Cannabinoids: Concerns for Pharmacy Practice

Pongsatorn  Meesawatsom, BPharm, PhDDepartment of Pharmacology

Faculty of PharmacyMahidol University

Chemical structures of the main representative endo‐, phyto‐and synthetic cannabinoids

Botanical and phytochemical background Cannabis genus 

Cannabis sativa L.  Cannabis indica Cannabis ruderalis

Phytocannabinoid are mostly present in the resin secreted from the trichomes of female plants

Phytocannabinoids contents influenced by particular extreme environmental conditions of humidity, temperature, radiation, soil nutrients, and parasites

Bioaccumulator

J Ethnopharmacol. 2018 Dec 5;227:300‐315.

More than 750 natural chemical constituents identified in Cannabis Sativa

Chemical class Identified compounds

Terpenes 140

Cannabinoids 86

Hydrocarbons 50

Sugars and related compounds 34

Nitrogenous compounds 27

Noncannabinoid phenols 25

Fatty acids 23

Flavonoids 23

Simple acids 20

Chemical class Identified compounds

Simple ketones 13

Simple esters and lactones 13

Simple aldehydes 12

Proteins, enzymes, and glycoproteins 11

Steroids 11

Elements 9

Simple alcohols 7

Vitamins 3

Pigments 2

Nutraceuticals, 2016, pp. 735‐754

1

Structures of phytocannabinoids in Cannabis sativa L.

Prog Chem Org Nat Prod. 2017; 103: 103–131.

Most abundant  Less abundant 

Δ9‐tetrahydrocannabinol (Δ9‐THC), Δ8‐tetrahydrocannabinol (Δ8‐THC), cannabinol (CBN), cannabidiol (CBD), cannabigerol (CBG), and cannabichromene (CBC), Δ9‐tetrahydrocannabivarin (THCV), cannabivarin (CBV),cannabidivarin (CBDV), cannabinodiol (CBND), cannabielsion(CBE), cannabicyclol (CBL) and cannabitriol (CBT) 

Cannabinoid productsMarijuanna/cannabisPlant concentrated extract (oil)

High THCHigh CBDPure plant extract CBD (Epidiolex)THC:CBD 1:1 or nabiximol (Sativex)Uncharacterized oil

Pure chemicalsTHC, nabilone (Cesamet), dronabinol (Marinol)

ขอตกลงเบองตน แนวทางนไมแนะนาใหใชผลตภณฑกญชาในการรกษา และ/ หรอควบคมอาการของผปวยเปนการ รกษาลาดบแรก (first-line

therapy) ในทกกรณ โดยเฉพาะผลตภณฑกญชาทางการแพทยทยงไม ผานการรบรองตารบ (unapproved products)(ยกเวนในกรณทไดรบขอมลทางการแพทย และ เปนความประสงคของผปวยและครอบครวตามสทธขนพนฐาน unapproved products ตองปลอดภยจากสารปนเปอนตาง ๆอาท สารโลหะหนก ยาฆาแมลง ยา ฆาเชอรา และสารอนตรายอน ๆในกรณทไมทราบอตราสวนของ THC และ CBD ในแตละผลตภณฑ

การใชอาจทาไดโดยใชปรมาณทนอยทสด และเพมขนาดทละนอยโดยสงเกตการตอบสนองและผลขางเคยงทไมพงประสงคทอาจเกดขน

การใช unapproved products ตองคานงถงความปลอดภยและประสทธผลกอนนามาใชรวมถง ใหการดแล ตดตามผปวยอยางใกลชด

การใชผลตภณฑกญชาทางการแพทยควรจากดเฉพาะกรณทการรกษาดวยวธมาตรฐานตาง ๆไม ไดผล/ หรออาจเกดผลขางเคยงทผปวยไมสามารถทนได

การใชผลตภณฑกญชาควรใชเพอเปนสวนเสรมหรอควบรวมกบการรกษาตามมาตรฐาน

2

ขอตกลงเบองตน

ผสงใชผลตภณฑกญชาทางการแพทยควรเปนแพทยผเชยวชาญดานอายรกรรม และ/ หรอเฉพาะโรค, ทนตแพทยผเชยวชาญทใหการรกษานน ๆหากไมใชผเชยวชาญเฉพาะทาง ผสงใชควรอยภายใตการ กากบ ดแล หรอไดรบคาแนะนาในการรกษาผปวยจากบคคลดงกลาวขางตน

ผสงใช/ ผจายผลตภณฑกญชาตองผานการอบรมหลกสตรการใชกญชาทางการแพทยทกระทรวง สาธารณสขรบรอง และไดรบอนญาตการเปนผสงใช/ ผจายผลตภณฑกญชา

ผลตภณฑกญชาทางการแพทยไดประโยชนเนองจากมหลกฐานทางวชาการทมคณภาพสนบสนนชดเจน

ภาวะคลนไสอาเจยนจากเคมบาบด (chemotherapy induced nausea and vomiting)

โรคลมชกท ร กษายาก และโรคลมชกท ด อ ตอยารกษา (intractable epilepsy)

ภาวะกลามเนอหดเกรง (spasticity) ในผ ปวยโรคปลอกประสาทเสอมแข ง (multiple sclerosis)

ภาวะปวดประสาท (neuropathic pain)

3

Features of endocannabinoid system

Lipid derived On‐demand biosynthesis Act locally

Retrograde neurotransmitterCB1 locates mostly on presynaptic terminals, therefore is essential for controlling neurotransmitter release

Quickly degradedTransient activation of EC is enable the body to handle with stress

Basic pharmacology of cannabinoids

Each cannabinoid has unique mechanisms of action

Most cannabinoids are promiscuous molecules

Cannabinoid receptor dependent effectsCB1CB2

Cannabinoid receptor independent effects Other GPCRs, ion channels, nuclear receptor, transporters Direct antioxidant effects

Lancet Neurol 2019; 18: 504–12

4

Basic pharmacology of THC and CBD 

THC is an agonist of CB1 and CB2 receptor and more potent than endocannabinoidsCNS depressant (CB1>>>>CB2)Psychoactive effect (CB1)Appetite stimulating (CB1)Antiemetic (CB1 + 5‐HT3 antagonist) Immunomodulation (CB2)

CBD may act as a negative modulator of CB1 but very affinity (Ki >10,000 nM)Non‐psychoactive

THC and CBD target multiple receptors

Possible sites of action of THC on CB1 receptorAreas Effects

Cortical and subcortical areas Sedative, anti‐seizureChemoreceptor trigger zone (CTZ) in the medulla oblongata, nucleus tractus solitarius and visceral cortex

Antiemetic effect

Ventromedial hypothalamus Increased appetiteAmygdala, corticolimbic system AnxiolysisAnterior cingulate cortex Anxiolysis, reduced pain aversive effectSpinal cord dorsal horn lamina I‐II AnalgesiaSpinal cord ventral horn, corticospinal tract SpasmolyticNucleus accumbens Euphoria, dysphoria, psychosisPrefrontal cortices Impaired judgement and cognitionHippocampus Impaired memory, depression in chronic use

Basal ganglia, cerebellum Impaired motor performance

Neuropsychiatric effects from CB1 receptor activation

CNS depressant effects Drowsiness, decrease alertness, impair short term memory, impaired motor coordination

Low dose: Elation, euphoria, decrease anxiety, increased appetite, heightened perception, impulsivity

High dose: Dysphoria, increase anxiety, irritability, impaired short term memory, hallucination, panic reaction, paranoia, sensory distortions

Headache. 2015 Jun;55(6):885‐916.

Other adverse effects from THC

CVSTachycardia ( 20‐100% following smoking)

Vasodilation and hypotension in intermittent use

Platelet activationProartherogenic

Xerostomia

Long term useAltered brain development, lower IQ

Increased risk of schizophreniaTolerance, addiction (9%)Cannabinoid hyperemesis syndrome (CHS)

Vasospasm Reversible cerebral vasoconstriction syndrome (RCVS) due to cerebral artery dysregulation

Coronary vasospasm Peripheral arterial disease

5

Cardiometabolic effects from CB1 receptor activation

European Heart Journal. 2008;10 (Supplement B):B34–B41.

Adverse effects Precautions with cannabis use

Sedation, drowsiness, dizziness

• Increases the risk of motor vehicle accidents. All patients should be advised not to drive for a minimum of 3 to 4 h after smoking, 6 h after oral consumption, and 8 h if euphoria occurs.

• Avoid in patients with heavy alcohol consumption or receiving high‐dose opioids, benzodiazepines, or sedatives due to potential for additive effects on cognitive impairment.

Impaired cognition

Avoid in patients aged 25 years or younger due to increase risk of long‐term neuropsychological impairment and psychiatric illness in those with genetic vulnerabilities.

Cannabis use disorder

Avoid in patients with active substance abuse.

Anxiety and panic attacks

Avoid in patients with mood or anxiety disorder.

Psychosis, hallucinations

Avoid in patients with a history or strong family history of psychosis.

Can J Kidney Health Dis. 2019 Feb 22;6:2054358119828391.

Adverse effects Precautions with cannabis use

Increased mortality postmyocardialinfarction

Avoid smoked cannabis in patients with cardiovascular disease

Orthostatic hypotension

Consider initiating at a low dose with gradual titration. Tolerance may develop with repeated administration in 1 to 2 days

Chronic bronchitis, COPD, lung cancer

Avoid smoked cannabis in patients with respiratory disease.

Can J Kidney Health Dis. 2019 Feb 22;6:2054358119828391.

Exposure to cannabinoids is associated with a range of adverse effects. These effects can vary by patient group and by prevalence

Nat Rev Rheumatol. 2018 Aug;14(8):488‐498.

6

Functional activities on non‐CB receptors of 9‐THC and CBD and potential therapeutic implications

Target Potential therapeutic implication

9‐THC  CBD

5‐HT1A agonist Anxiolysis, analgesia ‐

Blocker of N‐type calcium channel,voltage‐gated sodium channels

Anti‐seizure, antineuropathic pain

?

Glycine receptor positive allosteric modulator

Analgesia, anti‐seizure, spasmolytic

Anandamide uptake Inhibitor Increase anadamidelevel

‐

TRP channels Analgesia? TRPV2, 3, 4 agonist TRPV1, V2, V3 , A1 agonist, TRPM8 

antagonistGPR18 agonist Anti‐inflammation, 

anticancer

GPR55 antagonist Antagonist; anti‐osteoporosis, anticancer

Agonist

PPAR‐γ agonist Insulin sensitizing

Prog Chem Org Nat Prod. 2017;103:103‐131., Sci Rep. 2019 Jan 15;9(1):121. http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?tab=biology&ligandId=2424http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandDisplayForward?tab=biology&ligandId=41500

Key pharmacological effects of CBD

Anti‐epileptic

Anxiolytic

Analgesia

Spasmolytic

Immuno‐modulation

Inhibit anadamideuptake

Antiemetic

Appetite stimulating

Psychoactive

CBD

Cannabinoid pharmacokinetics

Most cannabinoids are highly lipophilicAbsorption

Low GI absorption (F<6%) but higher for inflation, intranasal and oromucosaladmin.

DistributionCBD and THC are high Vd ~32 l/kg (generally 10 l/kg)

MetabolismHigh first pass metabolismMultiple CYP450 isozymes (primarily by 2C19, 3A4 and also 2C9 2D6)Genetic polymorphism influences the levels

EliminationT1/2 at least 22 h, increased in repeated dosing Metabolites can detected several days (>100 h post dose)

Br J Clin Pharmacol 2018;84:2477–2482.

Potential drug interactions

Pharmacodynamics – changes in drug effectsCNS depressant effect

THC+high dose opioids, benzodiazepines,  sedating antipsychotics/antidepressantsOrthostatic hypotension

THC+CCBs/alpha blockers/drugs for PDHepatotoxicity

CBD+valproate

Pharmacokinetics – changes in drug levelsTHC and CBD are substrates of CYP450 isozymes and also act as competitive inhibitors of the enzymes

P‐glycoprotein induction/inhibition Life Sci. 2007;80:1415‐1419.Clin Pharmacol Ther. 2009;85:273‐276.

Drug Metab Rev. 2014;46:86‐95.Life Sci. 2011;89:165‐170.

https://www.sps.nhs.uk/articles/cannabis‐based‐medicinal‐products‐potential‐drug‐interactions/

7

Potent CYP450 inhibitors/inhibitors can alter THC and CBD levels

CYP isozyme Inhibitors Results

CYP2C9 inhibitors amiodarone, cimetidine, cotrimoxazole, metronidazole, fluoxetine, fluvoxamine, fluconazole, and voriconazole

Expected to  THC based on pharmacogenetic data of 3‐fold increase in THC level in poor metabolizer

CYP3A4 inhibitors Ketoconazole, clarithromycin, erythromycin, cyclosporine, verapamil, itraconazole, voriconazole, and boceprevir

Peak and AUC  of THC by 1.2‐ and 1.8‐fold

plasma concentration of CBD 2‐fold

CYP3A4 inducer Rifampin THC level 20‐40%No data for CBD

THC and CBD can alter other drug levels

THC is a competitive inhibitor CYP3A4, CYP2D6 and 2C9CBD is a potent inhibitors of CYPsMost potent than other cannabinoids in inhibiting CYP3A4, CYP2D6 and 2C9

CYP1A1, 1A2, 1B1, 2B6, 2C19, and 2C8 were strongly inhibitedUGT1A9, and 2B7 are inhibited by CBD

Polyaromatic hydrocarbons from cannabis smoking can induce CYP1A2 similar to tobacco smoking theophylline, clozapine, levels

CYP2C19

THC CYP2C9 Various metabolites

S‐Warfarin CYP2C9 Inactive metabolites

CYP1A2R‐Warfarin

CYP3A4Dihydropyridines

Inactive metabolites

Inactive metabolites

CYP3A4Fentanyl Inactive metabolites

Potential clinical effectsAmiodarone

Sustained tachycardia

CYP3A4

THC, CBD

Hypotension

THC, CBD Sedation,respiratory depression

THC, CBD

INR, increase risk of bleeding

N‐desmethyclobazam

Inactive metabolitesCBD

Sedation

Interactions of cannabinoids and other drugs reported in the literature

Nat Rev Rheumatol. 2018 Aug;14(8):488‐498.

8

ผลตภณฑกญชาทางการแพทยไดประโยชนเนองจากมหลกฐานทางวชาการทมคณภาพสนบสนนชดเจน

ภาวะคลนไสอาเจยนจากเคมบาบด (chemotherapy induced nausea and vomiting)

โรคลมชกท ร กษายาก และโรคลมชกท ด อ ตอยารกษา (intractable epilepsy)

ภาวะกลามเนอหดเกรง (spasticity) ในผ ปวยโรคปลอกประสาทเสอมแข ง (multiple sclerosis)

ภาวะปวดประสาท (neuropathic pain)

THC

CBD

THC  CBD1:1

Nabilone

THC  CBD1:20

Marijuanna

THC  CBD1:1???

NabiloneDronabinol

CBD

ผลตภณฑกญชาทางการแพทยนาจะไดประโยชน (ในการควบคมอาการ)

Use of cannabis products for medical purposes

NEED to know the products, what they are and how they actNEED to use the right product for each indicationNEED to justify the indication of the use

Medically needed?Evidence‐based supported?Optimal standard treatment offered?

NEED to balance between benefit and risk and communicate to patients

NEED titrationNEED reevaluationNEED extensive pharmacovigilance

9