ES 2

535

052

A1

19 OFICINA ESPAÑOLA DEPATENTES Y MARCAS

ESPAÑA 11

21

Número de publicación: 2 535 052Número de solicitud: 201331585

51 Int. CI.:

C07B 37/02 (2006.01)

B01J 31/02 (2006.01)

12 SOLICITUD DE PATENTE A1

54 Título: Procedimiento de preparación de derivados de tipo arilo-heteroarilo y arilo-arilo ycompuestos obtenidos

71 Solicitantes:

CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONESCIENTÍFICAS (CSIC) (100.0%)Serrano nº 11728006 Madrid ES

72 Inventor/es:

CARRILLO FUMERO, Romen;MARTÍN RUIZ, Tomás yPINACHO CRISÓSTOMO, Fernando Rodrigo

74 Agente/Representante:

UNGRÍA LÓPEZ, Javier

22 Fecha de presentación:

30.10.2013

43 Fecha de publicación de la solicitud:

04.05.2015

57 Resumen:Procedimiento de preparación de derivados de tipoarilo—heteroarilo y arilo-arilo y compuestos obtenidos.E l ob je to de la presente invenc ión es unprocedimiento de preparación de derivados de tipoarilo — heteroarilo y arilo - arilo a partir de anilinas osales de diazonio y de compuestos aromáticos, quepueden ser arilos o heteroarilo, en el cual se utilizanmateriales que aportan ácido ascórbico o susderivados como catalizadores.Constituyen igualmente un objeto de la presenteinvención los compuestos obtenidos mediante elreferido procedimiento.

2

PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE DERIVADOS DE TIPO ARILO–HETEROARILO

Y ARILO-ARILO Y COMPUESTOS OBTENIDOS

DESCRIPCIÓN

OBJETO DE LA INVENCIÓN 5

El objeto de la presente invención es un procedimiento de preparación de derivados de tipo

arilo – heteroarilo y arilo-arilo a partir de anilinas o sales de diazonio y de compuestos

aromáticos, que pueden ser arilos o heteroarilo, en el cual se utilizan materiales que aportan

ácido ascórbico o sus derivados como catalizadores.

10

Constituyen igualmente un objeto de la presente invención los compuestos obtenidos

mediante el procedimiento.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Los acoplamientos arilo-arilo, y arilo-heteroarilo, son reacciones tremendamente importantes 15

en la industria debido que se utilizan comúnmente para la síntesis de gran cantidad de

fármacos, aditivos alimentarios, productos agroquímicos, colorantes, fragancias, etc.

Tradicionalmente se ha recurrido a metales de transición (Pd, Pt, Cu, Fe) para catalizar

dichas reacciones, lo cual conlleva multitud de etapas de purificación para eliminar cualquier 20

traza de metales en el producto final, y además genera residuos industriales de complicado

tratamiento. Por otro lado, en este tipo de acoplamientos suele ser necesaria la pre-

activación de las posiciones reaccionantes, comúnmente como ácidos borónicos, haluros de

arilo, organo-magnesianos, etc. Todo ello, supone pasos de reacción adicionales, tiempos

más largos para la obtención de la molécula final, una mayor carga económica y 25

probablemente una merma en el rendimiento global. Por ello el desarrollo de metodologías

sintéticas para el acoplamiento de arilos sin metales y mediante activación C-H (sin pre-

activación) supone una ventaja importantísima desde el punto de vista económico y medio-

ambiental, y por lo tanto, es muy atractivo desde el punto de vista industrial.

30

Sin embargo, no existen muchos precedentes en la bibliografía científica de tales tipos de

metodologías y los que existen son bastante recientes: Itami et al. (Org. Lett. 2008, 10,

4673) utilizan terc-butóxido potásico para promover el acoplamiento de heterociclos

nitrogenados deficientes en electrones y halo arenos; Hayashi et al. (J. Am. Chem. Soc.

ES 2 535 052 A1

 

3

2010, 132, 15537) usan derivados de la 1,10-fenantrolina para catalizar la arilación de

benceno con haluros de arilo promovidas por terc-butóxido sódico; Lei et al. (J. Am. Chem.

Soc. 2010, 132, 16737) también utilizan terc-butóxido potásico para realizar el mismo tipo de

reacciones pero añadiendo como catalizador orgánico dimetiletilendiamina; Shi et al. (Nat.

Chem. 2010, 2, 1044) utilizan 1,10-fenantrolina para catalizar la arilación de arenos con 5

haluros de arilo promovidas por terc-butóxido potásico; König et al. (J. Am. Chem. Soc.

2012, 134, 2958) utilizando la eosina Y como catalizador en un proceso de foto-reducción,

son capaces de acoplar sales de diazonio de arilos con heteroarenos. Sin embargo, en

todos estos casos existen ciertas desventajas para la aplicación industrial:

Largos tiempos de reacción 10

Utilización de catalizadores que son tóxicos (fenantrolina) y/o corrosivos (terc-

butóxido potásico)

Es necesaria la aplicación de energía externa, ya sea calentamiento a alta

temperatura o bien irradiación con luz visible.

15

El procedimiento objeto de la presente invención representa un gran avance metodológico

para el acoplamiento arilo-heteroarilo y arilo-arilo, en ausencia de metales y con activación

C-H (es decir, sin pre-activación).

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN 20

Constituye un objeto de la presente invención un procedimiento de preparación de derivados

de tipo arilo – heteroarilo y arilo - arilo que comprende las siguientes etapas:

disolución de una sal de diazonio y un compuesto aromático en un disolvente

adición de un catalizador

reacción durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 y 12 horas 25

aislamiento de los productos de la reacción.

Se emplea como catalizador un material que aporte ácido ascórbico o cualquiera de sus

derivados.

30

La sal de diazonio puede generarse a partir de anilina o un derivado de la anilina y un

agente nitrosante.

ES 2 535 052 A1

 

4

En una realización preferente del procedimiento de la invención, el compuesto aromático es

un heterociclo que se selecciona entre furano, tiofeno, N-Boc-pirrol, benzofurano, 3-

bromofurano, furfural, N-Boc-indol o N-óxido de piridina.

En otra forma de realización, el compuesto aromático se selecciona entre tioanisol, dureno, 5

antraceno o benceno.

Cuando se opta por generar la sal de diazonio, el derivado de la anilina se selecciona entre

4-nitroanilina, 4-cloroanilina, 2-yodo-4-nitroanilina, 2-yodo-4-fluoroanilina, ácido 3-

aminobenzoico, ácido 4-aminobenzoico, 4-aminobenzoato de etilo, 2-aminoantraquinona, 4-10

metilanilina, 4-metoxianilina o 2-fenoxianilina y el agente nitrosante se selecciona entre

nitrito de terc-butilo, nitrito de amilo, nitrito sódico o nitrito de tetrabutilamonio.

El disolvente empleado en la etapa de disolución de la sal de diazonio y el compuesto

aromático se selecciona entre acetonitrilo, nitrometano, dimetilsulfóxido (DMSO), agua, N,N-15

dimetilformamida (DMF), diclorometano o tetrahidrofurano (THF).

En cuanto al catalizador, se añade en una cantidad suficiente para aportar entre 0.01 y 0.1

equivalentes de ácido ascórbico. En diversas realizaciones del procedimiento de la

invención, se emplea como catalizador, zumo de cualquier cítrico, particularmente de 20

naranja, limón, lima, mandarina o pomelo o combinaciones de los mismos o bien trozos de

cáscara de cualquier cítrico, particularmente naranja, limón, lima, mandarina o pomelo o

mezclas de los mismos.

En otro modo de realización se aporta directamente ácido ascórbico. 25

La etapa de aislamiento de los productos de la reacción se lleva a cabo mediante la

realización de una cabeza con gel de sílice y eliminación del disolvente, purificándose

posteriormente los productos en columna cromatográfica.

30

Constituye igualmente un objeto de la presente invención los productos tipo arilo -

heteroarilo y arilo-arilo obtenidos mediante el procedimiento referido en los párrafos

anteriores.

ES 2 535 052 A1

 

5

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION

La característica diferencial de la reacción objeto de la presente invención respecto al

estado de la técnica es que está catalizada por cualquier material capaz de aportar ácido

ascórbico o sus derivados. La reacción transcurre a temperatura y presión ambiente. El

procedimiento consiste en disolver una sal de diazonio y el heterociclo aromático (furano, 5

tiofeno, N-Boc-pirrol, benzofurano, etc.) en el disolvente adecuado, a lo que se añade el

material que aporta ácido ascórbico o cualquiera de sus derivados de manera catalítica.

Además, la sal de diazonio también puede ser generada in situ sin merma del rendimiento,

por lo que se pueden utilizar anilinas como productos de partida, que normalmente son

abundantes, baratas y fáciles de sintetizar. Para realizar este procedimiento se disuelve la 10

anilina, un agente nitrosante (nitrito de terc-butilo, de amilo, nitrito sódico o nitrito de

tetrabutilamonio) y el heterociclo aromático en el disolvente adecuado y se le añaden

cantidades catalíticas de un material que aporte ácido ascórbico o un derivado de éste. Esta

reacción, en sus dos versiones, también se puede realizar sobre compuestos aromáticos,

tales como: benceno, antraceno, dureno, etc. Obviamente, esta metodología sintética 15

representa un gran avance para la construcción de derivados tipo arilo-heterociclo

aromáticos y arilo-arilos ya que no utiliza metales pesados ni ninguna otra sustancia

orgánica que represente un peligro para la salud o para el medio ambiente. Además del

producto deseado, la reacción tan solo genera nitrógeno gaseoso, ácido dehidroascórbico y

una sal inorgánica (como cloruro sódico), y en el caso de la generación in situ de la sal de 20

diazonio, también se genera un alcohol (terc-butanol, alcohol iso amílico) o agua.

El aislamiento de los productos finales es también muy sencillo. Consiste en realizar una

cabeza añadiendo gel de sílice y eliminando el disolvente, y posterior purificación por

columna cromatográfica. 25

La presente metodología es por lo tanto una manera rápida, sencilla, económica y limpia de

obtener derivados arilo-heteroarilo y arilo-arilo. Evita purificaciones costosas para eliminar

metales pesados, y no genera ningún tipo de residuo tóxico. También es una metodología

energéticamente eficiente lo que ayuda a reducir la huella de carbono del producto final. Por 30

último parte de reactivos muy baratos y abundantes. Por todo ello, esta metodología tiene un

gran potencial de aplicación en la síntesis de fármacos en la industria farmacéutica, de

colorantes para la industria alimentaria y textil, de sustancias agroquímicas, y de multitud de

materiales orgánicos.

ES 2 535 052 A1

 

6

MODO DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN

El procedimiento se puede resumir en dos esquemas generales de reacción:

Esquema 1 en donde se muestra el acoplamiento arilo-heteroarilo y arilo-arilo a partir de las

sales de diazonio: 5

Esquema 1

Esquema 2 donde se contempla el acoplamiento arilo-heteroarilo y arilo-arilo a partir de las 10

anilinas:

Esquema 2

En el primer caso se utiliza como material de partida las sales de diazonio 15

(tetrafluoroboratos) previamente preparadas de las correspondientes anilinas, mientras que

en el segundo caso se utiliza como producto de partida las anilinas, a partir de las cuales se

generan in situ las sales de diazonio a través de su reacción con los agentes nitrosantes.

A continuación se muestran una serie de ejemplos donde se utiliza el furano como 20

heteroarilo y se varía la anilina:

ES 2 535 052 A1

 

7

Anilinaa Producto Rendimiento

Anilina

33

4-nitroanilina

76

4-cloroanilina

71

2-yodo-4-nitroanilina

82

2-yodo-4-fluoroanilina

53

Acido 3-aminobenzoico

71

Acido 4-aminobenzoico

80

4-aminobenzoato de etilo

64

2-aminoantraquinona

70

4-metilanilina

37

4-metoxianilina

23

ES 2 535 052 A1

 

8

2-fenoxianilina

51

a) Se disuelve la anilina (0.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) en atmósfera inerte y

se añade el furano (10 equivalentes). Se añaden 1.5 equivalentes de terc-butil

nitrito (0.75 mmol) y por último 0.1 equivalentes de ácido ascórbico (0.05 mmol)

disueltos en 0.1 mL de DMSO. Se deja 12h agitando a temperatura ambiente y

bajo atmósfera de nitrógeno. Pasado ese tiempo, se añade gel de sílice, y se

elimina el disolvente bajo presión reducida a 40ºC. Con dicha cabeza, se realiza

una columna cromatográfica en gel de sílice, con el eluyente adecuado en cada

caso.

En la siguiente tabla se utiliza la 4-nitroanilina y se varían los heteroarilos y los arilos:

Anillo aromáticoa Producto Rendimiento

Tiofenob

67

N-Boc-Pirrolc

71

Benzofurano

39

N-Boc-Indol

46

3-Bromofurano

66

ES 2 535 052 A1

 

9

Furfural

61

Ácido 4-(2-furil)-benzoico

62

Tioanisol

(3:1, orto:para)

69

Dureno

40

Antraceno

83

Bencenod

51

N-óxido de piridina

47

a) Se disuelve la 4-nitroanilina (0.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) en atmósfera inerte y se

añade el compuesto aromático correspondiente (2 equivalentes, 1 mmol, excepto que se

especifique lo contrario). Se añaden 1.5 equivalentes de terc-butil nitrito (0.75 mmol) y por

último 0.1 equivalentes de ácido ascórbico (0.05 mmol) disueltos en 0.1 mL de DMSO. Se

deja 12h agitando a temperatura ambiente y bajo atmósfera de nitrógeno. Pasado ese

tiempo, se añade gel de sílice, y se elimina el disolvente bajo presión reducida a 40ºC. Con

dicha cabeza, se realiza una columna cromatográfica en gel de sílice, con el eluyente

adecuado en cada caso; b) Se utilizaron 10 equivalentes de tiofeno; c) Se utilizaron 10

equivalente de N-Boc-Pirrol; d) Se utilizaron 20 equivalentes de benceno.

ES 2 535 052 A1

 

10

REIVINDICACIONES

1.- Procedimiento de preparación de derivados de tipo arilo–heteroarilo y arilo-arilo que

comprende las siguientes etapas:

disolución de una sal de diazonio y un compuesto aromático en un disolvente 5

adición de un catalizador

reacción durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 y 12 horas

aislamiento de los productos de la reacción

caracterizado porque se emplea como catalizador un material que aporte ácido ascórbico o

cualquiera de sus derivados. 10

2.- Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de diazonio se

genera a partir de anilina o un derivado de la anilina y un agente nitrosante.

3.- Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque 15

el compuesto aromático es un heterociclo que se selecciona entre furano, tiofeno, N-Boc-

pirrol, benzofurano, 3-bromofurano, furfural, N-Boc-indol o N-óxido de piridina.

4.- Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque

el compuesto aromático se selecciona entre tioanisol, dureno, antraceno o benceno. 20

5.- Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque

el derivado de la anilina se selecciona entre 4-nitroanilina, 4-cloroanilina, 2-yodo-4-

nitroanilina, 2-yodo-4-fluoroanilina, ácido 3-aminobenzoico, ácido 4-aminobenzoico, 4-

aminobenzoato de etilo, 2-aminoantraquinona, 4-metilanilina, 4-metoxianilina o 2-25

fenoxianilina.

6.- Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque

el agente nitrosante utilizado para general la sal de diazonio se selecciona entre nitrito de

terc-butilo, nitrito de amilo, nitrito sódico o nitrito de tetrabutilamonio. 30

7.- Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque

el disolvente empleado en la etapa de disolución de la sal de diazonio y el compuesto

ES 2 535 052 A1

 

11

aromático se selecciona entre acetonitrilo, nitrometano, dimetilsulfóxido (DMSO), agua, N,N-

dimetilformamida (DMF), diclorometano o tetrahidrofurano (THF).

8.- Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque

el catalizador se añade en una cantidad suficiente para aportar entre 0.01 y 0.1 equivalentes 5

de ácido ascórbico.

9.- Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque se emplea como

catalizador zumo de cualquier cítrico.

10

10.- Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque se emplea como

catalizador zumo de naranja, limón, lima, mandarina, pomelo o combinaciones de los

mismos.

11.- Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque se emplea como 15

catalizador trozos de cáscara de cualquier cítrico.

12.- Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque se emplea como

catalizador trozos de cáscara de naranja, limón, lima, mandarina, pomelo o mezclas de los

mismos. 20

13.- Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque se emplea como

catalizador directamente ácido ascórbico.

14.- Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado 25

porque el aislamiento de los productos de la reacción se lleva a cabo mediante la

realización de una cabeza con gel de sílice y eliminación del disolvente.

15.- Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque tras obtener la cabeza,

los productos se purifican en columna cromatográfica. 30

16.- Compuestos arilo-heteroarilo o arilo-arilo obtenidos mediante un procedimiento según

las reivindicaciones 1 a 15.

ES 2 535 052 A1

 

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA

21 N.º solicitud: 201331585

22 Fecha de presentación de la solicitud: 30.10.2013

32 Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : C07B37/02 (2006.01) B01J31/02 (2006.01)

DOCUMENTOS RELEVANTES

Categoría

56 Documentos citados

Reivindicaciones

afectadas

A

A

B KONIG et al., Journal American Chemical Society 2012, vol 134, nº 6, págs 2958-2961. "Metal-free, visible-light-mediated direct C-H arylation of heteroarenes with aryl diazonium salts" Journal American Chemical Society 2010, vol 132, nº 47, págs 16737-16740. "Organocatalysis in cross-coupling: DMDA-catalyzed direct C-H arylation of unactivated benzane"

1-16

1-16

Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica

O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud

El presente informe ha sido realizado para todas las reivindicaciones

para las reivindicaciones nº:

Fecha de realización del informe

13.02.2015

Examinador

M.P. Fernández Fernández

Página

1/4

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

Nº de solicitud: 201331585

Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) C07B, B01J Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, ESPACENET, CAS

Informe del Estado de la Técnica Página 2/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201331585

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 13.02.2015 Declaración Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986) Reivindicaciones 1-16 SI Reivindicaciones NO Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986) Reivindicaciones 1-16 SI Reivindicaciones NO

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986). Base de la Opinión.- La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la Técnica Página 3/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201331585

1. Documentos considerados.- A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

Documento Número Publicación o Identificación Fecha Publicación D01 B KONIG et al., Journal American Chemical Society 2012,

vol 134, nº 6, págs 2958-2961. "Metal-free, visible-light-mediated direct C-H arylation of heteroarenes with aryl diazonium salts"

2012

D02 Journal American Chemical Society 2010, vol 132, nº 47, págs 16737-16740. "Organocatalysis in cross-coupling: DMDA-catalyzed direct C-H arylation of unactivated benzane"

2010

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración El objeto de la solicitud, reivindicaciones 1-16, es un procedimiento para la preparación de compuestos del tipo arilo-arilo y arilo-heteroarilo que consiste en: disolver una sal de diazonio, generada a partir de un derivado de anilina, y un compuesto aromático en un disolvente adicionar un catalizador libre de metales y aislar el producto de reacción El procedimiento se caracteriza porque se utiliza como catalizador ácido ascórbico. El documento D1 divulga una arilación directa de heteroarenos con sales de diazonio aromáticas utilizando como catalizador eosina Y. El documento D2 divulga la arilación de benceno catalizada por DMEDA (dimetiletilén-1,2-diamina) en presencia de t-butóxido de K, en ambos casos se elimina el uso de un catalizador metálico. No se ha encontrado divulgada en el estado de la técnica la utilización de ácido ascórbico como catalizador, además no sería obvio para un técnico en la materia deducir, a partir del uso como catalizadores de eosina o DMEDA, la posible utilización de ácido ascórbico como catalizador en este tipo de acoplamientos ya que no se aprecia relación entre los catalizadores más próximos del estado de la técnica y el ácido ascórbico. En consecuencia, se considera que las reivindicaciones 1-16 de la solicitud son nuevas e inventivas, de acuerdo a lo dispuesto en los Art. 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes 11/1986.

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