Cosa cambia dopo i grandi trials Dr Carlo Sponzilli

ASST Santi Paolo e Carlo - Milano

The lower the better

Chen Z et al., BMJ 1991; 303:276–282

Dati dello studio Shanghai, condotto in 9021 soggetti cinesi con un follow-up di 8–13 anni

Il numero delle morti per cardiopatia ischemica in ciascuno dei gruppi di colesterolo basale è indicato da una linea verticale che rappresenta una deviazione standard

Ris

chio

rel

ativ

o d

i m

ort

ali

tà C

HD

2.00

1.00

0.50

0.25

139 147 155 162 170 178 186

Colesterolo totale medio (mg/dl)

£136 159-178 137-158 ³179 Col. totale basale (mg/dl)

Lo studio Shanghai

4

9 12

18

Studi con statine in prevenzione secondaria: riduzione eventi e C-LDL “on trial”

30

25

20

15

10

5

0

30 50 70 90 100 130 150 170 190 210

4S-P

LIPID-P

CARE-P

CARE-S

LIPID-S

4S-S

HPS-P

HPS-S

PROVE-IT-AT

PROVE-IT-PR

Even

ti C

HD

(%

)

Colesterolo LDL (mg/dL)

Y = 0.1629x – 4.6776

R2 = 0.9029

p < 0.0001

Gli eventi sembrano

azzerarsi per un

C-LDL di 30 mg/dL

O’Keefe et al, JACC, 2004.

IMPROVE-IT PCSK9 ?

TNT 10 TNT 80

A2Z 20 A2Z 80

The lower the better

Statine + farmaco

Niacina e statine

AIM – HIGH 2012

Niacina e statine

HPS2-THRIVE 2014

Ateroma

Fegato

Sangue

Pool Colesterolo (Micelle)

NPC1L1 Recettori Remnant

Espressione

Recettori LDL

Colesterolo

HMG-CoA

CMR

CM

Ezetimibe

X 1

3

5

4

2

1 Inibizione della NPC1L1

2 Riduzione del trasporto di colesterolo al fegato

3 Riduzione del colesterolo epatico

4 Aumentata espressione di recettori per LDL

5 Aumentata clearance del LDL-C

2

Ezetimibe: Meccanismo d’azione

LDL-C

NPC1L1 = Niemann-Pick C1-like 1; HMG-CoA = 3-hydroxy-3-methylglutaryl acetyl coenzyme A; CMR = chylomicron remnant. 1. Grigore L et al. Vas Health Risk Manag. 2008;4:267–278.

Pool Colesterolo

Ezetimibe Inibisce l’Assorbimento del

Colesterolo nel Piccolo Intestino

Ateroma

Fegato

Sangue

Pool Colesterolo (Micelle)

NPC1L1 Recettori Remnant

Espressione

Recettori LDL

Colesterolo

HMG-CoA

CMR

CM

Statine X 1

3

1 Inibizione della HMG-CoA reduttasi

2 Riduzione produzione epatica di colesterolo

3 Aumentata espressione di recettori per LDL

4 Aumentata clearance del LDL-C

Statine: Meccanismo d’azione

LDL-C

HMG-CoA = 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A; NPC1L1 = Niemann-Pick C1-like 1; CMR = chylomicron remnant. 1. Grigore L et al. Vas Health Risk Manag. 2008;4:267–278.

Pool Colesterol o

2

4

Le Statine Inibiscono la Sintesi del Colesterolo

Total Primary Endpoint Events

Risk Differences for 1000 Patients per Year

with Ezetimibe/Simva

Eve

nts

/100

0 P

atie

nts

/Yea

r

-11

-5 -4

* p<0.05; others NS

* * *

0 0

First, Additional, and Total Primary Endpoint Events During Follow-Up by Randomization Group

Reduction in Total Cardiovascular Events

With Ezetimibe/Simvastatin Post-Acute Coronary

Syndrome:

The IMPROVE-IT Trial

The lower the better

Statine + farmaco

Effect of Naturally Random Allocation to Lower Low-Density Lipoprotein Cholesterol on the Risk of Coronary Heart Disease Mediated by Polymorphisms

NPC1L1 HMGCR or Both : A 2 × 2 Factorial Mendelian Randomization Study

Journal of the American College of Cardiology, 2015

Inactivating Mutatios in NPC1L1 Identified in the Study

The Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators. N Engl J Med 2014

The lower the better

Statine + farmaco

Impact of Dual Lipid-Lowering Strategy With Ezetimibe And Atorvastatin On Coronary Plaque regression In Patients

With Coronary Artery Interventions

Kenichi Tsujita et al J Am Coll Cardiol 2015;66:495–507)

The lower the better

Statine + farmaco

Adjusted risk of physician reported Type 2 Diabetes by achieved low-density lipoprotein cholesterol

Adjusted risk of Physician reported Haematuria by achieved low-density lipoprotein cholesterol

The lower the better

Statine + farmaco

Trends in Statins use and in statins non-adherence/discontinuation in adults > 40 years in Denmark

Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy—European Atherosclerosis

Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management

statins

Statina +

Ezetimibe

The lower the better

Statine + farmaco

Cosa dicono le Linee Guida ?

Hegele R. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35:00-

2

Statine

Le indicazioni della nota 13 sulla rimborsabilità delle statine sono sintetizzate nella tab 1.

TAB 1 Sintesi sulla rimborsabilità delle statine (e ezetimibe) in base al livello di rischio CV secondo della

nuova nota 13

Quale paziente

(livello di rischio decrescente) Quando possibile

prescrivere SSN

Quale farmaco

- score >10%, -malattia coronarica/bypass aorto-coronarico -stroke ischemico, -arteriopatie periferiche, -pregresso infarto, -diabete con uno o più fattori di rischio CV e/o markers di danno d'organo (come la microalbuminuria) -IRC grave (FG 15-29 ml/min/1.73m2).

Colesterolo LDL > 70 mg/dl

(obiettivo

raccomandato < 70 mg/dl)

atorvastatina§

pravastatina

fluvastatina

lovastatina simvastatina

rosuvastatina nei pazienti in cui ci sia stata evidenza di effetti collaterali severi nei primi 6 mesi di terapia con altre statine

-In caso l ’obiettivo non sia stato raggiunto ezetimibe più statine (in associazione estemporanea o precostituita -In caso d’ intolleranza a tutte le statine è rimborsato il trattamento con ezetimibe in monoterapia -Nei pazienti con sindromi coronariche acute o in quelli sottoposti a interventi di rivascolarizzazione percutanea

è indicata atorvastatina a dosaggio elevato (>40 mg).

- risk score >5% e < 10% -dislipidemie familiari -ipertensione severa -diabete senza fattori di rischio CV e senza danno d'organo, -IRC moderata (FG 30-59 ml/min/1.73m2).

Colesterolo LDL > 100 mg/dl

(obiettivo

raccomandato

< 100 mg/dl)

simvastatina pravastatina

fluvastatina

lovastatina

atorvastatina

-Se necessaria riduzione LDL > 50% preferire atorvastatina

-In caso l ’obiettivo non sia stato raggiunto rosuvastatina o ezetimibe più statine (in associazione estemporanea o

precostituita

-In caso d’ intolleranza a tutte le statine è rimborsato il trattamento con ezetimibe in monoterapia

Risk score 4%-5% Colesterolo LDL > 115 mg/dl

(obiettivo

raccomandato

< 115 mg/dl)

simvastatina

pravastatina fluvastatina

lovastatina

atorvastatina

Risk score 2%-3% Colesterolo LDL > 130 mg/dl

(obiettivo

raccomandato

< 130 mg/dl)

Modifica dello stile di

vita per almeno 6 mesi

-In caso l ’obiettivo non sia stato raggiunto simvastatina

pravastatina

fluvastatina

lovastatina

atorvastatina

Risk score < 1

MAI Indicato solamente la modifica dello stile di vita.

NOTA 13

Le cose più belle della vita o sono immorali o sono illegali oppure fanno ingrassare George Bernard Shaw