Classification histologique-voies de cancérogénèse

Marie-Aude Le Frère-BeldaAnatomopathologiste

Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris

Cancers de l’endomètre

• Epidémiologie– Cancer gynécologique le plus fréquent en France– 5ème rang des cancers chez la femme– Incidence: 6500 nouveaux cas estimés en 2010– Post ménopause (âge moyen au diagnostic 68 ans)– Survie globale à 5 ans : 76%– Survie à 5 ans pour un stade localisé (70% des cas):

95%– Nombre de décès secondaires à un cancer de

l’endomètre en 2010: 1900

Pourquoi classer les cancers de l’endomètre?

• Aspects histologiques différents• Grades histologiques différents pour un type

histologique donné• Anomalies moléculaires différentes selon

l’histologie

Pronostic différent

Prise en charge thérapeutique différente

Pourquoi classer les cancers de l’endomètre?

• Prise en charge thérapeutique déterminée en fonction du risque de récidive

• Risque de récidive dépend:– Du type histologique– Du grade histologique– Du stade (classification FIGO 2009)

Pourquoi classer les cancers de l’endomètre?

• Exemple : 3 groupes à risque différents déterminés pour les tumeurs limitées au corps utérin (classification de l’European Society

for Medical Oncology (ESMO), 2009) avec un traitement adapté à chacun des groupes

Comment classer les cancers de l’endomètre

Classification histologique(OMS modifiée, WHO)

– Adénocarcinomes endométrioïdes• Villoglandulaires• Sécrétoires• À cellules ciliées• Avec différenciation malpighienne

– Adénocarcinomes séreux– Adénocarcinomes à cellules claires– Adénocarcinomes mucineux– Carcinomes épidermoïdes– Carcinomes de type mixte– Carcinomes indifférenciés

Classification histogénétique(basée sur des données clinico-pathologiques, moléculaires ou génétiques)

Type I

• Adénocarcinomes endométrioïdes

• Adénocarcinomes mucineux

Type II

• Adénocarcinomes séreux• Adénocarcinomes à cellules

claires• Carcinosarcomes

Classification histogénétiqueCaractéristiques Type I Type II

Répartition 70-80% 20-30%

Terrain Excès d’oestrogènes exogène ou endogène (obésité)

Absence d’excès oestrogénique

Statut ménopause Pré et péri-ménopause Post ménopause

Précurseur Hyperplasie atypique Carcinome intra-épithélial

Grade histologique Bas Elevé

Invasion myométriale Variable, souvent superficielle

Variable, souvent profonde

Type histologique ADK endométrioïde ADK séreuxADK à cellules claires

Evolution Indolente Agressive

Classification histogénétiqueCaractéristiques Type I Type II

Caractéristiques moléculaires

Positivité des RO et RPInactivation de PTEN (50%)Instabilité des microsatellites (20-40%)Mutations de Kras (15-30%)Mutations β-caténines (20%)

AneuploïdieMutations de p53 (80-90%)Surexpression de HER2 et de EGFRInactivation de p16 (40%)Mutations de E-Cadhérine (60-90%)

Adénocarcinomes de l’endomètreMacrocopie

Adénocarcinome de l’endomètreMacroscopie

Adénocarcinomes de l’endomètre de type I

Adénocarcinomes endométrioïdesAspects cliniques

• >75% des carcinomes de l’endomètre• Surviennent essentiellement après la

ménopause, âge moyen:59 ans• Rares avant 40 ans (1-8%); cancers alors de bas

grade et peu invasifs. Parfois contexte de maladie des ovaires polykystiques.

• Souvent révélés par des métrorragies et rarement asymptomatiques

• Diagnostic cytologique peu fiable• Diagnostic histologique (curetage, biopsies)

Adénocarcinomes endométrioïdesHistologie

Adénocarcinomes endométrioïdesGrade (OMS)

Grade 1 <5% de zones tumorales solides

Grade 2 6-50% de zones tumorales solides

Grade 3 >50% de zones tumorales solides

• Les territoires de différenciation malpighienne ne sont pas comptéescomme des zones solides.

• En cas d’atypies nucléaires marquéesles lésions sont surgradées.

Adénocarcinomes endométrioïdesGrade (OMS)

Grade 1 Grade 2

Grade 3

Adénocarcinomes endométrioïdesHistologie

Inflexion malpighienne Embole tumoral

Adénocarcinomes endométrioïdesAnomalies moléculaires

• Mutations de PTEN– Anomalie génétique la plus souvent retrouvée

dans les ADK endométrioïdes (30-54%)– PTEN code pour une phosphatase qui est

impliquée dans la régulation, en particulier via AKT, d’une voie de signalisation intervenant dans la prolifération cellulaire et l’apoptose

Adénocarcinomes endométrioïdesAnomalies moléculaires

Adénocarcinomes endométrioïdesAnomalies moléculaires

• Mutations de PTEN (suite)– Retrouvées dans les 3 grades des ADK

endométrioïdes– Retrouvées dans 20-48% des hyperplasies

endométriales sans et avec atypies– Auraient un rôle important dans la survenue des

hyperplasies de l’endomètre mais ne seraient pas impliquées dans leur progression vers un ADK

Adénocarcinomes endométrioïdesAnomalies moléculaires

• Mutations PIK3CA (sous-unité catalytique de PI3K)– Retrouvées associées ou non à une mutation de

PTEN– Rares dans les hyperplasies complexes avec atypies

(contrairement aux mutations de PTEN)– Présentes dans 40% des ADK endométrioïdes– Retrouvées dans les 3 grades

• Mutations p53– Rares dans les ADK endométrioïdes (10%)– Retrouvées essentiellement dans les grades 3 (50%)

Adénocarcinomes endométrioïdesAnomalies moléculaires

• Instabilité microsatellite– Elle correspond à des modifications de longueur dans le

tissu tumoral de séquences DNA courtes répétées appelées microsatellites comparativement au tissu normal du patient.

– Elle s’observe lorsqu’il existe une altération des gènes (mutation ou hyperméthylation du promoteur) codant pour des protéines intervenant dans la réparation des mésappariement des bases pendant la réplication du DNA

– DNA mismatch repair genes : MLH1, MSH2, MSH6, PMS2– Elle contribue à la tumorigénèse

Adénocarcinomes endométrioïdesAnomalies moléculaires

• Instabilité microsatellite (suite)

Adénocarcinomes endométrioïdesAnomalies moléculaires

• Instabilité microsatellite (suite)– Syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colorectal carcinoma)

• mutation germinale d’un gène MMR– 20% des cancers endométriaux sporadiques

• Hyperméthylation du promoteur du gène MLH1 le plus souvent (avec absence d’expression en IHC)

– Parfois retrouvée dans l’hyperplasie endométriale atypique associée au cancer

– Il a été décrit des hyperméthylations de MLH1 dans des hyperplasies complexes atypiques sans instabilité microsatellite.

Syndrome de Lynch• Cause la plus fréquente de cancer endométrial

familial• Mutation germinale d’un gène MMR (MSH6,

MSH2, MLH1, PMS2 par fréquence décroissante)• Transmission autosomique dominante• Le plus souvent : carcinomes endométrioïdes • Plus rarement :carcinomes à cellules claires ou

carcinomes indifférenciés• Discuté pour les carcinomes séreux et

carcinosarcomes.

HNPCCHNPCCMSIMSILynch

Syndrome de Lynch• A rechercher

– chez les patientes<50 ans– quel que soit l’âge chez une patiente dont un apparenté au premier degré a été atteint

d’un cancer colorectal ou du « spectre HNPCC » (endomètre, intestin grêle, urothélium, voies biliaires, estomac, ovaire)

• Immunohistochimie=test de screening (sensibilité:91% et spécificité:63% pour la détection MSI si les 4 marqueurs sont utilisés)

• Si IHC anormale (perte d’expression nucléaire avec témoin interne positif) : recherche MSI et recherche de mutation ou d’hyperméthylation des gènes MMR

• 1/5 à 1/3 des carcinomes endométrioïdes présentent une perte d’expression des protéines MMR– Cas sporadiques: le plus souvent hyperméthylation du promoteur de MLH1– HNPCC: mutations de MSH6, MSH2, MLH1, PMS2

Souvent perte en couplet de l’expression protéique (MLH1 avec PMS2 et MSH2 avec MSH6)

Immunohistochimie

MLH1 non exprimé MSH6 exprimé

Adénocarcinomes endométrioïdesAnomalies moléculaires

• Mutations de KRAS– 10-30% des cancers

endométriaux– Dans les 3 grades– Dans l’hyperplasie

endométriale complexe avec atypies

• Mutations de CTNNB1 (code pour la β-caténine)

– 15-20% des carcinomes endométrioïdes

Adénocarcinomes de l’endomètre de type II

Adénocarcinomes de type séreuxCaractéristiques

• 1 à 10% des K de l’endomètre• Surviennent typiquement après la

ménopause plutôt 7O ans• Pas de contexte d’hyperoestrogénie le plus

souvent• Macroscopie : utérus souvent petit et

atrophique avec une tumeur bourgeonnante ou parfois un polype

Adénocarcinomes de type séreuxCaractéristiques

• Microscopie: architecture souvent papillaire avec importantes atypies nucléaires et parfois des calcifications

• Autre composante tumorale souvent associée• Carcinome intra-épithélial souvent associé• Tendance à une infiltration myométriale profonde et

à de nombreux d’emboles tumoraux lymphatiques• Stade clinique souvent déjà avancé avec des

métastases ovariennes, péritonéales et ganglionnaires

• Tumeurs agressives (33 à 50% de survie au stade I)

Adénocarcinomes de type séreuxHistologie

Adénocarcinomes de type séreuxHistologie

p16 Carcinome intra-épithélial

Adénocarcinomes de l’endomètre de type IIAnomalies moléculaires

• Mutations de p53– Dans 90% des ADK séreux– Dans 75% des carcinomes intra-épithéliaux– En IHC:

• 75% des ADK séreux ont une surexpression de p53 (accumulation de la protéine p53 suite à la mutation)

• Les autres n’expriment pas la p53 (protéine tronquée ou changement conformationnel secondaires à la mutation mais non détectables en IHC)

• Inactivations de p16– En IHC: marquage intense et diffus

Adénocarcinomes à cellules clairesCaractéristiques

• 1-6% des cancers de l’endomètre• Age: après la ménopause vers 70 ans• Macroscopie: non spécifique• Microscopie: – cellules claires car cytoplasme contient du glycogène

(PAS +)– Architecture papillaire, tubulo-kystique ou solide,

grade nucléaire élevé– Infiltration myométriale souvent importante– Fréquence des emboles tumoraux intra-vasculaires– Tumeurs agressives

Adénocarcinomes à cellules clairesHistologie

Conclusion

Classification des carcinomes de l’endomètre en 2 groupes (type I et type II) est pratique mais un peu rigide– Formes histologiques mixtes (séreux et

endométrioïdes)– Carcinomes à cellules claires appartiennent au type II

mais ont des propriétés cliniques, IHC et moléculaires distinctes des carcinomes séreux

– Caractéristiques moléculaires hybrides entre les 2 types

Conclusion

X Matias-Guiu, J Prat. Histopathology 2013, 62, 111-123