Cancers du rectumCancers du rectum Aspects anatomopathologiquesAspects anatomopathologiques
Anne ChevallierService d’anatomie
PathologiqueHôpital Archet
Nice, 7 Février 2014
Cancers du rectumCancers du rectum
Classification histologique (OMS Classification histologique (OMS 2010) 2010) Adénocarcinomes +++
•Lieberkühniens
•Autres
•Colloides ou mucineux
•A cellules en bague
•Médullaires
Cancers du rectumCancers du rectum
Evolution majeure du traitement du cancer rectal (T3-T4)
Exérèse totale du mésorectum = TME
Traitements néo-adjuvantsRadiothérapieChimiothérapie
Diminution de récidives locales
Augmentation du taux de réponse tumorale (résécabilité)
Rôle du pathologisteRôle du pathologistePrise en charge des pièces Prise en charge des pièces opératoiresopératoires
Facteurs pronostiques +++
Particularités pour le rectumExamen macroscopique rigoureux :
qualité de l’exérèse du mésorectum et échantillonnage précis
Examen microscopique : marge de résection circonférentielle (CRM) ou clairance et degré de réponse tumorale après traitement néoadjuvant
Examen Examen anatomopathologiqueanatomopathologique
Importance de la STANDARDISATIONExamens macro et microscopiques
Guide de pratique du Royal College of Pathologists 2007
« Recommendations for the reporting of surgically resected specimens of colorectal carcinoma » Human Pathol Canada 2007
Conférence de consensus du Collège des Pathologistes Américains 1999
SFP , INCa (CRFS)
Compte rendus
Inspection de pièce au mieux < 1 heure post chirurgie,
fraîche, non fixée, non ouverte
Photos
Examen macroscopiqueExamen macroscopique
Evaluation de la qualité de Evaluation de la qualité de l’exérèse du mésorectum l’exérèse du mésorectum (complète ++)(complète ++)
Quirke P et al. Lancet 1986
Examen macroscopiqueExamen macroscopique
Fascia mesorecti
Témoin de la qualité de la chirurgie
Etroitement liée au risque de
récidive locale (dépots tumoraux microscopiques laissés en place)
Quirke P et al. Lancet 1986
Qualité de l’exérèse du Qualité de l’exérèse du mésorectummésorectum
Nagtegaal ID et al. J Clin Oncol 2002
Evaluation qualité de Evaluation qualité de l’exérèse du mésorectum : l’exérèse du mésorectum : 3 grades3 grades
Grades 3 2 1
Mésorectum Complet Presque complet
Incomplet
Aspect Intact, lisse Modérément épais,
irrégulier
Peu épais
Plaies du mésorectum
Absente, < 5 mm
> 5 mm, musculeuse non visible
Musculeuse visible
Effet de cône
Absent Modéré Présent
CRM Lisse, régulière Irrégulière Irrégulière
Qualité de l’exérèse du Qualité de l’exérèse du mésorectummésorectum
Pour cancer du haut rectum : exérèse exérèse du mésorectum jusqu'à 5cm sous pôle inférieur du mésorectum jusqu'à 5cm sous pôle inférieur
de la lésionde la lésion Pour cancer du bas rectum avec marge distale < 1cm : amputation abdominopérinéale en évitant « dissection en cône »
Examen macroscopiqueExamen macroscopique
Encrage de la surface du mésorectum
Examen macroscopiqueExamen macroscopique
Mesure de la pièce à l’état frais et des marges longitudinales : marge distale distance entre le pôle inférieur de la tumeur et la recoupe distale du rectum qui doit être = ou > 1 cm sur
pièce non fixée et non tractée Ouverture de la pièce sur la face antérieure, en s’arrêtant à 1 cm de part et d’autre de la tumeur ou de zone lésionnelle
Examen macroscopiqueExamen macroscopique
Fixation formolée au moins 48h au mieux 72h
Pièce débitée en tranches circulaires de 3-4 mm d’épaisseur
Tranches étalées
(photos)
Examen macroscopiqueExamen macroscopique
Prélever Les échantillons tumoraux
. au moins 5 blocs au niveau de site tumoral avec surface mésorectum encrée, extension max
. si tumeur < 3cm ou si pas de tumeur résiduelle, prélever la totalité de la lésion ou cicatrice
. avec grandes coupes si possible
Les limites d’exérèse
Examen macroscopiqueExamen macroscopique
Prélever Tous les ganglions et tous
les nodules du méso avec surface du mésorectum encrée
Moyenne 12 ganglions/pièce recommandée ++ : (7- 14)
Souvent moins : traitement néo adjuvant, particularité anatomique
Examen macroscopiqueExamen macroscopique
Nagtegaal ID et al. European J Cancer 2002
Rullier A et al. Am J Surg Pathol 2008
ganglion
Examen microscopiqueExamen microscopiqueFacteurs histopronostiques Facteurs histopronostiques T,N,RT,N,R
pTNM 7 ème édition (2009)
R : Etat des limites d’exérèse (CRM+++)
Extension locale - TExtension locale - T ypT après thérapeutique néo-adjuvante
Seules les cellules tumorales viables sont prises en compte +++
Extension pariétaleT0, Tis, T1, T2, T3, T4
T4 : dépassement du fascia recti et/ou envahissement d’un organe de voisinage
ypT0 = tumeur stérilisée : fibrose ou plages colloides acellulaires
Statut ganglionnaire - NStatut ganglionnaire - N
ypN après thérapeutique néoadjuvante
N0 = pas de ganglion envahi (même si nombre de
ganglions recommandés non ateint)
N1 = 1 à 3 ganglions envahis
N2 = 4 ganglions ou plus envahis
ypNO : groupe hétérogène de même pronostic: ganglion non métastatique , ganglion stérilisé
Statut ganglionnaire - NStatut ganglionnaire - N
N1c « dépôt tumoral » dans le tissu adipeux périrectal, dans territoire de drainage lymphatique , sans tissu lymphatique résiduel , sans métastase ganglionnaire
Réticences de certains pour utiliser cette classification:
- hétérogénéité de ces lésions
- mauvaise reproductibilité
Micrométastases
- Détection histologique de un ou plusieurs foyers tumoraux de 0,2 à 2mm = N1mic
- des amas tumoraux < à 0,2mm ou cellules tumorales isolées ou détectés par immunohistochimie = N0
Valeur pronostique ?
Etat des limites d’exérèse - Etat des limites d’exérèse - RR
Hermanek P et al. TNM supplement 1993 Springer Berlin.1993
Etat des limites d’exérèse - Etat des limites d’exérèse - RR
Etat des marges longitudinales et surtout de la marge distale : envahie R1 si <ou= à 1mm
Etat de la CRM : marge de résection circonférentielle +++ : facteur prédictif de la récidive locale +++, de survenue de métastases et de la survie
Quirke P.Lancet. 1986Nagtegaal ID.J Clin Oncol.2008
CRM : plus petite distance en mm entre la surface du mésorectum encrée et toute structure tumorale
CRM – mesure histologique CRM – mesure histologique ++++++
CRMCRM
Seuil Marge non saine= marge < ou = 1 mm
= R1 Marge saine = marge > 1 mm :
préciser la clairance en mmUne CRM < à 2 mm est également
prédictive de rechute locale (Nagtegaal, 2002)
Importance de l’examen histologique car après traitement néoadjuvant il n est pas toujours aisé se déterminer cette marge en imagerie (fibrose++)
Cellules carcinomateuses à moins de 1mm Envahie
Non envahie
Cellules carcinomateuses sur limite
Envahie
Réponse tumorale après Réponse tumorale après thérapeutique néoadjuvante : thérapeutique néoadjuvante : plusieurs définitionsplusieurs définitions
Réduction du volume tumoral: réponse pariétale
Différence entre le pTN et ypTN: diminution
Régression tumorale: réponse cellulaireBaisse densité cellulaire
Modifications histologiques ulcérationscalcificationsflaques de mucusfibrosevasculopathie
Grades
Downstaging - pronosticDownstaging - pronostic
La réduction tumorale induite par le downstaging permet d’obtenir une CRM négative (résécabilité)
Pour certains downstaging = réponse objective
Avantage : objectivité du ypTN Limite: faible fiabilité de évaluation
préopératoire (surtout pour N)
Evaluation de la régression Evaluation de la régression tumorale : grades tumorale : grades
Evaluation semi-quantitative de la proportion de cellules résiduelles / remaniements (territoires fibreux ou colloides)
Réponse complète à absence de réponse Nombreux systèmes de grading
Grade Dworak/ Mandard +++Grade de Rodel/ RuoGrade de RCPathRyan (Mandard modifié)Wheeler autres….
grade 0 : pas de régression
grade 1: masse tumorale prédominante, peu de fibrose
grade 2: quelques groupes de cellules tumorales, fibrose prédominante
grade 3: très peu de cellules au sein de tissu fibreux avec ou sans flaques de mucus
grade 4: pas de cellule tumorale, fibrose = régression ou réponse totaleDworak O et al, Int J Colorect Dis 1997
Grades de DworakGrades de Dworak0
1
2
3
4
Evaluation de la régression Evaluation de la régression tumorale : grades tumorale : grades
Avantage : Très bon témoin à court terme de radiosensibilité et chimiosensibilité de la tumeur, en plus du downstaging
Limites : Dépendance / échantillonnage tumoral Mauvaise reproductibilité inter-observateurs
surtout pour évaluer les régressions minimes : Intérêt de diminuer le nombre d’items (3 plutôt que 5)
Impact clinique / autres paramètres (downstaging, CRM)
Non prise en compte des phénomènes de régression des GG initialement métastatiques
Stérilisation tumorale Stérilisation tumorale ypTONOypTONO
Aucune cellule tumorale viable identifiée dans le rectum ou les ganglions :ypTONO
Excellent pronostic : récidive locale, survie sans événement
Reliquat colloïde uniquement ?Collège des pathologistes américains, études récentes (Shia
J,2011) = réponse histologique complèteMultiplier les prélèvements et les niveaux
Réponses particulières au Réponses particulières au traitementtraitement
Réponse colloïde ( 30%): flaques de mucine renfermant ou non des cellules carcinomateuses
Extension dans la paroi rectale variablePeut être objectivée dans les ganglionsPhysiopathologie débattueImpact pronostique controversé
Phénotype endocrine: Signification débattueSignification débattue
Shia et al.2002 et 2011Rullier A et al.2005
Autres facteurs Autres facteurs histopronostiqueshistopronostiques
Facteurs classiques Différenciation tumorale (grade 3 peu différencié ou haut
grade) Type histologique : à cellules indépendantes, à petites
cellules / médullaires , colloïde (MSI +) Envahissement vasculaire Engainements péri nerveux
Nouveaux facteurs Mode d’extension expansif ou invasif (budding)
Infiltrat lymphoïde : proposition immunoscore (sous population TCD3, CD8, mémoire CD45RO)
Recherche du phénotype Recherche du phénotype d'instabilité microsatellitaired'instabilité microsatellitaire
Instabilité beaucoup plus rares que pour colon (1 à 3% quelque soit âge, avec ATCD familial au 1er degré de cancer du
Définition: défaut du système de réparation de bases qui entraine des non-réparations, des erreurs de réplication par l’ADN polymérase , plus préférentiellement au niveau des microsatellites
qui se traduisent par un phénotype microsatellite instable: MSI, dù à une altération du système Mismatch Repair: MMR (système de réparation des mésappariements des bases)
Ces tumeurs MSI sont déficientes pour le système MMR : dMMR
Les autres sont MSS et proficiente pour système MMR : pMMR
Indications : Suspicion syndrome de Lynch
Tumeurs de stade II avec facteurs de mauvais pronostic
Recherche du phénotype d'instabilité Recherche du phénotype d'instabilité microsatellitairemicrosatellitaire
2 techniques complémentaires et bien corréléesImmunohistochimie:des protéMLH1,MSH2,MSH6,PMS2 recherche d’une extinction d’une protéine du système MMR traduisant une mutation du gène correspondant : 4 protéines qui fonctionnent en tandem (MLH1-PMS2;MSH2-MSH6)
si extinction du binôme MLH1-PMS2, rechercher mutation du gène BRAF, qui si elle existe oriente vers nature sporadique (et non un syndrome de Lynch)
Biologie moléculaire:Recherche d une instabilité des microsatellites par comparaison des microsatellites de ADN de tumeur avec ceux du tissu sain (taille différente) à l aide de plusieurs marqueurs microsatellites
Problèmes après traitementExtinction de protéine MSH6 en immunohistochimie sans instabilité en
biologie moléculaire
Régression tumorale : peu de cellules tumorales analysables pour la biologie moléculaire
Tumeurs MSI Tumeurs MSI
Meilleur pronostic (stade II :T3 T4 N0++)des protéMLH1,MSH2,MSH6,PMS2
Sensibilité aux chimiothérapies adjuvantes particulières: 5FU (stade II :T3 T4 N0++)
Souvent associées à une importante infiltration
lymphoide Lien probable avec le meilleur pronostic : bonne réponse
immune antitumorale
Recherche de Mutations KRAS /BRAFRecherche de Mutations KRAS /BRAF
Technique de biologie moléculaire (régression tumorale)
Indication : maladie métastatiqueRecherche de Mutations KRAS/NRAS
desprotéMLH1,MSH2,MSH6,PMS2 Protéines RAS (gène RAS protooncogène) sont impliquées dans les voies de signalisation de EGFR jouant un rôle important dans le développement tumoral en régulant protéines impliquées dans prolifération, survie, diffusion métastatique,angiogénèse et différentiation tumorale
Statut KRAS : sauvage (normal) ou muté
Mutation (codons 12 et 13 exon 2)= marqueur d agressivité et facteur de résistance aux thérapies ciblées anti EGFR
Recherche de Mutations BRAFGène BRAF est également un protooncogène impliqué dans les voies de
signalisation KRAS-MAPkinase
Mutation (V600E exon 15):facteur de résistance aux thérapies ciblées anti EGFR
Chez sujet sans mutation de KRAS
PerspectivesPerspectives
Meilleures analyses des modifications induites par les traitements néoadjuvants– Mieux définir la réponse complète pour pouvoir envisager une
chirurgie d’épargne rectale dans les tumeurs localement avancées
– Classification intégrant la régression au niveau des ganglions
– Mieux préciser impact clinique des anomalies comme : réponse colloide , phénotype endocrine
Etablissement de facteurs prédictifs de la réponse aux traitements
Intérêt de la biopsie préthérapeutique +++ pour biologie moléculaire
ConclusionConclusion
Examen anatomopathologique +++
Standardisé Reproductible Pronostique = Mésorectum, N+
+,T, CRM, Différentiation tumorale, Emboles, Engainements, Réponse tumorale
Cancers de l’anusCancers de l’anusAspects anatomopathologiquesAspects anatomopathologiques
Anne ChevallierService d’anatomie
PathologiqueHôpital Archet
Nice, 7 Février 2014
Le canal analDéfinition chirurgicale : de la jonction anorectale (1 ou 2 cm au dessus de lignepectinée) à la jonction anocutanée
Sphincter Sphincter externeexterne
Zone cutanéeZone cutanée
Ligne pectinéeLigne pectinée
Sphincter Sphincter interneinterne
Colonnes analesColonnes anales
RectumRectum
Muqueuse colo Muqueuse colo rectalerectale
Zone transitionnelleZone transitionnelle
Epithelium Epithelium malpighienmalpighien Définition anatomique :
de la ligne pectinée à la jonction anocutanée
Définition histologique : de la limite supérieure de la zone transitionnelle à la jonction anocutanée
Le canal anal Zone supérieure : muqueuse
glandulaire de type colique
Zone intermédiaire ou transitionnelle ATZ: Hauteur variable Épithélium transitionnel Jonction avec muqueuse
glandulaire très irrégulière Îlots de muqueuse glandulaire
ou malpighienne Glandes anales
Zone inférieure : Épithélium malpighien fin, non
kératinisé Jonction imprécise avec peau
de la marge Mélanocytes, cellules
endocrines
La marge anale
Pas toujours aisé de savoir si point de départ dans canal ou au niveau de marge
Dernière classification OMS les distingue sur critères cliniques simples Tumeur visible ou non en totalité après traction
douce sur les fesses Un cancer est péri-anal ou de la marge anale s il
est visible entièrement après traction douce et s il est situé dans rayon de 5 cm autour de l anus
Pour pathologiste , cette distinction repose sur renseignements cliniques +++
Classification histologiques OMS 2010 pour les tumeurs du canal anal et tumeurs de la marge anales assimilées aux tumeurs cutanées
Cancers du canal analCancers du canal anal
Classification histologique (OMS Classification histologique (OMS 2010) 2010) Carcinomes épidermoides (80 %)
Adénocarcinomes Autres : carcinomes neuroendocrines,mélanomes, lymphomes ...
Carcinome épidermoïdeCarcinome épidermoïde Association fréquente avec HPV (Human Association fréquente avec HPV (Human
Papilloma Virus) +++Papilloma Virus) +++
Terrain : Femme > 50ansTerrain : Femme > 50ans
Facteurs de risqueFacteurs de risque
Infection à HPV:HPV 16, 18 : 90 % chez femme, Infection à HPV:HPV 16, 18 : 90 % chez femme, 63 % chez homme63 % chez homme
Activité sexuelle: homosexuels masculins, Activité sexuelle: homosexuels masculins, partenaires multiples, pratiques sexuelles, partenaires multiples, pratiques sexuelles, coinfections avec autres MST génitales coinfections avec autres MST génitales
Immunosuppression chronique (greffes rénales)Immunosuppression chronique (greffes rénales) Infection par le VIH, avec CD4 bas, homosexuels Infection par le VIH, avec CD4 bas, homosexuels
masculins masculins Tabac Tabac
Carcinome épidermoïdeCarcinome épidermoïdeLésions précancéreuses : intraépithélialesLésions précancéreuses : intraépithéliales
Dépistage (HIV ++) : Frottis anauxDépistage (HIV ++) : Frottis anaux Condylomes acuminés avec néoplasie Condylomes acuminés avec néoplasie
intraépithélialeintraépithéliale• Condylomes avec coinfection HPV bas et haut Condylomes avec coinfection HPV bas et haut
risque oncogénique :immunodéprimés +++risque oncogénique :immunodéprimés +++
Néoplasies intraépithéliales en muqueuse Néoplasies intraépithéliales en muqueuse plane plane • HPV à haut risque HPV à haut risque • Canal anal : Canal anal : AINAIN (néoplasie intraépithéliale anale) (néoplasie intraépithéliale anale)
• 2 grades préconisés aujourd'hui (2 grades préconisés aujourd'hui (AIN de bas AIN de bas gradegrade : AIN1 et de : AIN1 et de AIN de haut gradeAIN de haut grade : AIN 2 et : AIN 2 et 3)3)
• Marge anale : PSIN (néoplasie intraépithéliale Marge anale : PSIN (néoplasie intraépithéliale cutanée périanale) idemcutanée périanale) idem
• Actuellement terme générique Actuellement terme générique « « lésions intraépithéliales malpighiennes » (SIL) de bas et » (SIL) de bas et de haut gradede haut grade
Carcinome épidermoïdeCarcinome épidermoïde
A partir de zone transitionnelleA partir de zone transitionnelle
Sous types pouvant être mentionnés mais Sous types pouvant être mentionnés mais classification OMS 2010 simplifiée car manque classification OMS 2010 simplifiée car manque de reproductibilité de reproductibilité
carcinomes épidermoïdes à larges cellules carcinomes épidermoïdes à larges cellules kératinisants, kératinisants,
carcinomes épidermoïdes à larges cellules non carcinomes épidermoïdes à larges cellules non kératinisants,kératinisants,
Carcinomes basaloides (ex cloacogeniques Carcinomes basaloides (ex cloacogeniques transitionnels)transitionnels)
Sous types de mauvais pronosticSous types de mauvais pronostic• Carcinome anaplasique à petites cellules Carcinome anaplasique à petites cellules • Carcinomes épidermoides avec microkystes mucineuxCarcinomes épidermoides avec microkystes mucineux
Versant cutané : carcinome épidermoide périanal de Versant cutané : carcinome épidermoide périanal de meilleur pronosticmeilleur pronostic
Carcinome épidermoïdeCarcinome épidermoïde
Traitement le plus souvent non chirurgical , Traitement le plus souvent non chirurgical , conservateur avec utilisation de conservateur avec utilisation de radiochimiothérapie pour les plus grosses radiochimiothérapie pour les plus grosses tumeurs tumeurs
Biopsie préthérapeutique Biopsie préthérapeutique
Difficultés d évaluer un reliquat tumoral post Difficultés d évaluer un reliquat tumoral post thérapeutique : biopsie non recommandéethérapeutique : biopsie non recommandée
Pronostic : TNM 7ème éditionPronostic : TNM 7ème édition
Stade T : taille ++Stade T : taille ++ Statut Ganglionnaire Statut Ganglionnaire
Carcinome verruqueuxCarcinome verruqueux
Condylome géant ou tumeur de Buschke-Condylome géant ou tumeur de Buschke-Lowenstein Lowenstein
Lésion végétante en chou fleur de grande taille ( Lésion végétante en chou fleur de grande taille ( 12cm) 12cm)
HPV 6 - 11HPV 6 - 11
Pronostic : TNM 7ème éditionPronostic : TNM 7ème édition
Localement agressifLocalement agressif Pas de métastasePas de métastase
Carcinomes basocellulaires de la Carcinomes basocellulaires de la marge analesmarge anales
Non associés à HPV Non associés à HPV A différencier des carcinomes épidermoides : A différencier des carcinomes épidermoides :
pronostic différent pronostic différent Traitement par chirurgie localeTraitement par chirurgie locale Pas ou très rares métastases Pas ou très rares métastases
IHCIHCBerEp4 +BerEp4 +
AdénocarcinomesAdénocarcinomes
ADK en muqueuse analeADK en muqueuse anale• De type colorectal De type colorectal • Développé dans ilots de muqueuse glandulaire de Développé dans ilots de muqueuse glandulaire de
zone transitionnelle zone transitionnelle
ADK périanalADK périanal• ADK des glandes anales ADK des glandes anales
• ADK sur fistules anorectales : « fistulovégétant »ADK sur fistules anorectales : « fistulovégétant »
Maladie de pagetMaladie de pagetLésion précancéreuse :ADK
intraépithélial
2 entités• Soit associée à un tumeur maligne 50 % :ADK colorectal
+++ : extension pagétoide de la tumeur invasive
• Soit isolée 50 % : risque de récidive et d'invasion
ConclusionConclusion
Cancers de l'anus
Carcinomes épidermoides HPV Lésions précancéreuses
Dépistage par Frottis