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DRÉPANOCYTOSE SICKLE CELL DISEASE

Jean-Antoine Ribeil

Hôpital Necker-Enfants Malades

Département de Biothérapie

TRANSITION

PEDIATRIE MEDECINE ADULTE

DREPANOCYTOSE

&

GROSSESSE

CONSERVATION DU SANG DE CORDON

THERAPIE GENIQUE & HÉMOGLOBINOPATHIES

NECKER & HEMOGLOBINOPATHIES

Vendredi fin d’après-midi

• Jeune femme, agée de 25 ans, Origine Mauritanienne • Adressée pour $ hyperalgique brutal des 2 bras • Déclare être Drépanocytaire Hétérozygote • Suivie uniquement par médecin traitant • Un épisode de douleur osseuse/an gérée à domicile • Subictère, paleur cutanéo-muqueuse • Splenomegalie : 2 TD • Hémogramme:

– Hémoglobine : 8.8 g/dl -VGM: 78 fl –réticulocytes:124.000/mm3 – GB: 7.200/mm3 – PNN: 5.500/mm3 – Plt: 128.000/mm3

Examens Biologiques à demander? 0

1 - Hémogramme avec frottis

2 - Dosage hémoglobines anormales

3 - Electrophorèse de l’hémoglobine

4 - Groupe sanguin, phénotypage étendu, RAI

5 - Toutes les réponses sont justes

Examens Biologiques à demander?






0%

0%

0%

0%

0%







Résultats 0

1 - Oui

2 - Non

Dosage hémoglobines anormales: hémoglobine S: 37%

Cohérent?

Résultats

1 - Oui

2 - Non


Cohérent?

0%

0%

Résultats

1 - Oui

2 – Non Trait Drépanocytaire: pas de drépanocyte Demander si hémoglobine C détectée?


Cohérent?


Dosage de l’hémoglobine S: 37%

Etude de l’hémoglobine:

-Hb S: 48.6%

-Hb C: 43.6%

-Hb A: 0%

-Hb F: 2.2%

-HbA2: 3.1%

Diagnostic? 0

1 - Drépanocytose Hétérozygote

2 - Syndrome Drépanocytaire Majeur

3 - Carence Martiale

4 - Anémie inflammatoire

5 - Thalassemie intermédiaire

Diagnostic?






0%

0%

0%

0%

0%

Diagnostic?






Attitude thérapeutique 0

1 - Oxygénothérapie faible débit

2 - Echange transfusionnel dès que possible: saignée-transfusion ou érythraphérèse

3 - Hydratation: Serum Physologique: 2 l/j

4 - Paracetamol

5 - Morphine PCA : Bolus 2 mg/ 10 minutes

6 - Morphine en débit continu: 3 mg/heure

Attitude thérapeutique




4 - Paracetamol



0%

0%

0%

0%

0%

0%




4 - Paracetamol



Attitude thérapeutique

Après 1 semaine

• Persistance $ hyperalgique diffus : – Membres supérieurs et inferieurs – Rachis – Thoracique bilatérale de type pariétale – Ronchi bilatéraux

• Apyrétique • Hémogramme:

– Hémoglobine : 8.0 g/dl -VGM: 79 fl –réticulocytes:107.000/mm3

– GB: 6.000/mm3 – PNN: 4.500/mm3 – Plt: 170.000/mm3

• CRP: 60 mg/l

Après 1 semaine

Entrée J7

Diagnostic? 0

1 - Pneumopathie

2 - Syndrome Thoracique

3 - Embolie Pulmonaire

Diagnostic? Diagnostic?

1 - Pneumopathie



0%

0%

0%

1 - Pneumopathie



Diagnostic?

Attitude thérapeutique? 0

1 - Transfert USI ou réa

2 - saignée-transfusion ou érythraphérèse

3 - HBPM curatif

4 - Antibiothérapie

5 - Kinésithérapie respiratoire

Attitude thérapeutique?


2 - saignée-transfusion ou érythraphérèse

3 - HBPM curatif



0%

0%

0%

0%

0%


2 - saignée-transfusion ou érythraphérèse en urgence

3 - HBPM curatif



Attitude thérapeutique?

J4, après érythraphèrese

Dosage de hémoglobines anormales post-érytraphérèses 0

1 - Hb A: 100% - Hb S: 0% - Hb C: 0%

2 - Hb A: 60% - Hb S: 18% - Hb C: 18%

3 - Hb A diminue de 5% / semaine en moyenne

4 - Hb A diminue de 30 % / semaine en moyenne

Dosage de hémoglobines anormales post-érytraphérèses

1 - Hb A: 100% - Hb S: 0% - Hb C: 0%

2 - Hb A: 60% - Hb S: 18% - Hb C: 18%



0%

0%

0%

0%

Dosage de hémoglobines anormales post-érytraphérèses

1 - Hb A: 100% - Hb S: 0% - Hb C: 0%

2 - Hb A: 60% - Hb S: 18% - Hb C: 18%



DRÉPANOCYTOSE SICKLE CELL DISEASE

Maladies héréditaires de l’hémoglobine

– Déficit qualitatif (structurel): drépanocytose (β

globine).

– Déficit quantitatif: absence de production d’une chaîne ou

plus de la globine (alpha ou beta thalassémie)

L ’HbA est remplacée par l’HbS

Syndromes Drépanocytaires Majeurs:

- homozygote SS (ß 6 glu-val) - double hétérozygote SC (C: ß 6 glu-lys) - double hétérozygote S-β thalassémie

- Rares: SD, S-Arab

Hémoglobine

(g/dl)

VGM Fréquence

des CVO

SS 7-9 80-100 ++ à +++

SC 10-12 70-90 0 à +++

S β thal 9-11 70-90 + à +++

Etat basal

Wood AJ. NEJM, 340: 1021-1030, 1999.

Polymérisation de l’HbS

Vaso-occlusion

Hémolyse

Hypoxie

Déshydratation

Acidose

Inflammation

Température

Novelli EM 2009

NO, L-Arginine, réactifs oxydant: vasoconstriction

Vasoconstriction

Switzer JA, 2006

NO (puissant vasodilatateur

NO: puissant vasodilatateur

Epidemiology of hemoglobin disorders

• The hemoglobinopathies are the most prevalent monogenetic disorders in the world

o 5.2% of the world’s population carries a significant variant

35 adapted from Weatherall DJ, Blood 2010 and March of Dimes, 2006

300 Nouveau nés $ drépanocytaire majeur / an

détectés par le dépistage néonatal 1/2795

Drépanocytose

> 10.000 patients

> 20.000 en France dans les prochaines

années

1ère maladie génétique

Patients issus de l’immigration

70% nouveaux cas proviennent de la région

parisienne

COMPLICATIONS

• Aiguës: – Crises vaso-occlusives

(CVO)

– Syndrome thoracique

– Anémie hémolytique

– Priapisme

– AVC

– Infections

– Cholécystite aiguë (lithiases pigmentaires)

• Chroniques: – Ostéonécrose

– Dyspnée

– Ulcères de jambes

– Rétinopathies

– Insuffisance rénale

– Complication du traitement: hémochromatose/transfusions

Crise vaso-occlusive

• Survenue brutale de douleurs osseuses +++ • Tous les os, ++ os long, rachis, sternum • Très souvent, facteur déclenchant:

– Hypoxie: voyage en altitude, pneumonie, effort physique …

– Froid, stress, – Infection (cholécystite….), – Déshydratation (fièvre, chaleur)

• Parfois fièvre associée

• Signe de gravité: atteinte pulmonaire

CVO DE L’ADULTE Répartition des sites douloureux

Crâne, mandibule: 3 %

Membre supérieur: 45 %

Gril costal: 14 %

Rachis: 55 %

Membre inférieur: 68 %

B. Godeau

Moyenne du nombre de site douloureux : 2,4 ± 1,3

Biologie de la CVO aux urgences (à comparer aux valeurs de base)

- Hyperleucocytose

- CRP augmentée

- LDH augmentées

- Hémoglobine stable

- Réticulocytes > 120 000/mm3

B. Godeau

CVO DE L’ADULTE

Evolution

• Durée moyenne de la crise : 69 ± 41 heures

• Nécessité d’une transfusion : 8/66 (12 %)

• Survenue d’un Sd thoracique : 5/66 (8 %)

• Nécessité d’une réhospitalisation : 9/66 (14 %)

B. Godeau

Foyer infiltrat radiologique avec

SYNDROME THORACIQUE AIGU

Pronostic vital Installation torpide Évolution imprévisible & brutale

Douleur thoracique Dyspnée, fièvre, Anomalies auscultatoires Toux tardive Expectoration (crachats fluo)

Grave: 1° cause de décès chez l’adulte jeune

STA Signes de gravite

• Clinique : • FR 30/mn ou FR<10/min

• respiration superficielle, difficulté à la parole,

• troubles de conscience

• anomalies auscultatoires étendues

• Gazométrie : • hypoxie < 60mmHg

• hypercapnie > 45 mmHg

• pH acide

• Ne se fier seulement à la SaO2

• Atteinte pulmonaire radiologique étendue.

VASCULOPATHIE CEREBRALE

11% chez les patients SS de moins de 20 ans et 24% à 45 ans Prés de 40 % de récidive dans les 3 ans

INFECTIONS & DREPANOCYTOSE

• Pédiatrie:

– Incidence 8 épisodes/ 100 pts-années

– Stt Méningites et Pneumopathies

– 27% mortalité si pas de prophylaxie Peni ou P23

– Avt 5 ans: PneumoC & H. Influenzae

– Après 5 ans: Salmonelles & E. Coli

• Adultes: -46% nosocomiales (↑incidence signif drépano)

-Cathéter: 41% épisodes avec 21,4% VVP

-Pas de Pneumo, Strepto, E.Coli

-46 % Staph A

COMPLICATIONS

• Aiguës: – Crises vaso-occlusives

(CVO)

– Syndrome thoracique

– Anémie hémolytique

– Priapisme

– AVC

– Infections

• Chroniques: – Ostéonécrose

– Dyspnée

– Ulcères de jambes

– Rétinopathies

– Insuffisance rénale

– Complication du traitement: hémochromatose/transfusions

Nécrose osseuse Tête fémorale Tête humérale

OSTEONECROSE

Branches terminales de

l ’a. circonflexe postérieure

Chung - JBJS 1976

ULCERES CUTANES

RETINOPATHIE

PHT was strongly associated with an increased risk of death:

relative risk 10

Gladwin MT, et al. N Engl J Med. 2004;350:886-95.

0 10 20 30 40 50 60

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

p < 0.001

Time (months)

Surv

ival

fra

ctio

n

Adults with SCD

TRV < 2.5 m/s TRV 2.5–2.9 m/s TRV ≥ 3 m/s

Doppler-defined PHT as TRV ≥ 2.5 m/s

occurred in 32% of patients

Survival by TRV

HYPERTENTION ARTERIELLE

PULMONAIRE

Fonseca GHH, et al. Eur Respir J. 2012;39:112-8. Parent F, et al. N Engl J Med. 2011;365:44-53.

Forme sévère de

drépanocytose

Patients asymptomatiques

Forme intermédiaire de drépanocytaire

Penicilline, acide folique, hydration

Hydroxyurée

Transfusion CGR chronique

Greffe de cellules souches

hématopoïétiques

CVO

STA

AVC

STA = Syndrôme Thoracique Aigu

SÉVÉRITÉ DE LA MALADIE DRÉPANOCYTAIRE VARIE PARMI LES PATIENTS

Prise en charge des CVO

• Anti-douleurs ++ morphine IV

• Réchauffer

• Hyperhydrater: – 2 L sérum phy 24 heures puis 2 L B26

– Eau de Vichy systématique 0.5 à 1L/jour

• Oxygénothérapie 2 à 4L/min

• Spirométrie incitative systématique (Respiflow)

• Spéciafoldine per os (folates) (1 à 2 cp/j)

Prise en charge des CVO

Prise en charge de la douleur

protocolisée

Morphine IV:

1. Titrer pour obtenir EVA<4 en IV

Ex: 3 mg toutes les 3 minutes IV

2. Traitement de base

PCA • Bolus 2mg/7 à 15 min, dose max 20 mg/4 h

• Pas de débit continu initialement

Autres traitements

• Perfalgan ou Dafalgan

• Acupan éventuel

• Profenid: rarement

• Efféralgan codéiné

• FORLAX ++

• Si Fébrile syndrome thoracique: Clamoxyl 3g/j

• Pas de benzo (lexomil) ou hypnotiques (imovane) – Si anxiété: ATARAX

TRANSFUSION OBJECTIFS DANS LA DRÉPANOCYTOSE

• Buts : – Corriger une anémie mal tolérée

– Diluer les hématies drépanocytaires par des GR contenant HbA

• Deux situations peuvent être distinguées : – Geste transfusionnel ponctuel : prévenir/traiter complication aiguë

– Programme chronique dans la prévention de complications

TraitECHANGE TRANSFUSIONNEL

• Matin: saignée 250cc avec bilan pré-transfusionnel • Commande du sang par l’interne: compatibilisé • Dés que la transfusion est prête:

– Nouvelle saignée 200 ou 250cc – Puis transfusion 2 culots le plus souvent

• Très efficace: mais à réserver aux cas sévères

– CVO de plus de 8-10 jours – Syndrome thoracique avec facteurs de gravité – Complication grave: AVC, priapisme qui dure – Transfusion préventives:

• Avant intervention chirurgicale • Grossesse

• PAS EN PREMIERE INTENTION

En moyenne l’HbS diminue de 6 à 12% par culot érythrocytaire. Pour obtenir une HbS entre 30 à 40% il faut l’équivalent de 6 CGR et donc faire 3 échanges.

Erythraphérése

But: diminuer la proportion d’HbS Objectif: 30-40% HbS Evite Hémochromatose Bonne voies veineuses

Programme Transfusionnel: Vasculopathie cérébrale Maladie très symptomatique Echec Hydréa Ulcères cutanés HTAP, atteinte rénale, insuffisance hépato-cellulaire Grossesses

TRANSFUSION DANS LA DRÉPANOCYTOSE ECHANGE MANUEL - VOLUMES

TRANSFUSION DANS LA DRÉPANOCYTOSE ERYTHRAPHÉRÈSE-MODALITÉS

• L’échange érythrocytaire automatisé = érythraphérèse • plus rapides (1h30) - plus efficaces - Isovolémie – Ht constant • Moins de surcharge martiale • Permet de traiter de gros volumes • Technique idéale pour les patients en programme d’échange chronique • Les volumes échangés sont l’équivalent d’une masse erythrocytaire et demi (5 à 7 CGR) (1 CGR= 175 €)

• Nécessite deux voies d’abord veineuses de bon calibre Facteur limitant en particuliers les enfants pour les échanges au long cours Contexte aigu la pose d’un cathéter central double voie de bon calibre Programme chronique: envisageable de faire réaliser au patient une FAV pas possible sur chambre implantable classique • Anticoagulation au citrate (ACD) s’assurer de l’absence de syndrôme hémorragique actif (en particuliers cérébral) Pas geste invasif profond (péridurale, biopsie…) dans les 4 heures après Rares hypocalcémies

« Caractéristiques et évolution de 78 épisodes d’hémolyse post transfusionnelle retardée (HPTR) chez des patients atteints d’un syndrome drépanocytaire majeur » Anoosha Habibi, C.Guillaud, M.Michel, K. Razazi, C. Rieux, P. Bartolucci, D.Bachir,J.Gellen-Dautremer, A.

Mekontso-Dessap, B.Godeau, F. Noizat-Pirenne, F.Galacteros.

• 30% of post-transfusion hemolysis delayed readings occurring during pregnancy :

24% prophylactic program

6% treatment of vaso-occlusive complication

COMMENTS Evolution of Transfusion Indications

PROBABLY UNDER DIAGNOSED

• Cox et al. (1988)

– 4% population drépanocytaire

• Aygun et al. (2002)

ACCIDENT TRANSFUSIONNEL RETARDÉ SYNDROME D’HYPERHÉMOLYSE

• Survient entre 5 jours et 6 semaines après une transfusion

• Signes cliniques :

Talano et al. Pediatrics 2003.


• Signes biologiques:

– Hb après transfusion << Hb avt transfusion – Réticulocytes habituellement bas – LDH élevées (>1000 UI/L) – RAI pas toujours positifs, Coombs parfois +

Talano et al. Pediatrics 2003.


PHYSIOPATHOLOGIE DES ACCIDENTS TRANSFUSIONNELS

• Allo-immunisation • Effet “bystander hémolyse”: hémolyse en tache d’huile • Auto-immunisation

• Exposition précoce des phosphatidyl-sérines

– Hémolyse autologue accrue – reticulocytopénie

• Activation macrophagique

• Inflammation importante

• Doser Hémoglobine A (% très bas) et S • RAI, test de Coombs • Ne pas transfuser ces patients • EPO à forte dose ++ • Discussion au cas par cas:

– IgIV – corticoïdes – rituximab Efficacité non démontrée

CONDUITE À TENIR

• Limiter les indications de transfusions chez les patients drépanocytaires

• Transfuser en phénotypé, compatibilisé

• Suivi transfusionnel:

– Dossier transfusionnel à jour

– RAI systématiques 1 mois après toute transfusion

• Ne pas retransfuser un patient ayant fait une hémolyse retardée

PRÉVENTION

• Hydroxyurée

• Programme d’echanges transfusionnels et chélation martiale

• Allogreffe de moelle

TRAITEMENT DE FOND

TRANSFUSION DANS LA DRÉPANOCYTOSE LA SURCHARGE MARTIALE

• Inéluctable en cas d’échange manuel au long cours

• 1 CGR apporte 200 mg de fer

• 2 CGR = absorption habituelle de fer alimentaire en un an

• Erythraphérèse limite surcharge en fer

HYDROXYUREE (SIKLOS 1000mg, 20-25 mg/kg; 1-2 gel/jour)

S

S S

F

S

S

F s

25%< HLA sibling donor

Patients who can’t have allograft

ALLOGRAFT & HEMOGLOBINOPATHIES

DFS: Thalassemia> 86% SCD> 90% Death: 21/ 485

Locatelli F et al. Blood 2013;122:1072-1078

OVERVIEW OF THE CLINICAL PROTOCOL

Testing

and Release

While Frozen

Maximize

% Transduced

HSCs

Vector

+

Cytokines

Bone Marrow

or PB Harvest

Maximize

Myeloablation

Without

Immunosuppression

Bone Marrow

Conditioning

Busulfex

IV Infusion

Transduced Cells

(≈ 4x106 CD34+/Kg)

(Spontaneous Homing)

CD34+ cells

(2x108 unsorted BM cells/Kg

kept for rescue)

• Key eligibility: – β-Thalassemia major (≥ 100 mls pRBCs/kg/year) – Subjects with severe sickle cell disease are also eligible

(none treated to date) – No HLA-matched sibling donor

12 mois plus tard Enceinte 14 SA

• Patiente SC revient en urgence alors que RAS depuis Syndrome Thoracique

– CVO hyperalgique 4 Membres et Fosse Lombaire Gauche

– Fébrile à 40°C

– Hb: 8 g/dl – Plaquettes: 150.000/mm3

– LDH: 400 UI/L

– B-HCG=48.000 mUI/ml

Examens inutiles? 0

1 - Dosage hémoglobines anormales avant de transfuser

2 - RAI

3 - ECBU

4 - Echographie abdominale

5 - Tous ces examens sont nécessaires

Examens inutiles?


2 - RAI

3 - ECBU



0%

0%

0%

0%

0%

Examens inutiles?


2 - RAI

3 - ECBU



Options Thérapeutiques immédiates? 0

1 - Traitements symptomatiques seuls

2 - Echange transfusionnel par érythraphérèse (Objectif HbS= 30-40%)

3 - Traitement pyélonéphrite

4 - Pose de sonde double J

Options Thérapeutiques immédiates? Options Thérapeutiques immédiates?





0%

0%

0%

0%

Options Thérapeutiques immédiates?





10 jours après la transfusion Patiente revient en urgence

- Reprise des douleurs osseuses diffuses

- Asthénique et Dyspnéique

- Ictère conjonctivale et urines « Coca-Cola »

- Subfébrile

– Hb: 6 g/dl –Réticulocytes: 69.000/mm3

– LDH: 1400 UI/L

Examens à demander en urgence? 0


2 - RAI, test de COOMBS

3 - PCR Parvovirus B19


Examens à demander en urgence?





0%

0%

0%

0%

Examens à demander en urgence?





Dosage Hémoglobines anormales: Hb A: 5% ; HbS+C: 80%

Diagnostic? 0

1 - Récidive crise vaso-occlusive

2 - Hémolyse post-transfusionnelle retardée

3 - Anémie hémolytique auto-immune

4 - Erythroblatopénie à Parvovirus B19


Diagnostic?


Diagnostic?





0%

0%

0%

0%


Diagnostic?





Option Thérapeutique? 0


2 - Soutien transfusionnel

3 - Erythropoïétine forte dose

4 - Corticoïdes

Option Thérapeutique?




4 - Corticoïdes

0%

0%

0%

0%

Option Thérapeutique?




4 - Corticoïdes

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