Biblio 12/03/2014Mathilde Lemoine

Un peu de physiopathologie …

Métabolisme des acides biliaires : Cholestérol Acides biliaires primaires (cholique et chénodésoxycholique ) -via la 7-alpha-hydroxylase (foie) Conjugaison (glycine, taurine) et sécrétion dans la bile 90% réabsorption duodénale 10% acides biliaires secondaires - bactéries coliques - (désoxycholique et lithocholique)

Métabolisme de la bilirubine : Hémoglobine -> Hème -> Biliverdine -> Bilirubine libre insoluble (soluble associée à l’albumine) -> Conjugaison avec l’acide glucuronique dans le foie -> Bilirubine conjuguée soluble (584 Da)-> Transformation en urobiline et stercobiline dans le tube digestif

Elimination rénale :Acides biliaires

Bilirubine conjuguéeConséquences ?

Surtout décrit entre 1930 et 1970 …

1940 : The renal lesion in obstructive jaundice1953 : The histologic lesion of cholemic nephrosis1958 : Cholemic tubulo-nephrosis : functional

symptomatology of the kidney in icteric syndromes1965 : Cholemic nephrosis – an autopsy and experimental study

Br. J. exp. Path. (1976) 57, 571

Perfusion de reins de rats avec une solution contenant de la bilirubine puis des acides biliaires

Perfusion avec une préparation contenant de la bilirubine conjuguée -> Altération des cellules épithéliales tubulaires (notamment mitochondries et membrane plasmatique)

Perfusion avec une préparation contenant des acides biliaires -> Altération de la membrane plasmatique

Etudié chez le rat …

Bairaktari et al. Hepatology 2001 ; 33:6

Même les hépatologues s’y intéressent …Evaluation des fonctions tubulaires chez 35 patients

avec une cholestase intra ou extra-hépatique

Cholestase ictérique -> dysfonction tubulaire proximale partielle et réversible

- NDT Plus 2009 2: 82–83 (1 cas) - Cylindres biliaires dans les TCD et TC des reins

d’un nouveau né décédé dans un contexte de cholestase avec insuffisance rénale

Un peu oublié ces 10 dernières années …

- J Clin Oncol. 2004 Oct 15;22(20):4230-1 (1 cas)- IRA dans un contexte de lymphome Hodgkinien

hépatique avec cholestase - Biopsie : cylindres biliaires intra-tubulaires - Arrêt de l’hémodialyse après correction de la

cholestase

- J. Nephrol. 2006 19(2):229-33 (2 cas)

Rafat et al. AJKD 2013 ; 61(5):782-785

Case reportHomme de 46 ans transplanté depuis 4 ansCholestase sur cholangiocarcinome

Dégradation progressive de la fonction du greffon

Dysfonction tubulaire :- Acidose tubulaire- Glycosurie à glycémie normale - Pertes urinaires de phosphore- Protéinurie tubulaire

Rafat et al. AJKD 2013 ; 61(5):782-785

PBG : Nécrose tubulaire aiguë +

Inclusions biliaires dans le cytoplasme des cellules épithéliales tubulaires (TCP) Cylindres biliaires intra-tubulaires (TCD)

En 2013 …

POPULATION

44 sujetsInclus entre 2004 et 2011 à l’université de Chicago

41 autopsies 3 biopsies

Critères d’inclusion :1- Histoire clinique d’ictère2- Ictère à l’autopsie3- Taux de bilirubine > 2mg/dL

Critères d’inclusion :Présence de cylindres biliaires

Recueil : Données démographiques, cliniques et biologiques (notamment fonction hépatique et rénale)Présence d’un SHR

Corrélation avec l’histologie :MO : coloration H&E, coloration de Hall ; PAS, Immunohistochimie

Echelle :0 : absence de cylindres 1 + : ≤ 5 tubules atteints2+ : > 5 tubules atteints (TCD)3+ : atteinte proximale et distale

24 ≥ 1+-> 18 : 1+ ou 2+-> 6 : 3+

21 ≥ 1+(50%)

RESULTATS

Sur 41 autopsies : 7 avec un aspect jaunâtre -> coloration verte après fixation par le formolColoration surtout médullaire -> concentrations de bilirubine plus élevées au niveau de la partie distale du néphron (TCD)

Macroscopiquement …

Coloration H&E (Hematoxylin and Eosin)Nombreux cylindres intra-tubulaires (rose clair)Congestion des vasa recta (rose foncé)

Coloration de Hall (pigments de bilirubine)Cylindres biliaires intra-tubulaires jaune-vert

Microscopiquement …

Coloration H&ECylindre tubulaire acellulaire jaune-vert au niveau du TCD typique d’un cylindre biliaire

Coloration de HallConfirmation de la présence de bilirubine dans les cylindres

Coloration de HallDesquamation des cellules épithéliales tubulaires pigmentées

Coloration H&EPrésence de cristaux d’oxalate de calcium

Causes d’ictère

Cholestase extra-hépatique (obstruction) : 14

Cholestase intra-hépatique :- Cirrhose : 23- Hépatite aiguë : 5

Hémolyse : 2 : aucun dépôts

Pas de cylindres biliaires en cas d’ictère à bilirubine libre

Corrélation avec la cause de l’ictère

Conclusion difficile car petit nombre de patient

Corrélation avec les taux de bilirubine

Taux de bilirubine plus élevés dans le groupe « cristaux biliaires »

Corrélation avec le SHR

Association SHR + cylindres biliaires : taux d’urée plus bas (33.3 vs 54.8 mg/dl) pour des taux de créatinine similaires (3.1 vs 2.7 mg/dl) : profil organique ?

!!MAIS

Diagnostic de SHR

sous-estimé ?

Corrélation avec la NTA

NTA plus fréquente dans le groupe « cristaux biliaires »

Mais finalement pas de corrélation avec la fonction rénale …

Pas de différence significative entre les taux d’urée et créatinine dans les deux groupes

DISCUSSION

Toxicité directe de la bilirubine et des sels biliaires sur les cellules épithéliales tubulaires proximales

Obstruction tubulaire avec formation de cylindres dans le TCD puis TCP

Hypothèses physiopathologiques

Surtout au niveau distal : Faible solubilité des acides

biliaires dans l’eau + pH plus bas

Inhibition de l’échangeur Na-HModification de la perméabilité de la bordure en brosseAltération membranaire par stress oxydatif

Rafat et al. AJKD 2013 ; 61(5):782-785

Suivi des 3 biopsies

Un homme de 28 ans Ictère médicamenteux (Méthyl-1-P)Amélioration de la fonction hépatique et rénale après 8

semaines d’arrêt du traitement en causePas de PBR de contrôle

Une femme de 50 ans Cirrhose éthylique Bi-transplantation foie-rein

Pas d’informations sur la 3ème …

Implications en pratique …

La PBR Souvent risquée : TP bas, thrombopénie -> Voie transjugulaire ?Pas toujours réalisée (forte suspicion de SHR ou de NTA)Mais importante … notamment si une transplantation hépatique est envisagée

La bi-transplantation foie-rein En cas d’atteinte sévère avec nombreux

cylindres distaux et proximaux ?

La prise en charge thérapeutique Correction de la cholestaseAlcalinisation des urines ?(Hyper)hydratation ? Lutte contre le SHR / la NTA

Absence de suivi- Pas d’informations sur l’évolution après correction de la cholestase (autopsies…)- Pronostic ? Prise en charge ? - Dans la littérature : amélioration de la fonction rénale et disparition des cristaux après correction de la cholestase (selon la gravité de l’atteinte)

Absence d’évaluation des fonctions tubulaires proximales - Dans la littérature : dysfonction tubulaire proximale partielle et réversible

Petit nombre de patients

Peu d’information sur la fonction rénale

Les limites …

CONCLUSION

Néphropathie à cylindres biliaires

Contexte de cholestase ictériqueDiagnostic sur la PBR

Altération des fonctions tubulaires proximales Obstruction tubulaire distale

Pronostic ?Réversible jusqu’à

quel stade ?

Prise en charge ?

Merci pour votre attention !