Critères diagnostiques et classification des maladies
systémiques
Kim Heang Ly
Service de Médecine Interne A
CHU de Limoges
DES de Neurologie- Limoges 28-29 juin 2012
PLAN• Définitions
– Critères diagnostiques # de classification
– Maladies systémiques, maladies auto-immunes, collagénoses, vascularites, granulomatoses systémiques
• Maladies auto-immunes : – Introduction
– Signes cliniques évocateurs– LES, PM/DM
– Diagnostic
• Vascularites– Introduction
– Signes cliniques évocateurs
– Vascularites gros, moyen et petit calibre– Diagnostic
DéfinitionsCritères diagnostiques # de classification
• But : disposer d’un outil pour reconnaître une maladie chez un individu
• Critères diagnostiques : (clinicien)
– aide pour établir un diagnostic devant un
patient présentant un ou des symptômes
• Critères de classification : (Chercheur)
– aide pour reconnaître un patient souffrant
d’une maladie au sein d’une population
– langage commun international
Se : 85%, Spe : 95%
Mais….Manque de sensibilité au début de la maladieDélai de 9 à 20 ans pour remplir les 4 critères
PNDS Lupus systémique, HAS
janvier 2010
DéfinitionsMaladies systémiques….
• M. Systémique : Plusieurs organes
• M.auto-immune : liée à la présence d’auto-anticorps
• Vascularites systémiques :Inflammation de la paroi des vaisseaux touchant plusieurs organes
• Collagénoses, connectivites : atteintes du collagène ou tissu de soutien
• Granulomatoses systémiques : granulomes présents dans au moins deux organes + manifestations générales
DéfinitionsMaladies systémiques….
Maladiessystémiques
Maladies Orphelines
Vascularites
MaladiesAuto-immunes
Granulomatoses Systémiques
Introduction
• Auto-agressivité du système immunitaire vis à
vis de nos propres constituants
• Rupture du traité de non agression entre le
système immunitaire et l’organisme qui
l’abrite
EPIDEMIOLOGIE des MAI
• 81 maladies auto-immunes
• Prévalence : 4,5%
• Femme +++ : 6,4%, homme : 2,7%
• Age : – 20-39 ans : LED, Sclérodermie, SEP, Basedow,
Myasthénie, Addison, vascularites
– 50-65ans : SGS, DPM, PR, Wegener,
Hayter SM et al. Autoimmunity reviews juin 2012
CLASSIFICATION
Spécifiques d’organes• Thyroïde : Hashimoto, Basedow
• Pancréas : DID
• Foie : CBP, HAI
• Estomac/intestin : Biermer/mal. Coeliaque
• Surrénales : Addison
• SNC : SEP….
• Peau : D. Bulleuses
• Sang : AHAI, PTI..
• Muscle/nerf : myasthénie/neuropathie
• Œil/oreille : uvéite, rétine/surdité
Non spécifiques d’organes• PR
• LES / SAPL
• SGS
• DM/PM
• Sclérodermie
• Connectivite mixte
• Wegener/ PAM/ Churgh et Strauss
PATHOGÉNIE
Pathogénicité
• Destruction cellules cibles: AHAI..
• Acs bloquants : Myasthénie, DID
• Acs stimulants : Basedow
• Complexes immuns : LED
Déclenchement multifactotiel
• Prédisposition génétique
• Système immutaire autoréactif
• F. déclenchants (environnement,
virus, UV, médicament, hormones)
• Susceptibilité individuelle
Lien de causalité auto-anticorps et
MAI1. Direct si MAI quand:
– Injection de sérum du patient à un animal (pemphigus)
– Transmission materno-fœtale (SSA)
– Test in vitro positif (indice de rosner SAPL)
2. Indirect si MAI quand :
– Immunisation par un antigène spécifique (thyroglobuline)
– Particularités génétiques animales (LES)
– Animaux chimériques (KO)
3. Prédisposition « familiale » (SAM)
Signes cliniques évocateurs de MAI• Polyarthrite ou oligoarthrite
• Myalgies
• Peau : – Rash malaire, photosensibilité
– Purpura, nodules
– Papules érythémateuses
– Oedèmes des paupières
– Livedo
– Raynaud, ulcération digitale
• Muqueuses :– Aphtes, ulcérations
• Sd Sec oculo-buccal
Lupus érythémateux systémique
PleurésieRash malaire
Péricardite, myocardite,
valvulopathie
Phénomène de Raynaud
Arthrite
Néphrite
Signes Neuro-
psychiatriques,
AVC quand SAPL
associé
•Prévalence : 20-40/100 000•Femme (80%) entre 20-40 ans•Manifestations cutanéo-articulaires prédominantes•Pronostic rénal
ACR ad hoc committee on neuropsychiatric lupus nomenclature.
The American College of Rheumatology nomenclature
and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes.
Arthritis Rheum 1999;42:599–608.
Fréquence manifestations cliniques
n = 1000 (Cervera et al.Medecine, 1993)
Stade initial (%) Au cours de l’évolution (%)
Rash malaire 40 58
Ulcérations orales 11 24
Photosensibilité 29 45
Polyarthrite 69 84
Myosite 4 9
Sérite 17 36
Néphropathie 16 39
Atteinte neurologique 12 27
Fièvre 36 52
Adénopathie 7 12
Polymyosite/Dermatomyosite
• Maladie inflammatoire primitive du muscle strié
• Faible incidence 5-10
cas/1 million d’hab. /an
• Faible prévalence 50-70
cas/1 million d’hab.
• Sex-Ratio = 2/1 (F/M)
• Association à néoplasie dans 15-30% des cas
• DEFICIT MOTEUR :
bilatéral, symétrique,
proximal, troubles pharyngo-
laryngés (25-30%)
• MYALGIES : 20-70%
• ARTHRALGIES : 15-30%
• ATTEINTES CARDIAQUES
(sous-estimées) :30-70%
myocardite, péricardite, vascularite coronaire
• PNEUMOPATHIES
INTERSTITIELLES(10-15%)
Œdème liliacé des paupières
Signes de la manucure
Papules de Gottron
Autres :
•vascularite cutanée,
•syndrome de Raynaud
•calcinose,
•sclérodactylie
Critères Diagnostiques
1. Critères de BOHAN et PETER
2. Critères de TANIMOTO
3. Critères de l’ E.N.M.C.
CRITERES de BOHAN ET PETER, 1975
1° : Atteinte symétrique des muscles des ceintures avec ou sans atteinte pharyngée,
2° : Histologie musculaire montrant une nécrose des fibres avec une atrophie et des
foyers de régénération associés à des infiltrats inflammatoires mononucléés,
3° : Elévation des enzymes musculaires
4° : Triade électromyographique caractéristique : potentiels d'unités motrices courts
et polyphasiques, fibrillation et décharges répétées à haute fréquence,
5° : Au cours des DM, présence d'un érythème péri-orbitaire, péri-unguéal, ou de la face d'extension des articulations.
Le diagnostic de POLYMYOSITE est dit CERTAIN lorsque les 4 premiers critères sont
présents.
Le diagnostic de DERMATOMYOSITE requiert en plus la présence de signes cutanés.
CRITERES de TANIMOTO, 1995• 1) Lésions cutanées : a) érythème liliacé des paupières; b) papules de Gottron c)
érythème de la face d'extension des grosses articulations
• 2) Déficit moteur proximal
• 3) Elévation des enzymes musculaires : CPK ou aldolase
• 4) Myalgies spontanées ou provoquées
• 5) Tracé myogène a l'électromyogramme
• 6) Anticorps anti-JO-1 positifs
• 7) Arthralgies ou arthrites non destructives
• 8) Signes d'inflammation systémique (fièvre, élévation de la CRP ou de la
• VS > 20 mm/h)
• 9) Histologie musculaire caractéristique
• DERMATOMYOSITE : au moins un des critères cutanés, associé à au moins 4 des items de 2 à 9 : sensibilité de 94,1% et spécificité de 90,3 %.
• POLYMYOSITE : au moins 4 des items de 2 à 9 : sensibilité de 98,9% et spécificitéde 95,2 %.
Diagnostic des Collagénoses• Signes cliniques d’orientation
• Hémogramme : cytopénie
– Anémie hémolytique
– Leucopénie
– Lymphopénie
– Thrombopénie
• Troubles de la coagulation
• Peu ou pas de Sd inflammatoire (sauf quand polyarthrite, PM/DM)
• Fonction rénale et Sédiment urinaire : protéinurie/hématurie
• Bilan immunologique
• Imagerie : En fonction
des atteintes
• Cœur : Echo, IRM
• Poumons : EFR+TLCO
• EMG
• Histologie = Biopsie ++
– Peau
– Muscle
– Nerf
– Rein
Bilan Immunologique
• EPP et IEPP
• Anticorps anti-nucléaires
• Anticorps anti-ADN natif
• Anti-ENA (extractible nuclear antigens)
• Anticorps antiphospholipides
• Complément
• Cryoglobulinémie
TECHNIQUES DE RECHERCHE DES AUTO-ACS
• IFI :
– Titre et aspect
– Seuil de positivité
– Valeur prédictive
– Détection des anticorps
• Elisa :
– Unités arbitraires
– Pas de standardisation
– Caractérisation de la cible antigénique
Anticorps anti-nucléaires• IFI avec cellules Hep-2 : lignée cellulaire humaine
issue de carcinome Laryngée
• Positif si > 1/160, à interpréter avec l’âge, infection..
Homogène (ADN , histone,
nucléosome) : LES, PR
Moucheté (RNP, sm, ssa,
ssb, ku, pcna) : LES, SGS, ScS, connectivite mixte)
Nucléolaire (PM/Scl) : ScS, PM,
Connectivite mixte
Cytoplasmique (Jo1,
ribosome P,golgi, cytokératine ) :PM, LES, Connectivite
mixte
Contexte cliniqueFréquence de
la positivité
des ANA
Maladies où la détection des ANA est très utile pour le diagnostic
•Lupus érythémateux systémique (LES)
•Syndrome de Sjögren
•Sclérodermie systémique
•95-100%
•40-70%
•60-80%
Maladies où la détection des ANA est utile pour le pronostic ou le suivi évolutif
•Myopathies inflammatoires chroniques (dermato-
et polymyosite)
•Arthrite chronique juvénile
•Syndrome de Raynaud
•30-80%
•20-50%
•20-60%
Contexte cliniqueFréquence de la
positivité des
ANA
Circonstances où la détection d'anticorps est un critère diagnostique
•Lupus induit
•Hépatite auto-immune
•Connectivite mixte
•100%
•100%
•100%
Maladies où il est inutile de dépister des ANA
•Polyarthrite rhumatoïde (sauf diagnostic avec LES)
•Sclérose en plaques
•Purpura thrombopénique idiopathique
•Maladies de la thyroïde
•Lupus discoïde
•Maladies infectieuses
•Cancers
•Patients ayant des implants en silicone
•Fibromyalgie
•Parents de patients ayant un LES ou une sclérodermie
•30-50%
•25%
•10-30%
•30-50%
•5-25%
•variable
•variable
•15-25%
•15-25%
•5-25%
Caractérisation des antinoyaux
• Anti-DNA : IF ou Elisa, IgG+++
– Spécifiques du LES, corrélés avec l’activité du
LES
• Anti-ENA : Elisa
– SSA, SSB,Sm, RNP, Jo1, Pm/Scl, Scl70, PCNA
• Anti-histones : Elisa, lupus induit
ANTICORPS ANTIGENES MALADIES ASSOCIEES
anti-RNP U1 snRNPConnectivite mixte
LES, Sclérodermie
anti-Sm U(l-6) snRNP LES
anti-SS-A (Ro) Ro et ARN YC1-5) SGS, LES
anti-SS-B (La)La, ARN produits par l'ARN
polymérase IIISGS, LES
anti-PCNAProtéine auxiliaire d'une ADN
polyméraseLES
anti-Scl-70 Topoisomérase I Sclérodermie
anti-Jo1 Histidyl-tRNA transférase Polymyosite
anti-Pm/Scl NucléolairePolymyosite
Sclérodermie
Anti-ENA
ACS ANTI-PHOSPHOLIPIDES
1) Anti-cardiolipines (sérum, Elisa) : IgG+++
2) Anti-ß2 glycoprotéine 1 (sérum, Elisa)
3) ACC (hémostase)
4) Dissociation VDRL/TPHA
5) Anti-phosphatidyl-choline/-éthanolamine
COMPLEMENT
• Complément hémolytique global : CH50– : Inflammation
– : Activation du complément par auto-anticorps, cryo
– Effondrement : déficit
• C3 et C4 diminués : poussée de LES, Vascularites, Cryoglobulinémies mixtes
• Oedéme angioneurotique : C4 bas et CH50 bas quand poussée
VASCULARITE
• Inflammation de la paroi vasculaire :
– Nature
– Calibre des vaisseaux
– Mécanismes pathogéniques
• Trois types :
– Nécrosante : Nécrose fibrinoïde (média)
– Non nécrosante : Infiltrats de cellules géantes
– Leucocytoclasique sans nécrose ni cell. géante
Nature de la vasculariteVascularite
nécrosante avec nécrose fibrinoïde
Vascularitenon nécrosante, infiltration de
cellules géantes
Inflammation
Destruction limitante élastique
interne
Hyperplasie intimale
Vascularite Leucocytoclasiquenon nécrosante et non infiltrative
Généralités
• Maladie rare : 2 à 35 /100 000 habitants
• Cause inconnue mais dérèglement du système immunitaire
• A tout âge mais certaines tranches d’âge plus touchées en fonction du type de vascularite
Vascularites systémiques
Primitives
• Maladie de Horton
• Maladie de Takayasu
• Périartérite noueuse
• Maladie de Kawasaki
• Granulomatose de Wegener (GW)
• Polyangéite Microscopique (PAM)
• Syndrome de Churg-Strauss (SCS)
• Purpura rhumatoïde
• Syndrome de Goodpasture
• Cryoglobulinémie mixte
• Maladie de Behcet
Secondaires
• Connectivites (Polyarthrite rhumatoïde, Lupus …)
• Infectieux
• Cancers
• Hémopathies
• Médicaments
Symptômes• Signes généraux :•Fièvre •&sthénie•Amaigrissement•Anorexie
• Douleurs articulaires inflammatoires
• Signes neurologiques :•Céphalées•Déficit moteur•Déficit sensitif•Atteintes NC
• Signes rénaux :•Oedèmes•Hématurie•Protéinurie•Insuffisance rénale
Maladie de Horton
• Sujets ≥≥≥≥ 50 ans, femme
• Aorte et branches de la carotide externe (artère temporale)
• Signes systémiques
• Risque de cécité
A. temporale anormaleCéphalées, hyperesthésie cuir chevelu ,
Claudication des mâchoires
Pseudo-polyarthriteRhizomélique(PPR)
Fièvre, Asthénie, amaigrissement
Flou visuelDiplopieCécité
Aortite
Maladie de HortonDiagnostic
•Signes cliniques céphaliques•Syndrome inflammatoire (VS, CRP)•Examen du Fond d’œil•TEP –scanner
HistologieBiopsie de l’artère
temporale (BAT)+++
Maladie de Takayasu
• Femme < 40 ans
• Aorte et branches
• Deux phases :
– Inflammatoire
– lésionnelle
• Asie (Japon)
Céphalées, syncope, AVC
HTA par sténose A. rénales
Asymétrie tensionnelle, souffle vasculaire
Abolition des poulsClaudication des membres
Nodules
Fièvre, Asthénie, Amaigrissement
PolyarthriteDouleur thoracique
Maladie de TakayasuDiagnostic
•Signes cliniques ischémiques des membres •Syndrome inflammatoire
IMAGERIE++++•Angiographie•Angio-TDM•Angio-IRM
•TEP- Scanner
Périartérite noueuse•Homme de 30 à 50 ans•Infection virus hépatite B (10%)•Artères de moyen calibre
•Peau•Rein •Cœur
Fièvre, Asthénie, amaigrissement
Arthralgies Myalgies
Neuropathie périphérique : Mononévrite multiple
HTA par atteinte des A. rénales
AVC, convulsion
Périartérite noueuseDiagnostic
• Purpura, myalgies, neuropathie
• Syndrome inflammatoire
• Imagerie des artères digestives et rénales avec sténoses et dilatations
• Tep-ScannerHistologie
Biopsie (peau, nerf, muscle)
Vascularites systémiques des vaisseaux
de petit calibre
Vascularites à ANCA
Granulomatose de Wegener
Polyangéite microscopique
Syndrome de Churg-Strauss
Granulomatose de Wegener
• Caucasien entre 40 et 60 ans
• Atteinte des voies aériennes hautes et basses
• Atteinte de la peau, rein, œil, nerf
arthrites
Conjonctivite, sclérite, uvéite, névrite optique, pseudotumeur de l’orbite
Sténose trachée
Purpura, nodules
HTA, HématurieGlomérulonéphrite
Sinusite, rhiniteEpistaxis, croûtesDéformation nasale
Toux, douleur, Hémoptysie, hémorragie
Neuropathie périphérique
Fièvre, Asthéniee, amaigrissement
Polyangéite microscopique
• Caucasien entre 40 et 60 ans, Asie
• Atteinte rénale+++ (80%)
• Atteinte de la peau, poumons, nerfs
Toux, douleur, crachats sanglants, hémorragie
HTA, Glomérulonéphrite
Purpura, nodules
Neuropathie périphérique
Fièvre, fatigue, amaigrissementDouleurs musculaires
Syndrome de Churg-Strauss
• Adulte de 35 à 45 ans
• Asthme tardif
• Atteinte ORL, peau, poumons, rein, nerf, TD
• Eosinophiles
• Trois phases : – Allergique
– Éosinonophilie
– Vascularite
Polypose nasaleRhinite allergique
Pneumonie éosinophiliquehémorragie
arthrites
Purpura, nodules
Neuropathie périphérique
Asthme
Douleurs abdominalesUlcèrehémorragie
HTA, sang urinesGlomérulonéphrite
Fièvre, fatigue, amaigrissementDouleurs musculaires
Autres vascularites des vx de petits calibreMaladie de Behcet
• Homme, HLA B51?
• Moyen orient, Méditerrannée, Asie
• Aphtes, peau, œil, veines
• Diagnostic : Faisceau d’arguments cliniques
Autres vascularites des vx de petits calibreCryoglobulinémie
• Protéines qui précipitent au froid, fabriquée par lymphocytes B
• Liée aux hémopathies (type I) au virus de l’hépatite C et à d’autres maladies auto-immunes (type II et III)
• Atteinte de la peau, des reins et des nerfs
• Diagnostic par détection dans le sang et identification du type de cryoglobuline fabriquée
Autres vascularites des vx de petits calibrePurpura rhumatoïde
• Garçon de 2 à 15 ans
• Plus rare chez l’adulte
• Notion de stimulation du système immunitaire (infection, aliments..)
• Atteinte de la peau, des articulations, des reins et parfois tube digestif
• Dépôt d’immunoglobuline A
Diagnostic des vascularites• Signes cliniques
d’orientation
• Syndrome inflammatoire (VS, CRP, fibrinogène)
• Marqueur biologique spécifique : ANCA = Acs anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (GW, PAM, SCS)
• Imagerie : TDM, IRM, angiographie, TEP-scanner
• Histologie = Biopsie ++– Peau
– Muscle
– Nerf
– Rein
– Sous anesthésie locale, fils résorbables
Diagnostic des vascularites à ANCA
• Signes d’orientation clinique : asthme, sinusite, atteinte oculaire
• Signes biologiques : éosinophilie
• Signes radiologiques
HistologieChurg-Strauss granulome avec éosinophiles
ANCAAnticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles
G Wegener : 15% 75%
Polyangéite : 50% 35%
Churg-Strauss 60% 10%
p-ANCA : Anti-myelopéroxydase (MPO)
c-ANCA : anti-protéinase 3 (PR-3)
Conclusion• Critères diagnostiques # classification
• M. Systémiques : M. auto-immunes, vascularites…
• Symptômes polymorphes
– Signes généraux
– Peau, articulations
– Organes : en fonction de la maladie systémique
• Diagnostic :
– Signes cliniques d’orientation
Biologie Immunologie
Collagénoses Cytopénie
Peu de syndrome
inflammatoire
ANA, anti-ENA,
anti-DNA, CH50,
C 3, C4
Vascularites Eosino, Sd
inflammatoire
ANCA,
cryoglobulinémie
Pour le Neurologue
Collagénoses Vascularites
SNP Peu fréquent
LES, SGS, PM
Neuropathie périphérique
PRN
Fréquent
Moyen et petit calibre
Mononévrite
Polyneuropathie
SNC Peu fréquent
LES, SAPL, SGS
AVC, troubles neuro-
psychiatriques, convulsions,
myélite
Peu fréquent
Moyen et gros calibre
AVC, NC,
Encéphalopathie