Current Drug Prescribing

Based on: Signs and symptoms

Average response

Consequence: Some respond

others do not

some have adverse

events

Pharmacogenetics /-genomics

Linking the information on the variation of human genes to variation in clinical responses to drugs

Variation in drug response

Genetic factors

Environmental & Biological factors

Drug interactions

Metabolism

Transport

Drug target

Cell

Drugs

AIM: Identification of the right drug and dose for each patient (‚Individualized

Medicine‘)

Hypothetical example

Kirchheiner et al. (2005)

toxicity

no response

Why pharmacogenetics? - Adverse drug reactions

• Account for 5% of all hospital admissions

• Occur in 10 - 20% of hospital inpatients (USA: 2 mio cases in 1994)

• Cause of death in 0.1 % of medical inpatients (USA: 100‘000 deaths 1994)

• Among top ten causes of death in hospital inpatients

Pirmohamed et al., 1998 BMJ

Why pharmacogenetics?

- Drug efficacy

Response rates of major drugs for important diseases often <50%!

Spear et al., 2001 BMJ

• Aufnahme

• Verteilung

• Stoffwechsel

• Zielmolekül

• Ausscheidung

Medikamentenwirkung

Roche Facetten (2003)

Aufnahme

Aufnah

me

Ausscheidung

Metabolismus

Verteilung

Zielmolekül

Beispiel 1: Cytochrom P450 2D6• Verantwortlich für den Abbau von Fremdstoffen im Körper

• Abbau von ca. 25% aller Medikamente

• Grosse Unterschiede in der Aktivität zwischen verschiedenen Menschen:

Ingelman-Sundberg (2004)

Weinshilboum (2003)

20-30 Mio Menschen haben keine CYP 2D6

Enzyme (PM)

15-20 Mio Menschen haben CYP 2D6 dupliziert (UM)

• Abbau zu langsam• Medikamentenspiegel zu hoch bei normaler Dosis• Hohes Risiko für NW• Keine Wirkung bei gewissen Prodrugs

• Abbau zu schnell• Keine Wirkung bei normaler Dosis• Zu starke Wirkung bei gewissen Prodrugs

Ein Fallbeispiel• Mann, 62 Jahre

• Chronische Lymphatische Leukämie (Chemotherapie)

• Symptome: Müdigkeit, Kurzatmigkeit, Fieber, Husten

• Diagnose: Lungenentzündung (Lobärpneumonie)

• Behandlung: Antibiotika, Codein gegen den Husten

• Am 4. Spitaltag: Koma

• Morphin-Werte im Blut 20-80x höher als erwartet

• CYP2D6 Genotypisierung zeigt eine Duplikation des Gens

Gasche et al., NEJM (2004)

Abbau/ Ausscheidung

Ausscheidung

Beispiel 2: Thiopurin-Methyltransferase• Abbau von 6-Mercaptopurin (Leukämie-Chemotherapie)• Verschiedene Mutationen im Gen führen zu reduzierter

Enzymaktivität• Mutationsträger haben ein erhöhtes Risiko für schwere NW

(Knochenmarksdepression)

Weinshilboum (2003) Miller & McLeod (2007)

Anpassung der 6-MP-Dosis je nach Genotyp: