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COMPLEMENTO CLASE DE POSTGRADOS- ACROMEGALIA Mayo 2012 Dra. Cristina Alonso
COMPLEMENTO CLASE DE POSTGRADOS- ACROMEGALIA
Mayo 2012
Dra. Cristina Alonso
LOS PREDICTORES BIOQUÍMICOS MAS IMPORTANTES DE MORTALIDAD SON LOS NIVELES DE GH e IGF-1
Ayuk J, Clayton RN, Holder G, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1613-1617 Orme SM, McNally RJ, Cartwright RA, et al. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2730-2734 Biermasz NR, Dekker FW, Pereira AM, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2789-2796
Holdaway IM, Rajasoorya RC, Gamble GD. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:667-674
El tratamiento que normaliza niveles de IGF-1 anula este riesgo
Swearingen B, Barker FG II, Katznelson L, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3419-342Holdaway IM, Rajasoorya RC, Gamble GD. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:667-674
Holdaway IM, Bolland MJ, Gamble GD. Eur J Endocrinol 2008;159:89–95
La normalización de la secreción de GH con reducción de niveles de GH < 2,5 ng/ml lleva a tasas de mortalidad comparables con la población general
Abosch A, Tyrrell JB, Lamborn KR, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3411-3418Melmed S. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3409-3410
Holdaway IM, Bolland MJ, Gamble GD. Eur J Endocrinol 2008;159:89–95
CONTROL BIOQUIMICO
IGF-1 normal para edad y género
GH < 1 ng/ml durante un TTOG
Melmed, A. Colao, A. Barkan, et al. J Clin Endocrinol Metab 94: 1509–1517, 2009 Biermasz NR,Dekker FW,PereiraAM,et al. J Clin Endocrinol Metab 2004 89:2789–2796 Holdaway IM, Bolland MJ, Gamble GD.
Eur J Endocrinol 2008;159:89-95
TRATAMIENTO MÉDICO
HIPOTALAMO
GHRH SOMATOSTATINA
GH
HIPOTALAMO
▬
IGF1
▬
ANALOGOS DE LA SOMATOSTATINA
PEGVISOMANT
LANREOTIDE AUTOGEL(SOMATULINE® AUTOGEL)
60-90-120 mg s/c profundo cada 4 semanas
Expresión de receptores somatostatinérgicos entumores hipofisarios
van der Hoek, et al. EJE 2007;156:S45
Extraída de AACE 2010
ANALOGOS DE SOMATOSTATINA (AS)
OCTREOTIDE Y LANREOTIDE: octapéptidos con gran afinidad por el subtipo 2 (sst2) y moderada por sst5, que son la variedad que se expresa en aproximadamente el 90% de los tumores secretores de GH
Neurosurgery 2005;56:877.885
OCTREOTIDE LAR
Do 20 mg cada 28 días, con evaluación bioquímica luego de 3-6 meses.
Pituitary 1999;1:105–114* Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58:288–295
LANREOTIDE AUTOGEL
Do 90 mg cada 28 días. Evaluación bioquímica luego de 3-6 meses
Según control, aumento a 120 mg o descenso a 60 mg cada 28 días.
El intervalo de la dosis de lanreotide Autogel puede extenderse en pacientes con control bioquímico.
La autoadministración de la inyección de lanreotide autogel no repercute en detrimento de la eficacia.
European Journal of Endocrinology.2007;157:571-577 Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65:320–326
EFICACIA BIOQUÍMICA
60-70% normaliza IGF-1
Freda PU. Somatostatin analogs in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:3013–3018 Bevan JS. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:1856–1863 Ben-Shlomo A, Melmed S. Endocrinol Metab Clin N Am 2008;37:101-122
ANALOGOS DE LA SOMATOSTATINA EFICACIA BIOQUIMICA
Cinco estudios (van Thiel SW, Alexopoulou O, Ashwell SG, Ronchi CL, Andries M)
compararon la eficacia de lanreotide Autogel y octreotide LAR.
La normalización de IGF-1 se obtuvo en 46,7% con octreotide LAR y 52,7% con lanreotide autogel.
Estos datos sugieren una eficacia equivalente entre las dos drogas.
Murray RD, Melmed S. J Clin Endocrinol Metab 2008(93):2957-2968
INDICACIONES
Después de la cirugía si falló en lograr control bioquímico Como primera línea de tratamiento cuando hay bajas
probabilidades de cura quirúrgica Para lograr control de la enfermedad, en el tiempo
entre la administración de la RT y el inicio del máximo beneficio obtenido por la misma
Antes de la cirugía??
Clin Endocrinol Metab 2009;94: 1509–1517Endocrine Practice 2004;10(3):213
Pituitary 2010;13:168–175
TRATAMIENTO PREQUIRÚRGICO
El tratamiento médico con AS prequirúrgico no está contraindicado, pero no hay suficiente evidencia para recomendarlo para mejorar resultados quirúrgicos o complicaciones postoperatorias.
Melmed, A. Colao, A. Barkan, et al. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1509–1517Colao A, Ferone D,et al. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3308–3314
Losa M, Mortini P,et al. J Neurosurg 2006104:899–906Abe T, Ludecke DK. Eur J Endocrinol 2001 145:137–145
Ben-Shlomo A, Melmed S. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:963–968
MEJORÍA CLINICA
función cardíaca VI
Colao A, Marzullo P, Ferone D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:3132-3140
apnea del sueño
Ip MS, Tan KC, Peh WC, Lam KS. Clin Endocrinol (Oxf). 2001;55:477-483Grunstein RR, Ho KK, Sullivan CE. Ann Intern Med. 1994;121:478-483
cefalea, sudoración y artralgias
Colao A, Marzullo P, Vallone G, et al. ClinEndocrinol (Oxf). 1999;51:611-618
REDUCCIÓN DEL TAMAÑO TUMORAL
30-50% de pacientes
Fahlbusch R, Ganslandt O, Buchfelder M, Schott W, Nimsky C. J Neurosurg. 2001;95:381-390Lombardi G, Colao A, Ferone D, et al.. Metabolism. 1996;45(8 Suppl 1):57-60
Bevan JS, Atkin SL, Atkinson AB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4554-4563 Abe T, Ludecke DK.. Eur J Endocrinol. 2001;145:137-145
EN 97% DE PACIENTES TRATADOS CON ANALOGOS DE LA SOMATOSTATINA SE HA CONTROLADO EL CRECIMIENTO TUMORAL
Bevan JS (2005) The antitumoral effects of somatostatin analog therapy in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 90:1856–1863
TRATAMIENTO PRIMARIO CON OCTREOTIDE LAR -AACE 2010
N GH <2.5ng/mL Tumor volume + nl IGF-1 reductionColao. Clin 34 69.7% 74%Endo (13/21)2006;64:342
Colao. JCEM 99 42% 75%2006;91:2112 (13/86)
Cozzi. JCEM 67 56% 82%2006;91:1397 (19/48)
Mercado. Clin 68 25% 72%Endo (8/60)2007;66:859
Macroadenoma (a) al diagnóstico (volumen22 702 mm3), (b) luego de 24 semanas (volumen15 285 mm3) y (c) 48 semanas después (volumen11 746 mm3) de tratamiento con octreotide LAR
OCTREOTIDE LAR® EN TRATAMIENTO PRIMARIO DE LA ACROMEGALIA
Moises Mercado et al. Clinical Endocrinology (2007);66:859–868
A las 24 y 48 semanas de tratamiento, una significativa reducción del volumen tumoral (>20%) se constató en 63% y 75% respectivamente
TRATAMIENTO PRIMARIO CON LANREOTIDE AUTOGEL
lanreotide autogel como primera línea de tratamiento
20 macroadenomas y 6 microadenomas
indujo más de 25% de reducción tumoral en 76,9%
Colao A, Auriemma RS, Rebora A, et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2009 71:237–245
EFECTOS COLATERALES
Dolor abdominal, distensión, diarrea, náuseas. Ceden espontáneamente
Intolerancia a la glucosa: rara (por inhibición de la secreción de insulina)
5-25% litiasis
Guidelines for Acromegaly Management: An Update.J Clin Endocrinol Metab 2009;94: 1509–1517
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
cabergolina tiene alguna eficacia en la acromegalia como monoterapia: efectiva en menos del 10% de los ptes.
Puede ser útilComo tratamiento adyuvante a los AS en pacientes con
respuesta parcial a máxima dosis de ASDespués de la cirugía en pacientes seleccionados, con
prolactina elevada y/o elevación moderada de GH e IGF-1 No se ha encontrado enfermedad valvular en pacientes
recibiendo las dosis convencionales usadas para tumores hipofisarios. Monitorizar al paciente que recibe dosis más altas y por períodos prolongados con ecocardiograma.
Colao A, Ferone D, Marzullo P, et al.. J Clin Endocrinol Metab1997 82:518–523Abs R, Verhelst J, Maiter D, et al. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:374–378
Cozzi R, Attanasio R, et al. Eur J Endocrinol1998;139:516–521Cozzi R, Attanasio R, et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2004 61:209–215
Kars M, Delgado V, Holman ER, et al.J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3348–3356
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GH PEGVISOMANT
(Somavert®)
Proteína de origen DNA recombinante, semejanza estructural a la GH El análogo de GH evita la dimerización del receptor de GH impidiendo la transducción de la señal de GH y la síntesis y secreción de IGF-1 dosis inicial es de 10 mg s/c día Objetivo: mantener IGF-1 en rango normal
PEGVISOMANT
EFICACIA BIOQUIMICA
Normalización de IGF-1
* en 38%, 75% y 82% de pacientes (10,15 o 20 mg/día respectivamente)
Trainer PJ, et al. N Engl Med 2000,342:1171-1177
* 97% de pacientes (hasta 40 mg/día)
van der Lely AJ, et al. Lancet 2001,358:1754-1759
PEGVISOMANT TAMAÑO TUMORAL
no disminuye el tamaño tumoral dos pacientes presentaron aumento tumoral
Van der Lely AJ, Hutson RK, Trainer PJ, et al. Lancet 2001,358:1754-1759
INDICACIONES
cirugía, AS y agentes dopaminérgicos se han mostrado inefectivos
intolerancia a los AS
elevación persistente de IGF-1 a pesar de terapia máxima con otras modalidades terapéuticas
aquellos en quienes la tolerancia a la glucosa se empeora con el tratamiento con AS
Clemmons DR, Chihara K, Freda PU, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:4759-4767 Guidelines for Acromegaly Management: An Update.J Clin Endocrinol Metab 2009;94: 1509–1517
EFECTOS COLATERALES
4-20% elevación de aminotransferasas. Monitorizar la función hepática una vez al mes por 6 meses
Reaaciones locales (y lipohipertrofia) en el sitio de inyección en aprox 10%
van der Lely AJ, Hutson RK, Trainer PJ, et al. Lancet 2001,358:1754-1759 Schreiber I, Buchfelder M, Droste M, et al. Eur J Endocrinol 2007;156:75-82
Frohman LA, Bonert V. Pituitary 2007; 10:283–289
TERAPIA COMBINADAAS + Pegvisomanten individuos que no normalizan IGF-1durante la monoterapia con el ASSe adiciona pegvisomant diario o en días alternosSe ha usado dosis semanal de pegvisomant + AS mensual: normalización de IGF-1 en 95% de ptes. Ventaja: reduce costos
Neggers S, van Aken M, Janssen J, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4598-4601 Feenstra J, de Herder WW, ten Have SM, et al. Lancet 2005; 365:1644–1646
AS + cabergolina
estudios combinando AS con cabergolina: 42-50% de ptes lograron IGF-1 normal
Cozzi R, Attanasio R, Lodrini S, et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61:209–215Gatta B, Hau DH, Catargi B, et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63:477–478
Selvarajah D, Webster J, Ross R, et al. Eur J Endocrinol 2005; 152:569–574
PARA PACIENTES RESISTENTES A LOS ANÁLOGOS
OTRAS OPCIONES TERAPÉUTICAS…………PASIREOTIDE o SOM 230
alta afinidad por sst5>sst2>sst3>sst1 perfil cercano a la somatostatina endógena
MOLÉCULAS QUIMÉRICAS. BIM-23A387/BIM-23A760/BIM-23244
Tienen la capacidad de unirse y activar tanto el receptor 2 y/o 5 de somatostatina como el D2 de dopamina. BIM-23A760 es desarrollo clínico: DOPASTATIN
OTROS ANTAGONISTAS DE RECEPTOR GHTERAPIA GÉNICA
Schmid HA. Pasireotide (SOM230): Mol Cell Endocrinol 2008; 286:69–74Saveanu A, Gunz G, Dufour H, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:140–145
Jaquet P, Gunz G, Saveanu A, et al. Eur J Endocrinol 2005; 153:135–141 Expert Opin Emerging Drugs 2008;13(2):273-293
En suma:
Objetivo terapéutico disminuir morbimortalidad
Remisión bioquímica post cirugía difícil ya que la presentación más frecuente (80%) es con macroadenomas y muchos de ellos invasivos
Énfasis en diagnóstico precoz
Imprescindible el tratamiento médico (AS)
Tratamiento primario con AS para casos seleccionados
Limitante: costo
