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CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015 Data deposito AIFA 13 ottobre 2009
The Losartan Intervention For Endpoint Reductionin Hypertension Study
Studio internazionale, originato dal ricercatore, randomizzato, prospettico, su pazienti ambulatoriali, in doppio cieco, doppio
placebo, controllato con farmaco attivo, a gruppi paralleli, in 945 centri
Comitato Direttivo:
Presidente: Vicepresidente:
B. Dahlöf R.B. DevereuxDahlöf B et al 2002; Lancet 2002;359:995-1003
09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009
Esperienza clinica con il losartan
• Losartan è protagonista di ampi studi clinici, comprendenti– 30.000 pazienti– 4 mega-trial (LIIFE, OPTIMAAL, ELITE II, RENAAL)– > 4500 pubblicazioni
• Losartan, e regimi terapeutici basati su losartan, sono stati prescritti a 12 milioni di pazienti in tutto il mondo
• Losartan ha dimostrato un eccellente profilo di tollerabilità
Dati statistici, MSD; Dahlöf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713; Dickstein K et al Am J Cardiol 1999; 83: 477481; Pitt B et al Lancet 2000; 355: 15821587; Brenner BM et al N Eng J Med 2001; 345(12): 861869; Bloom BSClin Ther 1998;20(4):671-681; Goldberg et al Am J Cardiol 1995;75:793-795.
09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009
I pazienti ipertesi sono a rischio aumentato per eventi cardiovascolari
Framingham Heart Study - Rischio di eventi cardiovascolari per ipertensione in pazienti di 35-64 anni di età; follow-up a 36 anni
9.5
3.3 2.45
2 3.5 2.1
45.4
21.3
12.4
6.29.9
7.3
13.9
6.3
22.7
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40
50
Uomini Donne Uomini Donne Uomini Donne Uomini Donne
Normotesi
Ipertesi
Rapporto dirischio 2.0 2.2 3.8 2.6 2.0 3.7 4.0 3.0Eccesso dirischio 22.7 11.8 9.1 3.8 4.9 5.3 10.4 4.2
Coronaropatia Ictus Arteriopatia periferica
Insufficienza Cardiaca
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Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576.CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015
09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009
Il trattamento dell’ipertensione ha ridotto significativamente la mortalità e la morbilità
VA Cooperative Study Group – Incidenza cumulativa stimata di tutti gli eventi patologici in 5 anni
Veterans Administration Cooperative Study Group on antihypertensive agents JAMA 1970;213(7):1143-1152.
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(%
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Placebo di controllo
Gruppi di trattamento attivo - regime basato su diuretico eidralazina
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09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009
Il trattamento dell’ipertensione ha ridotto significativamente la mortalità e la morbilità
VA Cooperative Study Group – Incidenza cumulativa stimata di tutti gli eventi patologici in 5 anni
Veterans Administration Cooperative Study Group on antihypertensive agents JAMA 1970;213(7):1143-1152.
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Placebo di controllo
Gruppi di trattamento attivo - regime basato su diuretico eidralazina
CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015
09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009
I beta-bloccanti e i diuretici riducono il rischio di eventi cardiovascolari
• Nell’ipertensione, i beta bloccanti e i diuretici hanno dimostrato una riduzione del rischio di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari vs placebo
– STOP, HEP, MRC
• Le linee guida sull’ipertensione raccomandano i beta bloccanti o i diuretici come uno dei trattamenti iniziali per l’ipertensione
– JNC-VI, WHO/ISH Hypertension Treatment Guidelines
Dahlöf B et al. Lancet 1991;338:1281-85; Coope J et al Brit Med J 1986;293:1145-51; MRC Working Party Brit Med J 1985;291:97-104; JNC-VI Treatment of High Blood Pressure Guidelines,1999 WHO/ISH Hypertension Guidelines.
CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015
09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009
Mega-trial CAPPP NORDIL STOP-2
Trattamenti di confronto
ACE-Ivs
ß-blocc./ Diur
CAvs
ß-blocc./ Diur
ACE- I/CAvs
ß- blocc./ DiurNumero di
pazienti 10985 10881 6614
Numero di
primari698 803 659
Endpoint primario composito
IM,ictus,
decesso CV
IM,ictus,
decesso CV
IM fatale, ictus fatale, patologiaCV fatale
Differenze nell’endpoint primario
NSp = 0,52
NSp = 0,97
NSp = 0,89
Nessuno studio sull’ipertensione ha mostrato superiorità nell’endpoint combinato dato da morbilità e mortalità CV vs un farmaco attivo di confronto
Questi dati provengono da 3 studi indipendenti, non di confronto tra loro.
Hansson L et al Lancet 1999;353:611-616; Hannson L et al Lancet 2000;356:359-365; Hannson L et al Lancet 1999;354(9192):1751-1756.
endpoint
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VFGProteinuriaRilascio di aldosteroneSclerosi glomerulare
L’Angiotensina II ha un ruolo centrale nel danno d’organo
Tratto da Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): 9971008; Dahlöf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): 16051612; Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19S24; Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: 125130; Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: 16821704; Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 3440; Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2): 179188.
A II AT1 recettore
Aterosclerosi*VasocostrizioneIpertrofia vascolareDisfunzione endoteliale
Ipertrofia del VSFibrosiRimodellamentoApoptosi
Ictus
Decesso
*dati precliniciVS= Ventricolo Sinistro; IM= Infarto Miocardico; VFG =Volume di Filtrazione Glomerulare; IC= Insufficienza Cardiaca
Ipertensione
IC, IM
Insufficienza renale
CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015
09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009
LIFE: Razionale
• Sinora, nessun trattamento per l’ipertensione essenziale ha dimostrato benefici protettivi addizionali per la prevenzione di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari, al di là della riduzione della pressione arteriosa con beta-bloccanti e diuretici
• L’IVS è un importante fattore di rischio per eventi cardiovascolari
• L’ AII antagonismo selettivo con losartan può essere più efficace rispetto all’atenololo per la regressione della IVS e ridurre il rischio di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari, al di là della riduzione della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione e IVS
Tratto da Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003; Dahlöf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713; Levy D Drugs 1988; 35(suppl 5): 15; Verdechhia et al Circulation 2001;104:2039-2044; Kannel WB Am J Med 1983;
75(suppl 3A): 411.CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015
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Ipotesi
Losartan ridurrà l’incidenza dell’endpoint primario composito dato da morbilità e mortalità per cause cardiovascolari, definita come ictus, IM o decesso per cause cardiovascolari, in maggior misura rispetto all’atenololo in pazienti con ipertensione essenziale ed IVS
Dahlöf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713.
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Scelta dell’atenololo come farmaco di confronto
• Un’analisi rigorosa dell’ipotesi dello studio ha richiesto un farmaco di confronto che avesse già mostrato di ridurre il rischio di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari
• I beta bloccanti hanno ben dimostrati effetti benefici cardiovascolari in pazienti ad alto rischio
• L’atenololo è il beta bloccante maggiormente prescritto
Dahlöf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713; MacMahon S, Rodgers A J Vasc Med Biol 1993; 4: 265271; Collins R et al Lancet 1990; 335: 827838; Dahlöf B et al Am J Hypertens 1995; 8: 578583; IMS 2002 MAT Patient Days of Therapy - Beta Blocker Market Share
CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015
LIFE: Uno studio di riferimento
• 9193 pazienti ipertesi con IVS, di età 55-80 anni
• Durata media del follow-up di 4,8 anni
• 44.119 pazienti-anni di follow-up
• 945 centri in sette nazioni
• 1096 pazienti con endpoint primario
Studio originato dal ricercatore, prospettico, in doppio cieco, con controllo attivo, per intenzione di
trattamento, su pazienti ambulatoriali
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.
09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009Dahlöf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713.
LIFE: Criteri di inclusione
• Età 55–80 anni
• Ipertensione precedentemente trattata o non trattata
• PA Diastolica 95–115 mmHg o PA Sistolica 160–200 mmHg
• ECG-IVS
• Prodotto Cornell Voltage > 2440 mm X msec
• Sokolow-Lyon > 38 mm
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* Titolazione consigliata se PAD-Sed >90 mmHg o PAS-Sed >140 mmHg ma obbligatoria se PA-Sed >160 / 95 mmHg**Altri farmaci antipertensivi ad esclusione di ACEI, A II antagonisti, beta bloccantiDahlöf B et al Am J Hypertens 1997; 10: 705713.
Disegno dello Studio / Titolazione della Dose
Giorni 14
Giorni7
Giorno1
Mese1
Mesi2
Mesi 4
Mesi6
Anno1
Anni1.5
Anni2
Anni2.5
Anni3
Anni3.5
Anni4
Anni5
* Titolazione per il raggiungimento della pressione arteriosa: <140 / 90 mmHg
Placebo Losartan 50 mg
Atenololo 50 mg
Losartan 50 mg + ICTZ 12,5 mg*
Losartan 100 mg + ICTZ 12,5 mg*
Losartan 100 mg + ICTZ 12,5 mg-25 + altri**
Atenololo 50 mg + ICTZ 12,5 mg*
Atenololo100 mg + ICTZ 12,5 mg*
Atenololo 100 mg + ICTZ 12,5-25 mg + altri**
CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015
09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009
LIFE: Caratteristiche al basale
Losartan Atenololo(n=4605) (n=4588)
Età, anni 66,9 66,9Donne, % 54% 54%IMC, kg/m2 28,0 28,0Razza, % Caucasici 92,5% 92,5% Altre 7,5% 7,5%PA, mmHg 174,3/97,9 174,5/97,7Frequenza cardiaca, b/m 73,9 73,7IVS-Cornell Product, mm X msec 2834,4 2824,1IVS-Sokolow-Lyon, mm 30,0 30,1Punteggio del rischio di Framingham 0,223 0,225Fumatori, % 16% 17%
I dati sono presentati come media.
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015
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LIFE: Caratteristiche al basale (continuazione)
Losartan Atenololo (n=4605) (n=4588)
• Anamnesi, %– DM 13% 13%– ISI (>160/<90 mmHg) 14% 15%– Coronaropatia 17% 15%– Patologia cerebrovascolare 8% 8%
• Colesterolo totale, mmol/l 6,0 6,1
• Glucosio, mmol/l 6,0 6,0I dati sono presentati come medie.
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015
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(%
)
Decesso CV, ictus e IM
Losartan
Atenololo
LIFE: Endpoint primario composito
Mese di studio 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Losartan (n) 4605 4524 4460 4392 4312 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901Atenololo (n) 4588 4494 4414 4349 4289 4205 4135 4066 3992 3821 1854 876
Riduzione del rischio aggiustata 13,0%, p=0,021Riduzione del rischio non aggiustata 14,6%, p=0,009
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.
Numeroa rischio
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Ictus
Losartan
Atenololo
Riduzione del rischio aggiustato 24,9%, p=0,001Riduzione del rischio non aggiustato 25,8%, p=0,0006
Mese di studio0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 660
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Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.
Losartan 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925Atenololo 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897
Ictus fatale e non fataleP
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(%)
Numero a rischio
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09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009
Losartan Atenololo RR p RR p (n=4605) (n=4588) (%) (%)
Primario composito** 508 588 -13 0,021 -15 0,009
Mortalità CV 204 234 -11 0,206 -13 0,136
Ictus 232 309 -25 0,001 -26 0,0006
MI 198 188 +7 0,491 +5 0,628
Mortalità totale 383 431 -10 0,128 -12 0,077
Insorgenza di DM*** 241 319 -25 0,001 -25 0,001
LIFE: Esiti primari e secondari
* Per grado di IVS e punteggio di rischio secondo lo studio Framingham alla randomizzazione ** Mortalità CV, ictus e IM; pazienti con un primo evento primario*** Tra i pazienti senza diabete alla randomizzazione (losartan n=4019; atenololo, n=3979)
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.
Non aggiustatoAggiustato*
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0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Mese di studio
40
50
60
70
80
90
100
110
120
130
140
150
160
170
180
Sistolica
Diastolica
Arteriosa mediamm
Hg
Atenololo 145,4 mmHg*
Losartan 144,1 mmHg*
Atenololo 80,9 mmHg*
Losartan 81,3 mmHg*
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.
Atenololo 102,4 mmHg*
Losartan 102,2 mmHg
Riduzioni della pressione arteriosa confrontabili
*PA media all’ultima visita
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LIFE: Numero di pazienti che assumevano i farmaci
in studio al momento dell’endpoint o al termine del follow-up
Losartan Atenololo
• 50 mg soltanto 9% 10%• 50 mg più terapia aggiuntiva*
inclusa ICTZ 18% 20%• 100 mg con o senza terapia aggiuntiva * inclusa ICTZ 50% 43%• Terapia non in studio 23% 27%
Dosaggio medio: 82 mg 79 mg
*Esclusi ACEI, AIIA, beta-bloccanti.
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003. CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015
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Variazione rispetto al basale della regressione dell’IVS
-18
-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0Cornell Product Sokolow-Lyon
Var
iazi
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)
Losartan Atenololo
p<0,0001
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.
10,2 %9,0 %
15,3 %
4,4 %
p<0,0001
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LIFE: Aggiustamenti per le differenze
* Non aggiustato per il punteggio di rischio secondo lo studio Framingham e l’IVS.
B. Dahlöf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.
• Nessun aggiustamento*– Effetto del trattamento - 15%
PA raggiunta– Aggiustamento per PAS
• Effetto del trattamento -14%
Regressione di ECG/IVS – Aggiustamento per CVDP e SL
• Effetto del trattamento -10%
Conclusioni: L’aggiustamento per le differenze della PA ottenuta e del grado di regressione dell’IVS spiegano solo in parte l’esito dello studio
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Per intenzione di trattamento
LIFE: Insorgenza di diabete
Losartan
AtenololoAtenololo (N=3979)Losartan (N=4019)
Mese di studio 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 660.00
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
0.07
0.08
0.09
0.10
Riduzione del rischio aggiustato 25 %, p<0,001Riduzione del rischio non aggiustato 25 %, p<0,001
B. Dahlöf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.
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09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009
0
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15
20
Interruzioni acausa di EI totali
Interruzioni acausa di EI
farmaco-correlati
Interruzioni acausa di EI seri
farmaco-correlati
p<0,0001
p<0,0001
p=0,006
Interruzioni del trattamento a causa di eventi indesiderati
Atenololo
Losartan
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.
Pe
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Mega-trial CAPPP NORDIL STOP-2
Trattamentidi confronto
ACEIvs
ß-blocc./ Diur
CAvs
ß-blocc./ Diur
ACEI/ CAvs
ß- blocc./ Diur
Losartanvs
Atenololo
Numero di pazienti 10985 10881 6614 9193
Numero diEndpoint
primari 698 803 659 1096
Endpoint composito primario
IM,ictus, decesso
CV
IM,ictus, decesso
CV
IM fatale,ictus fatale, patologia CV
fatale
IM,ictus, decesso
CV
Differenze nell’endpoint primario
NSp = 0,52
NSp = 0,97
NSp = 0,89
13% RRp = 0,021
Losartan è il primo antipertensivo che determina benefici superiori
nell’endpoint combinato dato da morbilità e mortalità per cause CV
vs un farmaco attivo di confronto
Questi dati provengono da 4 studi indipendenti, non comparativi tra loro.
Hansson L et al Lancet 1999;353:611-616; Hannson L et al Lancet 2000;356:359-365; Hannson L et al Lancet 1999;354(9192):1751-1756; Dahlöf et al Lancet 2002;359:995-1003.
CA
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LIFE: Sommario
• La terapia antipertensiva basata su losartan ha determinato un beneficio superiore complessivo su morbilità e mortalità per cause cardiovascolari vs atenololo:
– Superiore riduzione del rischio per l’endpoint primario composito (decesso CV, ictus, e IM) del 13% (p=0,021)*
– Superiore riduzione del rischio di ictus del 25% (p=0,001)
• Losartan e l’atenololo hanno determinato una sostanziale e comparabile efficacia nella riduzione della pressione arteriosa
• Losartan è stato meglio tollerato, con un numero significativamente inferiore di interruzioni del trattamento dovute ad eventi indesiderati
*Nessuna differenza significativa per decesso cardiovascolare e IM vs atenololo
CA
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LIFE: Conclusioni
• Losartan è il solo antipertensivo che ha dimostrato, nello studio LIIFE, un beneficio superiore* rispetto ad un altro trattamento attivo, l’atenololo, nel ridurre il rischio combinato di morbilità e mortalità CV*
• Il beneficio superiore globale della terapia con losartan su morbilità e mortalità CV ** rispetto all’atenololo è stato:
– al di là della riduzione della pressione arteriosa
– solo parzialmente spiegato dalla superiore regressione dell’IVS
– potenzialmente legato ad effetti specifici della molecola
* *Definita come composito di decesso CV , IM e ictus*Nessuna differenza significativa per decesso cardiovascolare e IM vs atenololo
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LIFE: Implicazioni
• Il maggiore beneficio clinico e la migliore tollerabilità dimostrati da losartan nello studio LIIFE suggeriscono che un più ampio uso di losartan migliorerà gli esiti per i pazienti ipertesi
• “I nostri risultati sono direttamente applicabili alla pratica clinica e devono interessare le future linee guida”
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Profilo di sicurezza di Losartan
• Losartan è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Losartan/idroclorotiazide è controindicato in caso di anuria, o ipersensibilità a losartan, ai sulfonamide-derivati (come idroclorotiazide) o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• La terapia con losartan non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la prosecuzione della terapia con losartan sia ritenuta essenziale, le pazienti che intendono avere una gravidanza devono passare ad una terapia antiipertensiva alternativa che abbia un documentato profilo di sicurezza per l' uso in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con losartan deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa
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LIFE: Comitati
• Comitato Direttivo– Björn Dahlöf (Presidente), Richard B. Devereux (Vice-presidente),
Stevo Julius (Coordinatore per gli USA), Sverre E. Kjeldsen (Segretarioe Coordinatore per la Scandinavia), Gareth Beevers, Ulf de Faire,Frej Fyhrquist, Hans Ibsen, Lars H. Lindholm, Markku Nieminen, Per Omvik, Suzanne Oparil, Ole Lederballe-Pedersen, Hans Wedel, Krister Kristianson (non votante)
• Comitato di classificazione degli endpoint– Daniel Levy (US), Kristian Thygesen (Danimarca)
• Comitato di sicurezza di monitoraggio dei dati– John Kjekshus (Presidente, Norvegia), Lewis Kuller (USA),
Pierre Larochelle (Canada), Giuseppe Mancia (Italia), Joël Ménard (Francia), Stuart Pocock (UK), John Reid (UK), Michael Weber (USA)
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015
LIFE: Infarto miocardico e mortalità CV
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.
Mortalità per cause cardiovascolari
AtenololoLosartan
Per
cen
tual
e d
i p
azie
nti
(%
)RR aggiustato 11,4%, p=0,206RR non aggiustato 13,3%, p=0,136
IM fatale e non fatale
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 660
1
2
3
4
5
6
7
8
Per
cen
tual
e d
i p
azie
nti
co
n u
n p
rim
o
eve
nt
o (
%)
RR aggiustato -7,3%, p=0,491RR aggiustato -5,0%, p=0,628
AtenololoLosartan
Losartan 4605 4525 4478 4430 4367 4307 4258 4196 4139 3999 1953 936Atenololo 4588 4517 4466 4415 4364 4302 4243 4192 4134 3975 1953 937
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 660
1
2
3
4
5
6
7
8
Losartan 4605 4563 4532 4496 4448 4410 4373 4327 4284 4152 2005 976Atenololo 4588 4453 4513 4474 4442 4388 4341 4299 4252 4107 2006 965
Mese di studio
Mese di studio
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Benefici CV di losartan confermati nel sottogruppo dei diabetici
Mese di studio0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66Losartan (n) 586 569 558 548 532 520 513 501 484 459 237 127Atenololo (n) 609 588 562 552 540 527 507 486 472 434 204 99
24
20
16
12
8
4
0
Per
cen
tual
e d
i p
azie
nti
co
n u
n p
rim
o e
ven
to (
%)
RR aggiustato= 24,5%; p=0,031RR non aggiustato= 26,7%; p=0,017
Losartan
Atenololo
Lindholm LH et al Lancet 2002;359:1004-1010.
Endpoint primario composito (composito di decesso CV, IM ed ictus)
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LIFE: Dati chiave di laboratorio
Parametro Losartan (n=4605) Atenololo (n=4588)
Basale Anno 4 Variazione Basale Anno 4 Variazione
Emoglobina, gm/l 142,5 138,8 -3,7 142,8 141,5 -1,3Sodio, mmol/l 140,3 139,9 -0,5 140,3 140,0 -0,3Potassio, mmol/l 4,2 4,1 0,0 4,2 4,1 -0,1ALT, UI/l 28,2 27,0 1,2 28,4 27,6 0,8Glucosio, mmol/l 6,0 6,2 0,3 6,0 6,3 0,4Colesterolo totale, mmol/l 6,0 5,7 -0,3 6,1 5,8 -0,3HDL, mmol/l 1,50 1,47 -0,03 1,50 1,41 -0,09Acido urico, mol/l 328,2 347,7 19,5 328,9 375,9 47,2Creatinina, mmol/l 85,9 97,0 11,2 85,2 96,2 11,0I dati presentati sono medie.ALT = alanina aminotransferasi
Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.
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Prima della prescrizione, consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
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Prima della prescrizione, consultare il Riassunto delle caratteristiche del prodotto.CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015
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Copyright 2003, 2009 Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehaouse Station, NJ,
U.S.A. All rights reserved.
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