Clopidogrel or ticagrelor in acute coronary syndrome patients

treated with newer-generation drug-eluting stents: CHANGE

DAPT

Paolo Zocca1, MD; Liefke C. van der Heijden1, MD; Marlies M. Kok1, MD; Marije M. Löwik1, PhD; Marc Hartmann1, MD, PhD; Martin G. Stoel1, MD, PhD; J.(Hans) W. Louwerenburg1, MD; Frits H.A.F. de Man1, MD, PhD; Gerard C.M. Linssen2, MD, PhD; Iris L. Knottnerus3, MD, PhD; Carine J.M. Doggen4, PhD; K.Gert van Houwelingen1, MD; Clemens von Birgelen1,4*, MD, PhD

Abstract

Aims: Acute coronary syndrome (ACS) guidelines have been changed, favoring more potent antiplatelet drugs. We aimed to evaluate the safety and efficacy of a ticagrelor- instead of a clopidogrel-based primary dual antiplatelet (DAPT) regimen in ACS patients treated with newer-generation drug-eluting stents (DES). Methods and results: CHANGE DAPT (clinicaltrials.gov: NCT03197298) assessed 2,062 consecutive real-world ACS patients, treated by percutaneous coronary intervention (PCI), the primary composite endpoint being net adverse clinical and cerebral events (NACCE: all-cause death, any myocardial infarction, stroke or major bleeding). In the clopidogrel (CP; December 2012-April 2014) and ticagrelor periods (TP; May 2014-August 2015), 1,009 and 1,053 patients were treated, respectively. TP patients were somewhat older, underwent fewer transfemoral procedures, and received fewer glycoprotein IIb/IIIa inhibitors. In the TP, the one-year NACCE rate was higher (5.1% vs. 7.8%; HR 1.53 [95% CI: 1.08-2.17]; p=0.02). Assessment of non-inferiority (pre-specified margin: 2.7%) was inconclusive (risk difference: 2.64 [95% CI: 0.52-4.77]; p non-inferiority

Conclusions: In this observational study, the guideline-recommended ticagrelor-based primary DAPT regimen was associated with an increased event risk in consecutive ACS patients treated with newer-generation DES.

= 0.48). TP patients had more major bleeding (1.2% vs. 2.7%; p=0.02) while there was no benefit in ischaemic endpoints. Propensity score-adjusted multivariate analysis confirmed higher NACCE (adj. HR 1.75 [95% CI: 1.20-2.55]; p=0.003) and major bleeding risks during TP (adj. HR 2.75 [95% CI: 1.34-5.61]; p=0.01).

Clopidogrel 或 ticagrelor 的使用在急性冠心症病人置放

新一代藥物塗層支架的治療: CHANGE DAPT 編譯：中國醫藥大學附設醫院 內科部心臟血管系 呂尚謁醫師

引言

在急性冠心症（ACS）的病人中，許多人需要經皮冠狀動脈介入治療術（PCI）植

入塗藥支架（DES），有使用雙重抗血小板治療（DAPT）的適應症。當前國際指

引建議使用更有效的 P2Y12 抑製劑，如 ticagrelor 或 prasugrel，而不是以前的

clopidogrel 和 asprin。Ticagrelor 與 clopidogrel 比較的關鍵試驗顯示，ticagrelor在中度到高度危險急性冠心症的表現優於 clopidogrel，然而此試驗中 39％的病人

在住院期間沒有接受 PCI。另外，接受 PCI 治療的病人中，有高達 60％以上接受

裸金屬支架（BMS），即便是使用 DES，也多是第一代產品。不過，使用這些效

果更強的 P2Y12 抑制劑導致更多的出血。 同時，新一代 DES 也可以使用更薄的支架，包覆著更好的生物相容性或生物可降

解的聚合物塗層，並且能帶來比 BMS 和第一代 DES 更好的臨床成效。在臨床上，

大多數 ACS 病人接受新一代 DES 治療下，配合上 clopidogrel 為基礎的 DAPT 都有

不錯的成效。在本研究中，我們在高容量的 PCI 中心，研究以 ticagrelor 為 DAPT配方的 ACS 治療方針，治療的一年之後的療效。

方法

研究族群與設計

在荷蘭的三級 PCI 中心 Thoraxcentrum Twente，我們進行了前瞻性觀察研究，評

估其一年的成效，總共有 2,062 例 ACS 病人接受新一代 DES 治療（CHANGE DAPT，CT03197298）。 收入病人的時間從 2012 年 12 月 21 日開始，直到 2015 年 8 月

25 日。在 2014 年 5 月 1 日，我們遵循國際指引，以 ticagrelor 為基礎的治療替

代以 clopidogrel 為基礎的 DAPT 治療。第一組病人在 2014 年 5 月 1 日前進入試

驗，第二組病人在這時間點之後進入試驗。年齡≥18 歲的成年 ACS 病人，並接受

DES 治療者可以被納入追蹤。排除標準是懷孕，預期壽命小於 1 年，預期接受選

擇性手術且要求 DAPT 在 6 個月內中斷，已知對 DES 的不耐受，使用口服抗凝劑

的病人。這項觀察性研究符合赫爾辛基宣言。根據荷蘭法律，經 Twente 醫學倫

理委員會批准，不需要書面知情同意書。

臨床終點的定義

主要終點是探討臨床上和中樞神經系統的不良事件（NACCE），綜合全原因死亡、

心肌梗塞（MI）、中風或大出血的發生機率。MI 的定義是參照學術研究聯盟（ARC）的指引。中風是指缺血性或出血性事件導致神經功能障礙，殘留症狀≥24 小時或

導致死亡。使用 Bleeding ARC (BARC)和 Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) bleeding criteria 來定義出血事件。主要出血是任何的 BARC 3 級或 5 級出血

和/或所有 TIMI 主要出血（例如和冠狀動脈繞道手術[CABG]和非 CABG 相關）。次

要終點是包含了主要複合終點的單個組分，臨床上有做 PCI 或 CABG 去重建循環

的適應症，根據 ARC10 的定義有確定或可能的支架內血栓形成，總和心因性死

亡，心肌梗塞或中風的發生率。

心導管介入治療和藥物治療

心導管介入性治療是根據當地臨床方案進行。肝素會在心導管進行前直接給藥。 病兆的氣球前擴張、支架的置放後擴張，以及使用 GPIIb/IIIa inhibitors(一般是使

用單一劑量的 abciximab)由主要手術者自行決定。如果病人之前並未接受抗血小

板治療，單一劑量 aspirin（≥300mg）和 clopidogrel（600mg）或 ticagrelor（180mg）在 PCI 之前會先給予病人服用。這類藥物的給予時間在研究期間並沒有變動。維

持劑量為 80-100mg aspirin 和 75mg clopidogrel 每日和/或 90mg ticagrelor 每天兩

次。即便病人經由其他醫院轉診，DAPT 的配方基本上保持不變。DAPT 通常服用

12 個月，且根據指引和醫師的判斷加上 statin，乙型阻斷劑，RAS 抑製劑和氫離

子阻斷劑。如果病人需要使用口服抗凝劑治療，ticagrelor 會由 clopidogrel 替代，

且 aspirin 通常在 PCI 後一個月停藥。

結果

研究族群

總共有 2,062 人被納入研究，1 009 例（48.9％）在 CP 期間(Clopidogrel period)接受治療，而在 TP 期間(Ticagrelor period)為 1,053 例（51.1％）（圖 1）。多數病人

分布和臨床特徵（表 1）兩個時期相似，包括 STEMI 的比例（44.8％vs. 41.2％）。

TP 病人年齡較大（62.9±11.6 歲）與 63.9±12.1 歲，p = 0.04），較少診斷為周邊動

脈疾病（8.8％vs. 5.5％，p = 0.003）。

心導管介入處置

PCI 和藥物的詳細情況見表 2。多血管治療和支架類型在 CP 和 TP 之間沒有差異，

但是經橈動脈的介入方式在 TP 期間更常見（17.7％vs 44.6％，p <0.001）。

藥物的使用

GPIIb / IIIa 抑製劑的使用，從 CP 至 TP 有明顯下降（43.7％vs 24.7％，p <0.001）（表 2）。在出院時 ，更多 TP 病人接受氫離子阻斷劑的治療（42.6％對比 55.1％，

p <0.001）。在 CP 期間，出院時有 877 / 1,009（86.9％）的病人接受 clopidogrel治療；而在 TP 期間，出院時有 132 / 1,009（13.1％）的病人接受 ticagrelor 治療。 在一年後的追蹤，916 / 1,009（90.8％）CP 病人仍在使用 DAPT：78.7％使用

clopidogrel 和 12.1％使用 ticagrelor;口服抗凝血劑與 P2Y12 抑製劑的組合在 42 / 1,009（4.2％）的病人中使用。 在 TP 期間，894 / 1,053（84.9％）的病人使用 ticagrelor，159 / 1,053（15.1％）

的病人使用 clopidogrel。在一年的追蹤，947 / 1,053（89.9％）的病人仍在使用

DAPT：17.5％使用 clopidogrel 和 72.5％使用 ticagrelor; 口服抗凝劑加 P2Y12 抑制

劑佔了 30 / 1,053（2.9％）。沒有使用主要 DAPT 治療的的原因在附錄表 1。在 CP期間，使用 ticagrelor 的主要原因是 DAPT 已經在轉診醫院中開始使用。在 TP 期

間，使用 clopidogrel 為主要的藥物原因，是因為在轉診醫院中已經開始使用或醫

師審酌情事給予（沒有書面表明動機為何）。

臨床成效

一年臨床追蹤為 2,048 / 2,062（99.3％）人（每期有 7 人沒有參與追蹤）。30 天，

以及 30 天到一年的結果在附錄表 2。表 3 提供了在CP和TP期間，各種臨床終點

的一年成效。複合主要終點NACCE發生在 51 / 1,009（5.1％）CP病人與 81 / 1,053（7.8％）TP病人（HR 1.53 [95％CI：1.08-2.17]，p = 0.02）。評估 TP是否不比CP差，

結果沒有顯著差異（風險差異 2.64 [95％CI：0.52-4.77]，pnon-inferiority

= 0.48）。TP病人的較高NACCE發生率，主要是大出血造成（1.2％vs. 2.7％，p = 0.02）。個別

終點無明顯差異，包括全原因死亡、心肌梗塞和中風;同樣適用於綜合心臟死亡，

MI或中風的發生率（3.7％vs. 4.7％，p = 0.27）。圖 2 和圖 3 顯示主要終點NACCE及其個別項目的時間事件曲線。在CP和TP期間，明確（0.3％vs 0.6％; p = 0.35）和明確或可能的支架內血栓形成（0.6％vs. 0.8％; p = 0.65）都是是低的。傾向評

分調整後的多變量分析證實，在TP期間有較高的NACCE顯著升高（調整HR為1.75，p = 0.003）和大出血（調整HR 2.75，p = 0.01）（表 3）。

討論

TP 治療期間的病人比 CP 治療期間的病人，主要終點 NACCE 的發生率顯著更高，

而 ticagrelor 為基礎的 DAPT 治療的非劣效性評估（與 clopidogrel 的 DAPT 相比）

顯示不確定的結果。在 TP 期間，出現明顯更多的主要出血。全原因死亡，心肌

梗塞和中風發生率在兩個治療期間上，沒有顯著統計學上意義。傾向評分調整多

變量分析發現，TP 治療期間是 NACCE 和主要出血的獨立預測因子。在 TP 期間用

ticagrelor 治療的病人，比上 CP 期間使用 clopidogrel 治療的病人，出現重大出血

風險有顯著性差異，缺血性事件並無差異。 國際指引建議使用 ticagrelor 治療所有 ACS 病人而非 clopidogrel 只是基於 PLATO（PLATelet inhibition and patient Outcome) 試驗，其中 ticagrelor 治療的 STEMI 和其他中度至高危急性冠心症病人，與使用 clopidogrel 的病人相比，血管性死亡和

心肌梗塞發生率明顯較低。在最近的統合分析(Meta-analysis)分析中，STEMI 且有

進行 PCI 的病人，如果使用 ticagrelor 為組合的 DAPT 來治療，死亡率較低且較少

主要的不良心臟事件; 然而，這主要是由 PLATO 的數據和來自少數幾個小型 DAPT短期追蹤的研究（1-3 個月）。相比 PLATO，隨機的 PHILO 試驗發現，亞洲 ACS 病

人用 ticagrelor 治療和 clopidogrel 治療相較之下，並無顯著主要不良心血管事件

發生率及大出血率。 隨機對照試驗被認為是黃金標準的臨床研究，但他們只有有限的外部有效性，因

為試驗參與者在現實環境中經常與病人不同。例如，未註冊藥物的隨機試驗的參

與者可能代表特殊類別的病人，可能比“現實世界”的登錄資訊的病人有更好的

藥物依從性。因此，隨機試驗的有效結果，應在更廣泛的病人群體來做確認，如

大型現實世界病人資料登錄，以提供補充信息。SWEDEHEART 登陸資料庫中，有

45,073 例 ACS 的病人，在有或沒有接受 PCI 治療的情況下，發現與 PLATO 相當的

結果，病人在使用 ticagrelor 的情形下有較低的死亡率；然而，ticagrelor 是使用

在較低出血風險和死亡率的病人身上（較低的 CRUSADE 和 GRACE 評分），且使

用 ticagrelor 的病人，也明顯較多接受心導管評估和 PCI 的治療。此外，在 GRAPE登陸資料庫中，檢視經 PCI 治療的 ACS 病人，ticagrelor 和 clopidogrel 治療的病人，

其主要不良心臟事件發生率並無差異。在現實世界的臨床實務中使用 ticagrelor是否較為優越，這些研究到目前為止還無法清楚回答。 CHANGE DAPT 的主要發現證實了最近的 TOPIC 試驗的結果，其顯示在更有效的

P2Y12 抑製劑與 clopidogrel 治療的 ACS 病人之間，一年後的追蹤缺血性結果沒有

差異，以及改成 clopidogrel 為主體的 DAPT 治療更能得到臨床上的助益。在 TOPIC研究中，PCI 治療的 ACS 病人在使用強效的 DAPT 一個月後，隨機分配繼續用有

效的 P2Y12 抑製劑治療 12 個月，或切換至 clopidogrel。主要結果發現轉換成

clopidogrel 組可獲得臨床上的助益，原因是持續使用強效 P2Y12 抑製劑的病人出

血風險明顯升高。此外，SCAAR 登陸資料庫對來自 VästraGötaland 縣的 12,168 例

ACS 病人在 PCI 治療治療後，進行了初步分析，也沒有發現 ticagrelor 使用會使死

亡率降低，但是沒有評估大出血的情形。 本研究中發現接受 ticagrelor 治療的主要出血率較高，與其他研究一致，但與其

他研究者觀察到的一樣，對於死亡率並無相關。 在 CHANGE DAPT 中，接受

ticagrelor 治療的病人出血風險較高，儘管經橈動脈手術較多，且較少使用 GP IIb / IIIa 抑製劑，這兩個是手術期出血的兩個因素。此外，在 TP 期間，氫離子阻斷

劑更經常被處方以預防胃腸道出血 - 最常見的主要出血類型。 CP 期間的中風機率與 OPTIMIZE 相當，在 TP 期間與 PLATO 相似。 在 DAPT 期間，

血管重建和支架內血栓形成率一般較低，組間無明顯差異。低事件發生率可能歸

因於經驗豐富的手術者，自由使用支架後擴張和僅使用新一代 DES。

結論

在這項觀察性研究中，ACS病人接受 PCI與新一代DES治療，指引推薦的主要DAPT配方與不良事件風險增加相關。事件風險的差異主要是大出血率。評估基於

ticagrelor 的 DAPT 配方，對於主要終點 NACCE 的非劣效性是不確定的。