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CASO: Mujer de 24 años 2 meses referida a la Unidad de Endo-crinología por talla baja severa y amenorrea primaria. Antece-dente de ser tercera hija de padres sanos no consanguíneos,PEG severo. Evaluada en genética desde el año de vida por síndro-me dismórfico caracterizado por agenesia del pulgar derecho e hipoplasia pulgar izquierdo, microcefalia, hipoacusia bilateral periférica por estrechez de CAE, con diagnóstico presuntivo de Síndrome de Seckel. Sin desarrollo puberal espontáneo ni me-narquia al momento de la consulta. 3 hermanos: 2 vivos sanos y un mortinato de sexo femenino con malformaciones de extre-midades superiores. Examen físico: Talla 117.7cms(-6.99DE); IMC 16.6kg/m2(-2.3 DE); CC: 47.3cm(<-2DE). Facie peculiar, microcefalia, dientes hipoplásicos, paladar ojival, agenesia del pulgar derecho e hipoplasia pulgar izquierdo. Artrogriposis de codo derecho, voz aguda. Desarrollo puberal: mamas tanner I, VP tanner III, genitales externos femeninos normales, mucosa vaginal no estrogenizada. Exámenes: Cariograma 46 XX. Hor-monales: FSH 128.6 mUI/mL; LH 38.78 mUI/mL; Estradiol <1 pg/mL; PRL 16.15 ng/mL; Insulina basal 5.3 uIU/mL; Insulina 120 minutos 9 uIU/mL. ECO ginecológica: útero 34 x 10 x 13 mm,sin línea endometrial, ovario derechono se visualiza y ovario izquierdo17x9x13mm, relación cérvix/cuerpo uterino 1/1. Den-sitometría ósea T-score: -1.8. EL Estudio general de talla baja in-cluido factores de crecimiento y enfermedad celíaca fue negativo. EO: fusión completa. Evolución: se diagnostica talla baja severa asociada a hipogonadismo hipergonadotropo y osteopenia se-cundaria, de etiología probablemente genética. Se solicita estudio molecular del gen XRCC4 como posible responsable del cuadro clínico, resultado aún pendiente. Se inicia terapia de reemplazo hormonal con 17-β-estradiol, con lo cual logra estrogenización genital y desarrollo mamario progresivos. Además, suplementa-ción de calcio y vitamina D. Paciente otorga consentimiento para exposición de caso.COMENTARIOS: La deficiencia del gen XRCC4 es una causa in-frecuente de hipogonadismo hipergonadotropo en la mujer, con un variable espectro de alteraciones fenotípicas de las cuales la talla baja severa es una constante, por lo que su diagnóstico re-quiere un alto índice de sospecha y su manejo debe ser multidis-ciplinario. La espera del diagnóstico molecular no debe retrasar el manejo del hipogonadismo en una paciente con estas caracterís-ticas, con énfasis no solo en la estrogenización, sino también en la salud ósea.

DEFECTOS GENÉTICOS DE EJE REPRODUCTIVO EN MUJERES CHILENAS CON DEFICIENCIA DE GnRH Y ALTERACIONES DEL OLFATOManuela Bugueño1, Tomás Cerda2, Verónica Mericq3, Paulina M Merino3. 1Interna Escuela de Medicina – Universidad de Chile, 2Alumno Escuela de Medicina – Pontificia Universidad Católica de Chile, 3IDIMI, Universidad de Chile

INTRODUCCIÓN: La deficiencia de GnRH (DGnRH) puede deberse a alteraciones en la migración de las neuronas producto-ras de GnRH, en la síntesis y liberación de GnRH o en la función hipofisiaria. Las mujeres afectadas pueden presentar cuadros severos como una amenorrea primaria con anosmia a cuadros parciales como una amenorrea hipotalámica funcional con olfato normal. Nuestro objetivo es describir las alteraciones genéticas asociadas a los diferentes cuadros de DGnRH y su relación con el fenotipo olfatorio y reproductivo. MÉTODOS: Estudio descriptivo de 99 mujeres derivadas para evaluación de defectos genéticos causantes de DGnRH en pro-toloco multicéntrico internacional. A la evaluación se realizó un examen físico completo, test de olfato y extracción de ADN para estudio de los genes involucrados en la secreción de GnRH en el eje hipotálamo-hipófisis. Se definió RSV (Rare Sequence Va-riants, Raras Variantes de Secuencia) en nuestra población, como variaciones en las secuencias de ADN considerando un porcen-taje de MAF (Minor Alelle Frequency) menor al 1% en contro-les sanos. Los resultados positivos fueron confirmados con un reanálisis bidireccional de secuenciación de ADN para los genes afectados. Todas las pacientes entregaron asentimiento/consen-timiento, protocolo aprobado por Comité de Ética de Partners Health Care System, Boston, MA (IRB protocol no 1999P006955, a PI William Crowley Jr, MD). Estadística: SPSS 21.0. Significa-tivo p<0,05.RESULTADOS: De las 99 pacientes evaluadas, 76 tenían estudio genético completo. Ellas se dividieron en 3 grupos: hipogonadis-mo hipogonadotrópico (HH), pubertad retrasada (PR) y ameno-rrea hipotalámica (AH). Y se definieron 2 grupos, según tenían o no RSV: RSV+ (n=16) y RSV- (n=60). De las RSV+, 18,7% pre-sentaron anosmia, 50% hiposmia y 31,3% olfato normal. De las RSV- 10% presentaron anosmia, 48,3% hiposmia y 36,7% normal (p=0,08, ns). En cuanto a la RSV, las pacientes con alteración en la migración de las neuronas productoras de GnRH, 70% presen-taron anosmia e hiposmia, mientras que las RSV de alteraciones de la síntesis, secreción y acción de GnRH, el 50% presentó hi posmia, Tabla 1. La distribución de RSV por diagnóstico repro-ductivo y fenotipo olfatorio no fue estadísticamente significativa, Tabla 2.

Contribuciones Científicas X Congreso SOGIA 2018

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Contribuciones Científicas X Congreso SOGIA 2018

CONCLUSIONES: Las alteraciones en los genes relacionados con la migración de las neuronas productoras de GnRH, presen-tan en mayor porcentaje alteraciones olfatorias y están asociadas a un fenotipo reproductivo más grave. Hay que tener en cuenta que mutaciones a este nivel pueden presentarse en mujeres con olfato normal. Y por otro lado, olfato normal con cuadro leve de amenorrea hipotalámica, no descarta la presencia de RSV, por lo que la sospecha de causa genética debe estar siempre presente.

CASO CLÍNICO: SÍNDROME DE GORLIN-GOLTZ Y AME-NORREA SECUNDARIA DE ORIGEN CENTRALDaniela Capella S.1* y Alejandra Jara G.1

1: Universidad de Chile. Facultad de Medicina. Cemera (Centro de Medicina Reproductiva y Desarrollo Integral del del Adolescente)

ANTECEDENTES: El Sindrome Gorlin-Goltz (SGG), o Sin-drome Névico Basocelular, se caracteriza por carcinomas baso-celulares, múltiples, queratoquistes odontogénicos y anomalías esqueléticas. (1). Presentamos una paciente que además tiene una amenorrea secundaria.CASO: Adolescente de 17 años 4 meses con SGG desde los 10 años con queratoquistes odontógenicos extirpados (3) y una po-lidactilia corregida; además de un déficit cognitivo leve. Consulta por amenorrea secundaria desde su menarquia. Tiene talla nor-mal e IMC 30,5 kg/m2 (p >95), mamas y vello púbico Tanner V, genitales externos normales, con mucosa rosada y flujo vaginal fisiológico. Sin hirsutismo ni acantosis nigricans. Las hormonas tiroideas, prolactina, índice de andrógenos libres y FSH son normales, pero con estradiol bajo. Las dimensiones ecográficas por vía transrectal, uterinas y ováricas, son post pu-berales, con aumento de folículos antrales ováricos. Existe un microadenoma no funcionante de 5 mm de diámetro en región posteromedial hipofisiaria (ACTH, cortisol, aldosterona, hormo-na de crecimiento, IGF-1 e IGF-BP3 normales). Se hizo un test de Lupron (acetato de leuprolide subcutáneo) que confirma una amenorrea hipotalámica; a nivel basal, FSH y LH normales, con predominio de FSH y estradiol bajo. A las 4 h, aumento de la LH en 8,9 veces y de FSH 3,5 veces y un aumento de 8.6 veces del estradiol a las 24 h. Se explica situación médica a la paciente y su madre, y se inicia terapia de reemplazo hormonal con estrógeno y progestina. Se considera la posibilidad de una variante de síndrome de Kallman (SK) para lo que se gestiona un test de olfato y estudio genético.Para esta actividad se cuenta con el asentimiento de la paciente y el consentimiento de la madre, ratificado en un documento fir-mado por ambas. COMENTARIO: El SGG es de herencia autosómica dominante, con una prevalencia de 1 en 60.000 personas. Se presenta duran-te las primeras tres décadas de vida. (1) El diagnóstico requiere dos criterios mayores (múltiples carcinomas basocelulares o uno antes de los 30 años, queratoquistes odontogénicos, pits palmo plantares, calcificación ectópica de la hoz del cerebro y antece-dentes familiares de SGG) o uno mayor y dos menores (anoma-lías congénitas esqueléticas: costales o vertebrales, macrocefalia

Nivel dealteración del eje

Migración de las neuronas productoras de GnRH

Síntesis, secreción y acción de GnRH

RSV ANOSMIA HIPOSMIA NORMAL

FGFR1 1 3 1

PROK2 0 1 0

PROKR2 0 1 0

CHD7 1 2 1

NSMF 0 0 1

FLRT3 1 0 0

FGF8 0 0 1

GNRHR 0 1 0

TACR3 0 0 1

Tabla 1 Fenotipo Olfatorio

HH

ANOSMIA

3 (27.3%)

HIPOSMIA

8 (72.2%)

NORMAL

PR 0 1 (100%)

AHF 0 0

HH 5 (27.8%) 13 (72.8%)

PR 2 (18.1%) 9 (81.8%)

AHF 1 (12.5%) 7 (87.5%)

HH 2 (14.3%) 12 (85.7%)

PR 2 (50%) 2 (50%)

AHF 1 (11.1%) 8 (88.9%)

TOTAL 16 (21%) 60 (79%)

Tabla 2Fenotipo Olfatorio

DiagnósticoReproductivo

RSV +R SV -