5 UNIVERSITAS SCIENTIARUM Revista de la Facultad de Ciencias PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA Vol. 10, No. 1, 5-14 CÉLULAS MADRE: CONCEPTOS GENERALES Y PERSPECTIVAS DE INVESTIGACIÓN Viviana Marcela Rodríguez-Pardo Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias, Pontificia Universidad Javeriana, Cra. 7, No. 43-82, Bogotá, D.C. [email protected]RESUMEN Una célula madre posee la capacidad de replicarse y diferenciarse dando lugar a diversos tipos de células especializadas. Las células madre se pueden clasificar de tres maneras: a) Según su potencial de diferen- ciación en células totipotenciales, pluripotenciales, multipotenciales y unipotenciales; b) Según el tejido de origen en células madre embrionarias o adultas, y c) Según su capacidad de re-población tisular in vivo en corto, medio o largo plazo de regeneración. Además de las diferentes clasificaciones que son dadas a las células madre, también generan gran interés los diferentes modelos de diferenciación celular a los que pueden ser conducidas, desde el modelo convencional célula madre-célula hija hasta procesos de trans- diferenciación, de-diferenciación y re-diferenciación celular; es así como estos modelos son aplicados en la actualidad para entender el fenómeno de la “plasticidad” que ha sido reconocido en este tipo de células. La plasticidad de las células madre se reconoce como la capacidad que poseen estas células para generar grupos celulares diferentes a los de su tejido de origen; tal es el caso de la plasticidad identificada en las células madre hematopoyéticas que pueden formar hepatocitos y miocitos en condiciones controladas. En la actualidad, existen controversias debido a que la mayoría de estudios sobre células madre son realizados a partir de óvulos donados en centros de fertilización humana lo que implica un compromiso ético que no puede desconocerse; sin embargo, es posible obtener células madre con características pluripotenciales de otras fuentes diferentes a embriones humanos como la sangre de cordón umbilical. Las investigaciones sobre la obtención de progenitores celulares, especialmente hematopoyéticos, a partir de sangre de cordón umbilical, representa una alternativa de investigación en el estudio de la biología de las células madre, así como su aplicación en alternativas de terapia de reemplazo medular en individuos con patolo- gías asociadas a la médula ósea como leucemias y aplasias. Palabras clave: Células madre, autorrenovación celular, plasticidad. ABSTRACT Stem Cells have the capacity to be differentiated into diverse types of specialized cells. Stem Cells can be classified according to: a) potential for differentiation into Totipotent, Pluripotent, Multipotent, and Unipotent cells; b) the tissue of origin for embryonic or adult Stem Cells; and c) their capacity for tissue re-population in vivo in short, medium or long time regeneration. In addition to the different classifications of the Stem Cell, this cell type also generates great interest in relation to the different models of cellular differentiation; these include the mother-daugther classic cell model, Multiple Lineage Restricted Stem Cells, Transdifferentiation of Lineage Restricted Stem Cells; and for Adult Somatic Stem Cells: Dedifferentiation of Mature Cells followed by Redifferentiation. These models are currently applied to understand the phenomenon of plasticity that has been recognized in this type of cell. The plasticity of the Stem Cell is recognized as the capacity of these cells to generate cell lineages different from their tissue of origin. For example, the case of the plasticity which has been identified in the Hematopoietic Stem Cells, that can form hepatic and muscle cells in controlled microenvironments. At the moment, there are
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Enero-junio de 2005UNIVERSITAS SCIENTIARUMRevista de la Facultad de CienciasPONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA Vol. 10, No. 1, 5-14
CÉLULAS MADRE: CONCEPTOS GENERALES YPERSPECTIVAS DE INVESTIGACIÓN
Viviana Marcela Rodríguez-Pardo
Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias, Pontificia Universidad Javeriana,Cra. 7, No. 43-82, Bogotá, D.C.
Una célula madre posee la capacidad de replicarse y diferenciarse dando lugar a diversos tipos de célulasespecializadas. Las células madre se pueden clasificar de tres maneras: a) Según su potencial de diferen-ciación en células totipotenciales, pluripotenciales, multipotenciales y unipotenciales; b) Según el tejidode origen en células madre embrionarias o adultas, y c) Según su capacidad de re-población tisular in vivoen corto, medio o largo plazo de regeneración. Además de las diferentes clasificaciones que son dadas alas células madre, también generan gran interés los diferentes modelos de diferenciación celular a los quepueden ser conducidas, desde el modelo convencional célula madre-célula hija hasta procesos de trans-diferenciación, de-diferenciación y re-diferenciación celular; es así como estos modelos son aplicados enla actualidad para entender el fenómeno de la “plasticidad” que ha sido reconocido en este tipo de células.La plasticidad de las células madre se reconoce como la capacidad que poseen estas células para generargrupos celulares diferentes a los de su tejido de origen; tal es el caso de la plasticidad identificada en lascélulas madre hematopoyéticas que pueden formar hepatocitos y miocitos en condiciones controladas. Enla actualidad, existen controversias debido a que la mayoría de estudios sobre células madre son realizadosa partir de óvulos donados en centros de fertilización humana lo que implica un compromiso ético que nopuede desconocerse; sin embargo, es posible obtener células madre con características pluripotenciales deotras fuentes diferentes a embriones humanos como la sangre de cordón umbilical. Las investigacionessobre la obtención de progenitores celulares, especialmente hematopoyéticos, a partir de sangre decordón umbilical, representa una alternativa de investigación en el estudio de la biología de las célulasmadre, así como su aplicación en alternativas de terapia de reemplazo medular en individuos con patolo-gías asociadas a la médula ósea como leucemias y aplasias.
Stem Cells have the capacity to be differentiated into diverse types of specialized cells. Stem Cells can beclassified according to: a) potential for differentiation into Totipotent, Pluripotent, Multipotent, andUnipotent cells; b) the tissue of origin for embryonic or adult Stem Cells; and c) their capacity for tissuere-population in vivo in short, medium or long time regeneration. In addition to the different classificationsof the Stem Cell, this cell type also generates great interest in relation to the different models of cellulardifferentiation; these include the mother-daugther classic cell model, Multiple Lineage Restricted StemCells, Transdifferentiation of Lineage Restricted Stem Cells; and for Adult Somatic Stem Cells:Dedifferentiation of Mature Cells followed by Redifferentiation. These models are currently applied tounderstand the phenomenon of plasticity that has been recognized in this type of cell. The plasticity of theStem Cell is recognized as the capacity of these cells to generate cell lineages different from their tissue oforigin. For example, the case of the plasticity which has been identified in the Hematopoietic Stem Cells,that can form hepatic and muscle cells in controlled microenvironments. At the moment, there are
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En los últimos años el término “célula ma-dre” ha tomado gran importancia desde quela terapia génica y la clonación son temasde discusión en la literatura mundial. Sinembargo, el estudio de su biología no es elresultado de investigaciones recientes, yaque desde 1916 Danchakoff describe la pre-sencia de una célula como precursora deotras en la médula ósea, lo que fue confir-mado años más tarde por Sabin y Maximow(Danchakoff, 1916; Sabin, 1922;Maximow, 1924). En general, una célulamadre se define como una célula que tienela capacidad de dividirse (autorreplicarse)por períodos indefinidos durante toda lavida de un individuo y que bajo las condi-ciones apropiadas o señales correctas delmicroambiente puede dar origen (diferen-ciarse) a diferentes linajes con característi-cas y funciones especializadas comomiocitos, neuronas o hepatocitos (Donovany Gearhart, 2001; Ema et al., 2000; Ivanovaet al., 2002; Watt et al., 2000).
Muchos de los términos usados para defi-nir una célula madre, obedecen además, alcomportamiento de éstas en condicionesin vivo o in vitro (Weissman et al., 2001),de ahí que existan diversas clasificaciones.De acuerdo al tipo de tejido que originan,existen cuatro tipos de células madre:totipotentes, pluripotentes, multipotentesy unipotentes. El término “totipotencial”(del latín totus, que significa completo) hacereferencia al potencial que tienen estas cé-lulas de generar un embrión completo (te-jido embrionario y extraembrionario).“Pluri” (del latín plures, que significa mu-
chos o varios) es utilizado para describirlas células madre pluripotentes que pue-den dar origen a progenitores que formancualquiera de las tres capas germinalesembrionarias: mesodermo, endodermo yectodermo. Es importante destacar que paraque una célula madre pueda considerarsecomo pluripotente tiene que cumplir lassiguientes condiciones: en primer lugar, unaúnica célula debe ser capaz de diferenciar-se a progenitores especializados proceden-tes de cualquier capa embrionaria; ensegundo lugar, demostrar la funcionalidadin vitro e in vivo de las células en las que seha diferenciado, y, finalmente, que se pro-duzca un asentamiento claro y persistentede éstas en el tejido blanco, tanto en pre-sencia como en ausencia de daño en lostejidos en los cuales se injerta (Orlic et al.,2000)
Las células madre multipotenciales sonaquellas que pueden dar origen a precurso-res relacionados solamente con una de lastres capas embrionarias; por ejemplo, célu-las madre que dan origen a tejidos deriva-dos exclusivamente del endodermo comotejido pancreático o pulmonar. La últimacategoría corresponde a las células madreunipotenciales, que corresponden a las cé-lulas que solo pueden generar células hijasque se diferencian a lo largo de una solalínea celular, tal como su nombre lo refiere(del latín unus: uno). Hasta hace algunosaños, se consideraba a las células madrehematopoyéticas de médula ósea en estacategoría, ya que se relacionaban solamen-te con la generación de células sanguíneas,
controversies, as many of the studies on Stem Cells have been with donated ova in centers of humanfertilization, implying an ethical problem. Nevertheless, it is possible to obtain Stem Cells with pluripotentcharacteristics from other sources different from human embryos, such as umbilical cord blood. Theresearch on obtaining cellular progenitors, especially hematopoietic, from umbilical cord blood, representsan alternative for investigation in the study of the biology of Stem Cells, and also has its application intherapeutic alternatives for patients with pathologies associated with bone marrow, like leukemia oraplasia.
esto antes del reconocimiento del fenóme-no conocido como “plasticidad de las cé-lulas madre”. La mayoría de las célulasmadre de un tejido específico que no hasufrido ningún tipo de agresión o daño sondel tipo unipotencial y son las responsa-bles de la fase fisiológica de auto-renova-ción tisular, donde la cantidad de célulasperdidas es igual al número de nuevas cé-lulas. Sin embargo, si el tejido es alteradoen su estructura básica a través de un fenó-meno lesivo y se requiere de diversos tiposcelulares para su reparación, se pueden ac-tivar células del tipo pluripotencial parareparar el daño (Weissman et al., 2001).
Ahora, si las células madre se clasifican deacuerdo al tejido de donde se pueden obte-ner, las células madre pueden proceder delembrión o de un organismo adulto, de ahíque se hable de células madre embrionariasy de células madre adultas. Las célulasmadre embrionarias pueden ser obtenidasa partir de las primeras etapas de formacióndel embrión cuando el óvulo fecundado esuna esfera compacta o mórula (Verfaillie etal., 2002); éstas son entonces precursorestotipotenciales con capacidad de prolife-rar indefinidamente in vitro. El primer re-porte acerca del aislamiento de célulasmadre embrionarias provenientes deblastocistos humanos data de 1994 cuan-do se determinó que estas células in vitrose diferencian espontáneamente en estruc-turas multicelulares conocidas como “cuer-pos embrionarios”, que contienen elementosde las tres capas germinales a partir de lascuales se pueden forman varios tipos decélulas como cardiomiocitos, neuronas yprogenitores hematopoyéticos entre otros(Xiaoxia y Fuchu, 2000; Thomson et al.,1998).
Las células madre embrionarias (derivadasdel blastocisto) y las células embrionariasgerminales (derivadas postimplantación delblastocisto) son similares en muchos aspec-tos; ambos tipos de células son capaces de
replicarse y dividirse en cultivos por lar-gos períodos de tiempo sin mostrar altera-ciones cromosómicas, además expresan unaserie de marcadores característicos de pro-genitores totipotenciales que facilitan suidentificación; sin embargo, las célulasmadre embrionarias derivadas delblastocisto y las células germinales difie-ren del tejido de donde provienen y de sucomportamiento in vivo ya que las célulasmadre embrionarias son capaces de gene-rar teratomas mientras que las célulasgerminales humanas no (Odorico et al.,2001; Shamblott et al., 1998). Una de lasventajas del uso de células madreembrionarias en investigación es su habili-dad de proliferar indefinidamente ya queson capaces de generar una gran variedadde grupos celulares, lo que permite que bajociertas condiciones puedan ser manipula-das in vitro con el fin de producir precurso-res de un linaje específico y contribuir asíal tratamiento de enfermedades como dia-betes y Parkinson en las que existen teji-dos claramente comprometidos; además,pueden ser utilizadas para estudios sobreenfermedades producidas durante el desa-rrollo embrionario y contribuir a identifi-car sus bases genéticas (Weissman, 2000);sin embargo, al tratarse de células muyindiferenciadas, éstas pueden inducir laformación ciertas neoplasias comoteratomas y las implicaciones éticas gene-radas por su uso son un punto muy impor-tante a tener en cuenta (Pera et al., 2000).
Además de las células madre embrionarias,se han identificado células madre adultasque se pueden encontrar en la mayoría delos tejidos de un individuo totalmente de-sarrollado como la médula ósea, el sistemaneuronal, el sistema gastrointestinal, elmúsculo esquelético, el músculo cardiaco,el hígado, el páncreas y el pulmón. En unprincipio se pensó que las células madreadultas estaban predeterminadas a diferen-ciarse a un tipo celular procedente de sumismo tejido de origen o al menos de su
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misma capa embrionaria; sin embargo, estaidea ha sido reevaluada por varios gruposde investigadores cuyos estudios sugierenque las células madre adultas son capacesde diferenciarse funcionalmente a célulasespecializadas procedentes de capasembrionarias distintas a las de su origen;incluso, algunos de estos grupos han sidocapaces de probar la pluripotencialidad decélulas madre adultas procedentes de lamédula ósea o de sistema nervioso central(Jiang et al., 2002; Herzog, et al., 2003).Esta “habilidad biológica”, propia de estascélulas adultas, se fundamenta en la capa-cidad que tienen de alterar drásticamentesu fenotipo en respuesta a los cambios delmicroambiente donde se desarrollan, y sele conoce en la actualidad como “fenóme-no de plasticidad” (Wagers y Weissman,2004; Rutenberg et al., 2004; Sánchez-Ramos et al., 2000; Theise et al., 2000).Esta característica fue reconocida por pri-mera vez en estudios realizados en proge-nitores derivados de la médula ósea, dondese observaron cambios en el fenotipo encélulas inmaduras bajo condiciones con-troladas que simulaban microambientesdiferentes al medular (Robey, 2000). Losmecanismos moleculares que llevan a loscambios de linaje celular dentro del siste-ma hematopoyético están siendo estudia-dos; sin embargo, los resultados másrecientes acerca de la “plasticidad” de lascélulas madre adultas contradicen el dog-ma sobre la diferenciación de las célulasmadre restringida a su tejido de origen.Evidencias obtenidas tanto in vivo comoin vitro muestran que las células madre adul-tas, originadas en un tejido determinado,tienen la capacidad de producir células conuna expresión fenotípica característica deotros tejidos cuando se transfieren a unmicroambiente diferente al original. De unaforma muy particular se ha prestado aten-ción a la capacidad de las células madreadultas de la médula ósea de producir cé-lulas con propiedades muy similares ahepatocitos, neuronas y cardiomiocitos (Fi-
gura 1) (Körbling y Estrov, 2003; Lagasseet al., 2000; Ogawa et al., 2002; Tsai et al.,2002; Clarke et al., 2000; Heike yNakahata, 2004).
Existen cuatro modelos que explican losposibles mecanismos que llevan a las célu-las madre adultas a diferenciarse a célulasde un tejido diferente al original en res-puesta a cambios del microambiente o pro-cesos de reparación tisular; el primermodelo es el que corresponde al conocidoconvencionalmente sobre diferenciacióncelular en el que una célula progenitorarestringida hacia un solo linaje da origen acélulas de su misma estirpe (Figura 2 a). Elsegundo modelo se refiere a la capacidadque tiene las células madre adultas de dife-renciarse en progenitores más activos en elciclo celular que pueden dar origen a suvez a células de linajes celulares diferen-tes, tal es el caso de la célula madrehematopoyética la cual puede generar dosprogenitores celulares diferentes (progeni-tor mieloide y progenitor linfoide) que danorigen a su vez a linajes celulares diferen-tes (Figura 2 b). En el tercer modelo, cono-cido como trans-diferenciación, las célulasmadre de un tejido particular bajo condi-ciones de un microambiente diferente aloriginal, adquieren la capacidad de gene-rar células de muy diversos linajes (Figura2c). El último modelo hace referencia a lacapacidad que poseen las células madurasde de-diferenciarse y re-diferenciarse a cé-lulas del mismo tejido que le dio origen o aun tejido diferente (Figura 2 d) (Körbling yEstrov, 2003).
Las células madre adultas más estudiadas,hasta ahora, son las que se derivan de lamédula ósea; allí se han identificado porlo menos tres grupos: células madreestromales, células madre hematopoyéticasy un grupo que algunos autores identificancomo side population y del cual se conocemuy poco. Las células madre estromales sehan identificado por marcadores de super-
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ficie que han permitido aislarlas como SH2,SH3, CD29, CD44, CD71 y CD90. Lascélulas madre estromales no expresanantígenos de superficie típicos de las célu-las madre hematopoyéticas como el CD34y CD45; además, pruebas recientes handemostrado in vitro que las células madreestromales son capaces de diferenciarse atejidos mesodérmicos funcionales y cons-tituyen un modelo muy útil en aplicacio-nes clínicas para ciertas enfermedades tantoen terapia regenerativa como en terapiagénica (Jiang et al., 2002).
Otro ejemplo de las células madre adultasidentificadas en médula ósea son las célulasmadre hematopoyéticas, responsables de larenovación constante de las células sanguí-neas, es decir, de la producción de billonesde nuevas células cada día (Weissman IL.2000). Las células madre hematopoyéticasaparecen en el embrión entre la tercera ycuarta semana de gestación, estas célulasmigran desde el saco vitelino hasta el híga-do y el bazo y por último llegan a la médu-la ósea a través de la circulación fetaldurante el segundo y tercer trimestre degestación. Estas células han sido aisladasde sangre periférica y de médula ósea; tie-nen la capacidad de autorrenovarse y dife-renciarse en dos grupos de progenitoreshematopoyéticos: progenitor mieloide yprogenitor linfoide, los cuales a su vez sediferencian hacia linajes de células sanguí-neas especializadas (Gasparoni et al., 2000;Fliedner et al., 1998).
El proceso de movilización de las célulasmadre hematopoyéticas está caracterizadopor la migración y la tendencia selectivade estas células para retornar a la médulaósea. La capacidad de autorrenovación,proliferación y diferenciación de las célu-las madre hematopoyéticas está reguladapor un complejo mecanismo en el cual seencuentran involucrados el microambientemedular, citocinas estimuladoras einhibidoras, así como también las
interacciones célula-célula y célula-matrizextracelular. Estas interacciones están me-diadas por moléculas de adhesión celularlas cuales se expresan en las células madrehematopoyéticas, células endoteliales ycélulas del estroma medular (Timeus et al.,1998). Durante el desarrollo embrionario,las células madre hematopoyéticas que vana dar lugar a las células sanguíneas, migrandesde el hígado fetal hacia la médula óseaa través de los vasos sanguíneos; una vezallí re-invaden este tejido con altos nivelesde células maduras e inmaduras, las cualesson liberadas nuevamente a la circulación,mientras que un pequeña cantidad de cé-lulas madre indiferenciadas se mantienedentro de la médula ósea produciendode forma continua células maduras einmaduras del linaje mieloide y linfoide(Lapidot y Petit, 2002).
Las células madre hematopoyéticas son labase biológica de los transplantes de mé-dula ósea para pacientes que padecen depatologías como leucemias y aplasiasmedulares; sin embargo, la obtención dedonantes compatibles con el receptor y loscostos que implican estos procedimientoshan creado la necesidad de buscar fuentesalternas para la obtención de éste tipode células. Una alternativa interesentepara la obtención de células madrehematopoyéticas constituye la sangre decordón umbilical (SCU); las principalesventajas del uso de SCU como una fuentealternativa de células madre hematopoyé-ticas son: fácil obtención de la muestra, via-ble aprobación de donantes voluntarios,ausencia de riesgo para los donantes, me-nor riesgo de enfermedad aguda del injertocontra el huésped y bajos costos. Estasventajas se reconocieron inicialmente entrasplantes de SCU realizados con donan-tes emparentados; posteriormente, se esta-blecieron bancos de SCU, los cualesestandarizaron el método de recolección dela muestra, su almacenamiento, procesa-miento y criopreservación para realizar tras-
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plantes de células madre hematopoyéticasde SCU en donantes no emparentados y asíapoyar el tratamiento de enfermedadeshematológicas malignas y no malignas(Barker et al., 2002).
Las células madre constituyen entoncesuna interesante alternativa de investiga-ción, principalmente por el potencial tera-péutico que es descifrado cada vez más porlos investigadores. Sin embargo, cuando sediscute sobre temas como la clonación yahora sobre células madre, es importanteconsiderar las implicaciones éticas que con-lleva su manipulación y no desconocer queen el campo de la biología de las célulasmadre queda aún mucho por hacer.
AGRADECIMIENTOS
Agradecemos a Marisol Ardila por prepara-ción de figuras.
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Recibido: 1-09-2004Aceptado: 2-02-2005
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FIGURA 1.TITULO: Plasticidad de las células madre adultasADAPTADO DE : www.stemcells.nih.gov/infoCenter/ stemCellBasics.asp
FIGURA 2aTITULO: Modelo clásico de diferenciación celularTOMADO DE : Körbling, M. y Zeev, E. 2003. Adult Stem Cells for Tissue Repair. A NewTherapeutic Concept?. N Engl J Med. 349: 570-582(on line http://content.nejm.org/cgi/content/extract/349/6/570)
CELULA MADRE HEMATOPOYÉTICA
Epitelio
Músculo esquelético
Músculo cardiaco Neuronas
SNC
Hepatocito
Células sanguíneas
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FIGURA 2bTITULO: Modelo de diferenciación celular para precursores comprometidosTOMADO DE: Körbling, M. y Zeev, E. 2003. Adult Stem Cells for Tissue Repair. ANew Therapeutic Concept?. N Engl J Med. 349: 570-582(on line http://content.nejm.org/cgi/content/extract/349/6/570)
FIGURA 2cTITULO: Modelo de trans-diferenciaciónTOMADO DE: Körbling, M. y Zeev, E. 2003. Adult Stem Cells for Tissue Repair. A NewTherapeutic Concept?. N Engl J Med. 349: 570-582(on line http://content.nejm.org/cgi/content/extract/349/6/570)
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FIGURA 2dTITULO: Modelo de de-diferenciación y re-diferenciaciónTOMADO DE: Körbling, M. y Zeev, E. 2003. Adult Stem Cells for Tissue Repair. A NewTherapeutic Concept?. N Engl J Med. 349: 570-582(on line http://content.nejm.org/cgi/content/extract/349/6/570)
