Carcinogenèse hépatique d’origine Carcinogenèse hépatique d’origine viralevirale

science et dépistagescience et dépistage

Pr. Olivier RosmorducService d’Hépatologie

Pôle d’Hépato-GastroentérologieUMR_S 938 CDR St-Antoine

Hôpital Saint-AntoineParis

Pr. Olivier RosmorducService d’Hépatologie

Pôle d’Hépato-GastroentérologieUMR_S 938 CDR St-Antoine

Hôpital Saint-AntoineParis

Mortalité liée au CHCMortalité liée au CHC

Taux /100 000 Taux /100 000 ajustés sur l’âgeajustés sur l’âge

40

30

20

10

0

0 1 2 3 4 5

40

30

20

10

00 1 2 3 4 5

années années

HCV (Japon)HCV (Europe and US)HBV ( Taiwan et Singapour)HBV (Europe)

HémochromatoseAlcoolCBP

%

In

cid

en

ce d

u C

HC

(%

)

Incidence Cancer primitif du foie en Incidence Cancer primitif du foie en Europe en fonction de l’étiologieEurope en fonction de l’étiologie

Résultats du dépistage du CHCRésultats du dépistage du CHC

NS

100*

76

6

2

293

HenrionGCB

(2003)

Oui

44

41

6

3,4

417

Sangiovani Gastroenterolo

gy (2004)

OuiNonBénéfice de survie

7

21

6

5,8

118

PateronJ Hepatol

(1994)

66Exérèse (%)

NDNodule < 3 cm (%)

6Intervalle (mois)

4,1Incidence (% par an)

313Nombre de cirrhoses

BolondiGut

(2001)

•Exèrèse ou traitement percutanéExèrèse ou traitement percutané

Intérêt du dépistage du CHC:Intérêt du dépistage du CHC:étude randomisée étude randomisée

- Etude randomisée- 18816 patients VHB+ (sans cirrhose)- échographie + αFP / 6 mois pendant 5 ans- Compliance = 60 %- Baisse de la mortalité par CHC de 37 %

- Etude randomisée- 18816 patients VHB+ (sans cirrhose)- échographie + αFP / 6 mois pendant 5 ans- Compliance = 60 %- Baisse de la mortalité par CHC de 37 %

Zhang, J Cancer Res Clin Oncol 2004Zhang, J Cancer Res Clin Oncol 2004

Périodicité optimale : 3 Périodicité optimale : 3 vsvs 6 mois ? 6 mois ?

• 1200 malades avec cirrhose Child A ou B randomisés

• Echographie hépatique /6 mois ou /3 mois• Détection de lésions dans le groupe 3

mois: 41 vs 36 %• Incidence des CHC à 5 ans : 6.7 vs 7.8 %

(p = 0.74)• Survie identique à 5 ans

• 1200 malades avec cirrhose Child A ou B randomisés

• Echographie hépatique /6 mois ou /3 mois• Détection de lésions dans le groupe 3

mois: 41 vs 36 %• Incidence des CHC à 5 ans : 6.7 vs 7.8 %

(p = 0.74)• Survie identique à 5 ans

Trinchet, J Hepatol 2007Trinchet, J Hepatol 2007

Le dépistage semestriel améliore Le dépistage semestriel améliore la survie par rapport au la survie par rapport au

dépistage annueldépistage annuel

Santi, J Hepatol 2010Santi, J Hepatol 2010

AlcoolAlcoolAlcoolAlcoolVHBVHBVHBVHB VHCVHCVHCVHC

Hépatite chroniqueHépatite chronique

CirrhoseCirrhose

Cancer du foieCancer du foie

CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques

PrédispositionPrédispositiongénétiquegénétique

FacteursFacteurshormonauxhormonaux

aflatoxine B1aflatoxine B1nitrosaminenitrosamine

hémochromatosehémochromatosetyrosinémietyrosinémie

œstrogènesœstrogènesandrogènesandrogènes

FacteursFacteursmétaboliquesmétaboliques

obésitéobésitédiabètediabète

Virus de l’hépatite BVirus de l’hépatite B

Organisation génétique du Organisation génétique du VHBVHB

Evolution des infections Evolution des infections chroniques VHBchroniques VHB

HCACirrhoseCHCVHB libre +intégré

VHB intégréAg HBeADN VHBAnti HBeADN VHB+—++

Hépatocarcinome et VHBHépatocarcinome et VHB

CHC AgHBs + AgHBs -

Asie 80 % Asie 20 %Prévalence Afrique 60 % Afrique 20 %

Europe/USA10-20 % Europe/USA 80-90 %

ADN du VHB 90 % 50 - 60 %dans les tumeurs 1-10 copies/cell. 1 copie/10-100 cell.

Associationau VHC faible 10 % forte 40 - 90 %

Incidence du CHC en fonction du Incidence du CHC en fonction du status sérologique VHBstatus sérologique VHB

Marqueurs VHB

Sujets CHCIncidence

(cas/105-an)

AgHBs négatif

AgHBe négatif9532 29

39,1

(26,2-56,1)

AgHBs positif

AgHBe négatif1991 50

324.3

(240,7-427,5)

AgHBs positif

AgHBe positif370 32

1169,4

(799,9-1650,9)

Yang, N Engl J Med, Yang, N Engl J Med, 2002 2002

Chen, JAMA Chen, JAMA 20062006

Incidence du CHC en fonction Incidence du CHC en fonction de la réplication virale Bde la réplication virale B

3653 patients Ag HBs +

Incidence du CHC %Incidence du CHC %

AnnéesAnnées

>10>1066

10105-5-101066

10104-4-101055

300300--101044

< 300< 300

Copies/mlCopies/ml2925 patientsAg HBe-Alat NAbsence de cirrhose (6 mois)

Incidence du CHC chez les Incidence du CHC chez les patients poteur inactifs du VHBpatients poteur inactifs du VHB

Chen, Gastroenterology Chen, Gastroenterology 20102010

ADN VHB Incidence 105 par an

< 300 copies/ml

56

300-104

Copies/ml71

Porteurs inactifs0.06 % / an

Contrôles0.02 % / an

Influence de la vaccination sur l’incidence Influence de la vaccination sur l’incidence du carcinome hépatocellulaire chez les du carcinome hépatocellulaire chez les

enfantsenfantsde 6 à 14 ans à Tade 6 à 14 ans à Taiwaniwan

Année du diagnostic

Incidence globale

Incidence garçons

Incidence fille

1981-1984* 0,67 1,08 0,24

1984-1990 0,61 0,87 0,32

1990-1996 0,26 0,49 0,26

* Campagne massive de vaccination des nouveau-nés partir de 1984* Campagne massive de vaccination des nouveau-nés partir de 1984

Chang, JAMA 2000Chang, JAMA 2000

Prévention du CHC par l’interféronPrévention du CHC par l’interféronchez les patients cirrhotiques AgHBe +chez les patients cirrhotiques AgHBe +

Lin, J Hepatol 2007Lin, J Hepatol 2007Incidence du CHC: 12,5 vs 2,7 %Incidence du CHC: 12,5 vs 2,7 %

nsns

Effet de la Lamivudine sur l’incidence Effet de la Lamivudine sur l’incidence du CHC chez les patients AgHBe +du CHC chez les patients AgHBe +

Liaw, N Engl J Med, 2004Liaw, N Engl J Med, 2004

PlaceboLamivudine

Incidence du CHC chez les patients Incidence du CHC chez les patients sous analogues pour hépatite sous analogues pour hépatite

chronique Bchronique B

Papatheodoridis, J Hepato 2010Papatheodoridis, J Hepato 2010

Carcinogénèse hépatique liée au VHBCarcinogénèse hépatique liée au VHB

VHBVHBVHBVHB

CAHCAHCirrhoseCirrhose

Facteur de croissance (IGF-II)Facteur de croissance (IGF-II)OncogènesOncogènesRéarrangements chromosomiquesRéarrangements chromosomiques

Effets directsEffets directs

1) Mutagenèse insertionnelle1) Mutagenèse insertionnelle

2) Transactivation2) Transactivation

3) Réarrangements chromosomiques3) Réarrangements chromosomiques

VHBVHB OncogèneOncogèneADN cellulaireADN cellulaire

ADN cellulaireADN cellulaire

ADN VHBADN VHB

Protéine XProtéine X

PreSPreS22/S délétée/S délétéeXX

CANCERCANCERDU FOIEDU FOIE

CANCERCANCERDU FOIEDU FOIE

(11p, 4q, 17p, 1)(11p, 4q, 17p, 1)

ADN du VHB dans le gène de la cycline AADN du VHB dans le gène de la cycline A

D’après Wang, Nature, D’après Wang, Nature, 19901990

AAAAAA8765431,7 kb2,7 kb2VHBCycline APromoteur Spré S/SCXATG-PréS218141840

Multiples intégrations de l’ADN du Multiples intégrations de l’ADN du VHB dans le génome tumoralVHB dans le génome tumoral

Murakami, Gut Murakami, Gut 20052005

hHERTIRF2MUC16PDGFRBMGMTMLL2SERCA1…

Stress oxydatif et inhibition de la Stress oxydatif et inhibition de la réparation de l’ADN augmentent réparation de l’ADN augmentent l’apoptose et le nombre de sites l’apoptose et le nombre de sites

intégration du VHBintégration du VHB

Dandri, Hepatology Dandri, Hepatology 20022002

ApoptoseApoptose

Témoins

H2O2

3AB

Sites d’intégration VHB sous H2O2 et 3ABSites d’intégration VHB sous H2O2 et 3AB

Altérations génétiques associées au Altérations génétiques associées au Carcinome HépatocellulaireCarcinome Hépatocellulaire

Instabilitéchromosomique

Infection VHB

Aucune LOH spécifique

LOH 9p, 6q

Mutation de P53LOH 13q

Mutations de l’axine1LOH 1p, 4q, 16p, 16q

Stabilitéchromosomique Mutation de la -caténine

LOH 8p

Peu différentié

Mauvais pronostic

Pas d’infection VHB

Volumineuse tumeur

Laurent-Puig, Gastroenterology Laurent-Puig, Gastroenterology 20012001

Classification des CHC par Classification des CHC par analyseanalyse

du transcriptomedu transcriptome

Boyault, Hepatology Boyault, Hepatology 20072007

Modèles animaux de CHC : la Modèles animaux de CHC : la marmottemarmotte

• 100 % des animaux infectés à la naissance développent un CHC

• 50 % des tumeurs présentent une insertion virale dans la famille myc

• 100 % des souris transgéniques exprimant myc sous contrôle du WHV développent un CHC

Fourel, Nature, 1990Fourel, Nature, 1990Etiemble, Oncogene, 1994Etiemble, Oncogene, 1994Fourel, Nature, 1990Fourel, Nature, 1990Etiemble, Oncogene, 1994Etiemble, Oncogene, 1994

HBx—+gènes viraux(VHB/VIH)

gènes associés à la prolifération cellulaire(ras, raf, MAP K, PKC)réplicationp53ApoptoseGène réparation

ADN

(THIIF)HLA I, IImolécule adhésion

Mutationgénome cellulaire

Avantage de croissance

CHC++inactivation++—++

Schluter, Oncogene, 1994Schluter, Oncogene, 1994Paterlini, Hepatology, 1995Paterlini, Hepatology, 1995Hsia, BBRC, 1997Hsia, BBRC, 1997

Schluter, Oncogene, 1994Schluter, Oncogene, 1994Paterlini, Hepatology, 1995Paterlini, Hepatology, 1995Hsia, BBRC, 1997Hsia, BBRC, 1997

Séquences transactivatrices Séquences transactivatrices HBx et préS/S et CHCHBx et préS/S et CHC

• 60 à 80 % des séquences VHB intégrées codant pour HBx et/ou préS/S.

• Accumulation sélective des transcrits codant pour HBx dans les CHC.

• Séquences intégrées codant pour HBx fréquemment tronquées ou mutées dans les CHC.

• Rôle de ces mutations HBx dans la transformation ?

Souris transgéniques et HBxSouris transgéniques et HBx

• Développement d’adénomes et de carcinome hépatocellulaire sans nécrose, ni inflammation.

• Inactivation fonctionnelle de p53 in vivo.

• Augmentation de la sensibilité à des carcinogènes chimiques.

Kim, Nature, 1991Kim, Nature, 1991Koike, Hepatology, 1994Koike, Hepatology, 1994Ueda, Nature Genet, 1995Ueda, Nature Genet, 1995Slagle, Mol. Carcinog., 1996Slagle, Mol. Carcinog., 1996

Kim, Nature, 1991Kim, Nature, 1991Koike, Hepatology, 1994Koike, Hepatology, 1994Ueda, Nature Genet, 1995Ueda, Nature Genet, 1995Slagle, Mol. Carcinog., 1996Slagle, Mol. Carcinog., 1996

Effet mutagène de l’aflatoxine B1Effet mutagène de l’aflatoxine B1

VHB et carcinogènes chimiquesVHB et carcinogènes chimiques

• Augmentation du nombre, de la taille ou de la vitesse d’apparition des tumeurs chez les souris transgéniques préS/S ou HBx traitées par DEN ou Aflatoxine B1.

• Anomalies de la réparation de l’ADN cellulaire au cours des cirrhoses B :

– Séquestration de l’alkyl-guanine-ADN-alkyltransférase

– Diminution de O6 méthyl-guanine-ADN-

méthyltransférase

Sell, Cancer Res, 1991Sell, Cancer Res, 1991Slagle, Mol. Carcinog., 1996Slagle, Mol. Carcinog., 1996Lee, Hepatology, 1996Lee, Hepatology, 1996Collier, J. Hepatol, 1996Collier, J. Hepatol, 1996

Sell, Cancer Res, 1991Sell, Cancer Res, 1991Slagle, Mol. Carcinog., 1996Slagle, Mol. Carcinog., 1996Lee, Hepatology, 1996Lee, Hepatology, 1996Collier, J. Hepatol, 1996Collier, J. Hepatol, 1996

VHB, VHC, VHB, VHC, alcoolalcool

VHB, VHC, VHB, VHC, alcoolalcool

Inflammation, Inflammation, nécrosenécrose

RégénérationRégénérationprolifération prolifération

cellulairecellulaire

Mutagénèse Mutagénèse dede

l’ADN l’ADN cellulairecellulaire

Cancer du Cancer du foiefoie

Cancer du Cancer du foiefoie

CarcinogèneCarcinogèness

chimiqueschimiques(Aflatoxine B1)(Aflatoxine B1)

FacteursFacteursgénétiqugénétiqu

eses- - p53p53- Rb- Rb

VHBVHBVHBVHB

- - X / p53X / p53- cis activation- cis activation- trans activation- trans activation- réarrangements- réarrangements chromosomiqueschromosomiques

Organisation génétique du VHCOrganisation génétique du VHC

p22gp35gp 70p21p70p4p27p56p66Capside

CEnveloppe

E1 - E2P7

Sérine - Protéasehélicase

NS3

ARN polyméraseNS5B

CE1E2NS2NS3NS4NS55’3’Sérine protéaseSignal peptidaseCE1E2NS2NS3NS4ANS4BNS5ANS5B

Prévalence des anti-VHC et CHCPrévalence des anti-VHC et CHC

Anti-VHC + Patients CHC (%) Population générale (%)

France 20 - 58 0,3 - 0,5Italie 58 - 76 0,8 - 1

Espagne 6 - 75 0,8 - 1Portugal 42 0,5 - 1

Etats-Unis 29 - 50 0,5 - 1Japon 70 - 80 1,5

Asie du SE 6 - 55 NDMozambique 10 1

Afrique du Sud 30 1

AlcoolAlcoolAlcoolAlcoolVHBVHBVHBVHB VHCVHCVHCVHC

Hépatite chroniqueHépatite chronique

CirrhoseCirrhose

Cancer du foieCancer du foie

CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques

PrédispositionPrédispositiongénétiquegénétique

FacteursFacteurshormonauxhormonaux

aflatoxine B1aflatoxine B1nitrosaminenitrosamine

hémochromatosehémochromatosetyrosinémietyrosinémie

œstrogènesœstrogènesandrogènesandrogènes

FacteursFacteursmétaboliquesmétaboliques

obésitéobésitédiabètediabète

Rôle direct du VHCRôle direct du VHCdans la carcinogénèse hépatiquedans la carcinogénèse hépatique

CapsideCapside

TransactivatioTransactivationn(fos, myc, (fos, myc, INFINFTrans-Trans-suppressionsuppression(p53)(p53)TransformationTransformationApoptoseApoptoseROSROSNS3NS3

TransformationTransformation Phosphorylation histonesPhosphorylation histonesTransduction du signalTransduction du signal

NS5ANS5A

Domaine transactivateurDomaine transactivateurPKRPKRApoptose; ROSApoptose; ROSTransformationTransformation

CHCCHCCHCCHC

E1-E2E1-E2Stress du reticulumStress du reticulumendoplasmiqueendoplasmique

NS4BNS4BRéseau membranaireRéseau membranaire(Rafts)(Rafts)

CORECORECORECORE

Oncogénique Oncogénique in vitroin vitro (3T3) (3T3)Coopération avec RasCoopération avec Ras

Oncogénique Oncogénique in vitroin vitro (3T3) (3T3)Coopération avec RasCoopération avec Ras

Oncogénique Oncogénique in vivpin vivp StéatoseStéatoseAdénomeAdénome

Hépatocarcinome Hépatocarcinome

Oncogénique Oncogénique in vivpin vivp StéatoseStéatoseAdénomeAdénome

Hépatocarcinome Hépatocarcinome

Liaison lipoprotéinesLiaison lipoprotéines- Récepteur TNFRécepteur TNF

- Récepteur lymphotox.BRécepteur lymphotox.B

Liaison lipoprotéinesLiaison lipoprotéines- Récepteur TNFRécepteur TNF

- Récepteur lymphotox.BRécepteur lymphotox.B

TransactivationTransactivationFas/Myc/INFFas/Myc/INF

VHBVHB

TransactivationTransactivationFas/Myc/INFFas/Myc/INF

VHBVHB

Apoptose:Apoptose:Fas-dépendanteFas-dépendanteStress oxidatifStress oxidatif

Mitochondrial et REMitochondrial et RE

Apoptose:Apoptose:Fas-dépendanteFas-dépendanteStress oxidatifStress oxidatif

Mitochondrial et REMitochondrial et RE

p53p53P21/WAFP21/WAFSmad3/Smad3/

TGFTGFMismatch Mismatch

repair repair genesgenes

p53p53P21/WAFP21/WAFSmad3/Smad3/

TGFTGFMismatch Mismatch

repair repair genesgenes

Fonction p53Fonction p53-DNA bindingDNA binding-Activité transcriptionActivité transcription

Fonction p53Fonction p53-DNA bindingDNA binding-Activité transcriptionActivité transcription

Activation voies transductionActivation voies transduction[NF[NFB-AP-1-SRE]B-AP-1-SRE]

Activation voies transductionActivation voies transduction[NF[NFB-AP-1-SRE]B-AP-1-SRE]

Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)Apoptose (TNF)

Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, Moriya, Nat. Med., 1998; Kato, Hepatology, 20002000Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., Tai, Hepatology, 2000; Otsuda, J. Biol. Chem., 20002000Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene Korenaga, J Biol Chem 2005; Pavio, Oncogene 20052005

+

+-

-

Activation d’éléments de réponse Activation d’éléments de réponse enhancer par les protéines du VHCenhancer par les protéines du VHC

Kato, Hepatology, 2000Kato, Hepatology, 2000

NS5ANS5ANS5ANS5A

Domaine C terminaltransactivateur

Domaine C terminaltransactivateur

Apoptose induite par TNF Apoptose induite par TNF

PKRPKR

eIF2 eIF2

Blocage traductionBlocage traduction

Résistance interféron

Persistance virale (échappement apoptose induite par ds RNA

Transformation (perte du contrôle du cycle cellulaire)

Chung, Mol Cells, 1997Chung, Mol Cells, 1997Gale, J. Virol., 1999Gale, J. Virol., 1999Ghosh, Virus Res., 2000Ghosh, Virus Res., 2000

-

-

P

-

-

Genèse d’un stress oxydatif du Genèse d’un stress oxydatif du RERE

COX et Synthèse des ProstaglandinesCOX et Synthèse des Prostaglandines

Phospholipides membranaires

Acide arachidonique

PLA2

PGH2

COX-1 et COX-2

Prostaglandines D2, E2,F2, I2 Thromboxane A2

PG synthases

Effet des protéines du VHCEffet des protéines du VHCsur la survie cellulairesur la survie cellulaire

Expression des genes du VHC (réplicon)

Stress oxidatif / ROS (mitochondrie)

Activation de NF-kB

COX-2 / PGE2

PI-3 kinase / phosphorylation de Akt

Survie cellulaire

PG récepteur couplé à une Protéine G

Réplication VHC celecoxib

Waris, J Virol Waris, J Virol 20052005

Stimulation de Stimulation de Cox-2Cox-2

par un réplicon par un réplicon subgénomique subgénomique

du VHCdu VHC

Waris, J Virol 2005Waris, J Virol 2005

Transfection transitoireTransfection transitoire

Transfection stableTransfection stable

WarisWarisJ Virol 2005 J Virol 2005

Le VHC (réplicon) active STAT-3 via le Le VHC (réplicon) active STAT-3 via le stress oxydatifstress oxydatif

Waris, J virol 2005Waris, J virol 2005

Core et Core et NS5ANS5ACore et Core et NS5ANS5A

CHCCHCCHCCHC

Stress oxydatifStress oxydatifStress oxydatifStress oxydatif

InflammationInflammationInflammationInflammation

Stress oxydatifStress oxydatifStress oxydatifStress oxydatif

Transduction Transduction du signaldu signal

Transduction Transduction du signaldu signal

VHCVHCVHCVHC

Réaction immuneRéaction immuneRéaction immuneRéaction immune

Modèles animaux VHCModèles animaux VHC

• Souris transgéniques capside– Stéatose– Adénome– Carcinome hépatocellulaire

• Souris transgéniques capside et E1-E2– Aucune lésion histologique– Hepatite

• Souris transgéniques NS5A– Aucune lésion histologique

Moriya, Nat. Med., 1998 Moriya, Nat. Med., 1998

Moriya, Cancer Res 2001Moriya, Cancer Res 2001

Kawamura, Hepatology 1997Kawamura, Hepatology 1997

Majumder, Febs Letter 2003Majumder, Febs Letter 2003

Induction de cytokines

TNF et IL-1

Activation des MAPK et AP1

Stress oxydatifROS sans

inflammation

Synergie core et alcool

Interactioncore

RXR et PPAR

Résistance à l’insuline

Stéatose par inhibition de MTTP

Inhibition des SOCS-1

Interaction avec l’activateur du protéasome PA28

CoreCore

Moriya, Cancer Research Moriya, Cancer Research 20012001

lysosomeslysosomes

lipofuschinelipofuschine

Témoins Transgénique Transgénique

Stress oxydatif dans le modèle de sourisStress oxydatif dans le modèle de souristransgénique exprimant la protéine core du transgénique exprimant la protéine core du

VHCVHC

Stress oxydatif dans le modèle de sourisStress oxydatif dans le modèle de souristransgénique exprimant la protéine core du transgénique exprimant la protéine core du

VHCVHC

Moriya, Cancer Research Moriya, Cancer Research 20012001

AlcoolCCl4

+

Localisation mitochondriale de la Localisation mitochondriale de la protéine core et inhibition du protéine core et inhibition du

transport des électrons transport des électrons

Korenaga, J Biol Chem Korenaga, J Biol Chem 20052005

Kim, Hepatology 2004Kim, Hepatology 2004VHB, VHD et VHCVHB, VHD et VHC

Machida, PNAS Machida, PNAS 20042004

Prévention primaire du CHC par Prévention primaire du CHC par l’interféron au cours de la cirrhose Cl’interféron au cours de la cirrhose C

Méta-analyse des études contrôlées de Méta-analyse des études contrôlées de prévention du CHC par l’interféron prévention du CHC par l’interféron

au cours de la cirrhose Cau cours de la cirrhose C

Camma, J Hepatol, 2001

Le traitement d’entretien par Interféron Le traitement d’entretien par Interféron nene

prévient pas la survenue du CHCprévient pas la survenue du CHC

Lok, Gastroenterology, 2008Lok, Gastroenterology, 2008Fartoux, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007Fartoux, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007Cardosa, EASL 2010Cardosa, EASL 2010

Lok, Gastroenterology, 2008Lok, Gastroenterology, 2008Fartoux, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007Fartoux, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007Cardosa, EASL 2010Cardosa, EASL 2010

Etude HALT-CEtude HALT-C

Coinfections et CHCCoinfections et CHC

• Réplication faible du VHB et du VHC

• Effet inhibiteur de la capside du VHC sur l’encapsidation du VHB

• Effet synergique sur la carcinogénèse hépatique des coinfections (VHB, VHC, VHD, VIH)

Pontisso, Gastroenterology, 1993Pontisso, Gastroenterology, 1993Shih, J. Virol., 1993Shih, J. Virol., 1993Tsai, Br J. Cancer, 1997Tsai, Br J. Cancer, 1997Donato, Int. J. Cancer, 1998Donato, Int. J. Cancer, 1998

Pontisso, Gastroenterology, 1993Pontisso, Gastroenterology, 1993Shih, J. Virol., 1993Shih, J. Virol., 1993Tsai, Br J. Cancer, 1997Tsai, Br J. Cancer, 1997Donato, Int. J. Cancer, 1998Donato, Int. J. Cancer, 1998

Agression Agression tissulairetissulaire

Agression Agression tissulairetissulaire

InflammationInflammationnécrosenécrose

RégénérationRégénérationprolifération prolifération

cellulairecellulaire

MutagénèseMutagénèse de del’ADN cellulairel’ADN cellulaire

CancerCancerCancerCancer

(p53, Rb, (p53, Rb, -caténine)-caténine)

VHBVHBVHBVHB

(Virus, alcool, fer)(Virus, alcool, fer)

(COX2, NF(COX2, NFB, TNFa, Radicaux libres)B, TNFa, Radicaux libres)

(EGF, TGF(EGF, TGF, IL 6, TNF, IL 6, TNF ) )

CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques

CarcinogènesCarcinogèneschimiqueschimiques

VHCVHCVHCVHC

FerFerFerFer

X

X

X

X