rep 2009; 4:33-40. 7 Tefferi A, Vardiman JW: The 2008 World Health Organization classification system for myeloproliferative

neoplasms. Leukemia 2008; 22:14-22. 8 Quintas-Cardama A, Cortes J: Molecular biology of bcr-abl1-positive chronic myeloid leukemia. Blood 2009;113:1619-1630. 9 Lengfelder E, Griesshammer M, Petrides PE: DGHO-Leitlinien Myeloproliferative Neoplasien. Stand: Juli 2014.

Online verfügbar unter: http://www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/chronische-myeloproliferative-erkrankungen-cmpe. Letzter Zugriff am 12. Februar 2018.

10 Pardanani AD, Levine RL, Lasho T et al.: MPL515 mutations in myeloproliferative and other myeloid disorders: a study of 1182 patients. Blood 2006; 108:3472-3476.

11 Schnittger S, Bacher U, Haferlach C et al.: Detection of JAK2 exon 12 mutations in 15 patients with JAK2V617F negative polycythemia vera. Haematologica 2009; 94:414-418.

12 Quintás-Cardama A, Vaddi K, Liu P et al.: Preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitor INCB018424: Therapeutic implications for the treatment of myeloproliferative neoplasms. Blood 2010; 115(15):3109-3117.

13 Abdel-Wahab OI, Levine RL: Primary myelofibrosis: Update on definition, pathogenesis, and treatment. Annu Rev Med 2009; 60:233-245.

14 Verstovsek S: Therapeutic potential of JAK2-inhibitors for the management of myelofibrosis. Clin Cancer Res 2010; 16(7):1988-1996.

15 Griesshammer M, Baerlocher G, Gisslinger H, Lengfelder E, Perides PE: DGHO-Leitlinien Primäre Myelofibrose. Stand: Juni 2014. Online verfügbar unter: http://www.dgho-onkopedia.de/onkopedia/leitlinien/primaere-myelofibrose-pmf. Letzer Zugriff am 12. Februar 2018.

16 Cervantes F, Arellano-Rodrigo E, Alvarez-Larran A: Blood cell activation in myeloproliferative neoplasms. Haematologica 2009; 94:1484-1488.

17 Barosi G: Myelofibrosis with myeloid metaplasia: diagnostic definition and prognostic classification for clinical studies and treatment guidelines. J Clin Oncol 1999; 17:2954-2970.

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18 Mesa RA, Niblack J, Wadleigh M, et al.: The burden of fatigue and quality of life in myeloproliferative disorders (MPDs): an international Internet-based survey of 1179 MPD patients. Cancer 2007; 109:68-76.

19 Mesa RA: How I treat symptomatic splenomegaly in patients with myelofibrosis. Blood 2009; 113:5394-5400. 20 Marini MG: Back to life -living, treating, managing myelofibrosis: the burden of illness for patients and their

families. EHA Annual Meeting 2014, Milan, Italy, June 12-15, 2014; Abstract P1038. 21 Cleeland CS, Dantzer R, Sloan J et al.: Cytokine profile in 309 myelofibrosis patients: comparison of JAK1/JAK2

inhibitor therapy vs. placebo – correlative analysis from the COMFORT-I trial. Blood 2013; 122:4074. 22 Kurzrock R: The role of cytokines in cancer-related fatigue. Cancer 2001; 5(92):1684-1688. 23 Kantarjian HM, Kiladjian JJ, Gotlib J et al.: A pooled overall survival analysis of the COMFORT studies:

2 randomized phase 3 trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis. Blood 2013; 122:2820. 24 Abdelrahmen RA, Begna K, Zblewski D et al.: Baseline spleen size and mutations involving ASXL1 and SRSF2

predict survival and treatment response in JAK inhibitor treated myelofibrosis patients. Blood 2013; 122:4048. 25 Kantarjian HM, Nin J, Garcia-Manero G et al.: Prognostic factors for outcome in patients (pts) with myelofibrosis

(MF) treated with ruxolitinib (RUX). Blood 2013: 122:4050. 26 Cervantes F, Dupriez B, Pereira A et al.: New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on

study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009; 113:2895-2901.

27 Tefferi A: Essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis: current management and the prospect of targeted therapy. Am J Hematol 2008; 83:491-497.

28 Tefferi A: Allogeneic hematopoietic cell transplantation versus drugs in myelofibrosis: the risk-benefit balancing act. Bone Marrow Transplant 2010; 45:419-421.

29 Ballen KK, Shrestha S, Sobocinski KA et al: Outcome of transplantation for myelofibrosis. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16:358-367.

30 Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK et al.: JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med 2012; 366:787-798.

31 Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J et al.: A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med 2012; 366:799-807.

32 Verstovsek S, Gotlib J, Levy RS et al.: Long-term outcomes of ruxolitinib therapy in patients with myelofibrosis: 3-year update from COMFORT-I. Blood 2013; 122:396.

33 Harrison C, Vanucchi A, Kiladjian JJ et al.: Results from a 3.5 year update of COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib (RUX) with best available therapy (BAT) for the treatment of myelofibrosis. EHA Annual Meeting 2014, Milan, Italy, June 12-15, 2014; Abstract P403.