Curso de Formación

Hipertransaminemia en HSH

Carlos Mínguez GallegoHospital La MagdalenaCastellón Córdoba, 27 de septiembre 2018

Caso clínico: Camilo

2

“THIS IS A TRUE STORY…

…At the request of the survivors, the

names have been changed.

Out of respect for the dead, the rest has

been told exactly as it occurred”.

Camilo

Presentación

3

▰ Varón de 49 años remitido desde atención primaria por aumento persistente de transaminasas y serología VHC positiva.

▰ Consultó unos 5 meses antes por astenia y artralgias migratorias e intermitentes, de unos 2 meses de evolución. No otros síntomas.

▰ La exploración fue anodina.

▰ Se realizaron varias pruebas diagnósticas, y lo remiten a CCEE para estudio.

Camilo

Anamnesis

4

▰ De profesión empleado de banca, no refiere antecedentes médico-quirúrgicos de interés, excepto apendicectomía unos 10 años antes sin complicaciones.

▰ No toma fármacos de forma habitual.

▰ Nunca ha fumado, alcohol ocasional de fin de semana, no otros hábitos tóxicos.

▰ Refiere relaciones homosexuales, ocasionalmente sin protección, pero desde hace unos 5 años con pareja estable.

Camilo

Exploración

5

▰ Normocoloreado

▰ TA 130/85 mmHg; FC 82 lpm

▰ Atlético. Talla 176 cm; Peso 74 Kg (IMC 23,9 Kg/m2)

▰ No alteraciones neurológicas

▰ No signos indirectos de hepatopatía crónica, no hepato-esplenomegalia

▰ Resto normal

Camilo

Analíticas previas

6

▰ En la primera analítica únicamente destacan:

ALT 112 UI/L (N: 7-45); AST 78 UI/L (N: 12-41); GGT 195 UI/L (N: 4-50)

Resto de parámetros normales

▰ Analítica ampliada para estudio de hipertransaminemia (+4 semanas):

ALT 101 UI/L; AST 72 (UI/L); GGT 185 UI/L

Proteinograma: hipergammaglobulinemia policlonal

Gammaglobulinas 2,8 g/dl; IgG 2,67 g/dL

Metabolismo del Fe normal

HBsAg negativo; Anti-HBs positivo; Anti-HBc negativo

Anti-VHA IgG positivo, IgM negativo

Anti-VHC positivo, Anti-VIH negativo

Camilo

Radiología

7

▰ Ecografía abdominal: normal

8Giboney PT. Am Fam Physician. 2005;71(6):1105-10.

Hipertransaminemia moderada (< 5 x LSN)

9Giboney PT. Am Fam Physician. 2005;71(6):1105-10.

Hipertransaminemia moderada (< 5 x LSN)

Es remitido para evaluación y tratamiento si procede

- Transaminasas elevadas

- Prácticas homosexuales

- VIH negativo

- Anti-VHC +

10

1. Los HSH y VIH negativo tienen mayor prevalencia

de infección por el VHC que la población general

2. La prevalencia de VHC+ en HSH es similar estén

o no infectados por el VIH

3. El uso de PrEP en HSH frente al VIH podría

favorecer la infección por el VHC

VHC y transmisión sexual en HSH

11

▰ La vía sexual se considera poco eficaz para la transmisión del VHC, y en ausencia de otros factores de riesgo, los HSH no infectados por el VIH suelen presentar, la mismaprevalencia de infección por el VHC que la población general1.

▰ En cambio, la prevalencia de VHC en HSH es unas 10 veces mayor en los VIH+ que en los no-VIH1.

▰ Aunque los datos son contradictorios, varios estudios han detectado un incrementoprogresivo en la prevalencia de VHC en la población de HSH, no-VIH, y sin otrosfactores de riesgo2-4.

▰ Ya se han descrito casos de nuevas infecciones por el VHC en HSH, no-VIH, y sin otrosfactores de riesgo, que estaban recibiendo PrEP frente al VIH5.

▰ Se ha detectado el VHC en saliva, semen, secreciones rectales y heces, y se asume quela transmisión en estos casos se asocia a prácticas en las que hay algún tipo de sangrado6,7.

1. Jin F. Sex Transm Infect 2010;86:25-28. 2. Richardson D. J Infect Dis 2008;197:1213-4.3. Van de Laar TJ. Sex Transm Dis 2011;38:102-4. 4. Tsai JC. BMJ Open 2015;5:e008406.

5. Volk JE. Clin Infect Dis 2015;60:1728-29. 6. Liou TC. J Med Virol 1992;37:197-202.7. Beld M. J Clin Microbiol 2000;38:3442-44.

VHC y transmisión sexual en HSH

Camilo

Biología molecular

12

▰ RNA-VHC indetectable (< 15 UI/mL)

PCR del VHC- Transaminasas elevadas

- Prácticas homosexuales

- VIH negativo

- Anti-VHC +

13EASL. J Hepatol 2018;69(2):461-511

Diagnóstico de la infección por VHC

Camilo

Biología molecular

14

▰ RNA-VHC indetectable (< 15 UI/mL)

▰ RNA-VHC indetectable (< 15 UI/mL)

Se repite determinación 8 semanas después

▰ RNA-VHC indetectable (< 15 UI/mL)

Se repite determinación 26 semanas después

CamiloMientras tanto…..

15

▰ Elastometría: 6,3 kPa (≈ F1)

▰ Pendiente de otras determinaciones de laboratorio….

Hipertransaminemia persistente +

Anti-VHC Positivo en paciente de riesgo + RNA-VHC indetectable

16

1. El VHC es la causa de la Hipertransaminemia

2. El VHC no es la causa de la Hipertransaminemia

17

¿Es posible que el VHC sea la causa de la hipertransaminemia?

18Wietzke-Braun P. World J Gastroenterol 2007; 13: 4224-4229

▰ La mayoría de pacientes que consiguen un Aclaramiento Viral Espontáneo (AVE) del VHC, presentan una cifra de transaminasas dentro de la normalidad en el seguimiento posterior.

Transaminasas tras el Aclaramiento Viral Espontáneo

Uso drogas parenterales

No uso de drogas parenterales

Reactividad serológica

frente a proteínas codificadas por el VHC

(según genotipo, origen de la infección y evolución)

▰ Estudio retrospectivo alemán, compara datos evolutivos de 67 pacientes con AVE vs 62 con hepatitis C crónica.

▰ Prevalencia de ALT alterada: 33% vs 84%. [Límite superior de la normalidad: 23 UI/L para

hombres y 19 UI/L para mujeres]

▰ La inmunidad humoral frente al VHC es muy inferior en los pacientes con AVE, lo que reflejaría el descenso de la respuesta inmunológica tras la eliminación del patógeno.

19Rezaee-Zavareh MS. Iran Red Crescent Med J. 2015;17:e34181. Austria A. J Clin Transl Hepatol 2018;6:155-160

▰ Presencia de RNA-VHC en hepatocitos o en mononucleares de sangre periférica (PBMCs) con RNA-VHC indetectable en suero o plasma.

Número de publicaciones sobre Hepatitis C Oculta (OCI) (2004-2015) ▰ Puede ocurrir tanto en pacientes con un Anti-

VHC positivo como negativo, y presentarse tanto con transaminasas normales como alteradas.

▰ Aunque los resultados en distintos estudios son contradictorios, se estima una prevalencia cercana al 10% de las hepatitis criptogénicas, y alrededor del 2-3% en la población general.

Infección por VHC ocultaDefinición

20Carreño V. Enf Infecc Microbiol Clin 2011;29 (Suppl 3):14-19

Austria A. J Clin Transl Hepatol 2018;6:155-160

▰ Hipótesis:

Ausencia de anti-VHC: existencia de una mutación en la encapsidación podría explicarla

RNA-VHC indetectable: defecto en la liberación de viriones a sangre periférica o un número muy bajo de partículas circulantes.

▰ Diagnóstico:

“Gold-standard” es la detección de RNA-VHC en hepatocitos tras biopsia, pero..

Combinando la detección de RNA-VHC en PBMCs y en suero ultracentrifugado por PCR ultrasesible, se consiguen detectar más del 90% de los casos diagnosticados con biopsia.

Infección por VHC ocultaPatogenia/ Diagnóstico

21

Pham TN. J Clin Exp Hepatol. 2011;1:185-9Austria A. J Clin Transl Hepatol 2018;6:155-160

▰ En la mayoría de casos se puede detectar RNA antigenómico, lo que sugiere persistencia de replicación viral.

▰ En estudios seriados, niveles mayores de viremia por ultracentrifugación coinciden con elevaciones en las transaminasas.

▰ La presencia de OCI puede suponer un deterioro hepático progresivo, pero la necesidad de tratamiento, y la posibilidad de contagio no están establecidos.

El RNA de polaridad positiva (genómico) es copiado a un RNA complementario de polaridad negativa (antigenómico) que sirve de molde para la síntesis de la progenie de ARN genómico de polaridad positiva.

Niepmann M. Front Microbiol 2018;9:395

Infección por VHC ocultaRepercusión

22

¿Y si el VHC no es la causa de la hipertransaminemia?

23

Al-Busafi SA. ISRN Hepatol. 2013;2013:256426

El VHC NO es la causa de la Hipertransaminemia

Diagnóstico diferencial

Camilo

Otras Posibles Causas

24

Patología Pruebas diagnósticas

Otras infecciones víricas Anti-VHE: Negativo. Anti-CMV, Anti-VEB: IgG positivo; IgM negativo

Alcohol Historia clínica dudosamente compatible. Ratio AST/ALT< 2. GGT 185 UI/L [4-50]

Fármacos Historia clínica no compatible

Esteato-Hepatitis no alcohólica (NAFLD) Ausencia de factores de riesgo. Eco abdominal no sugestiva.

Hemocromatosis Metabolismo del Fe normal

Hepatitis Autoinmune ANA positivo 1:320; AMA negativo; Anti-LKM-1 negativoIgG: 2,67 g/dL [0,8-1,7]

Enfermedad de Wilson Ceruloplasmina normal. Estudio oftalmológico normal.

Déficit de α1-antitripsina α1-antitripsina normal

Miopatías CPK y aldolasa normales

Alteraciones tiroideas TSH normal

Enfermedad celiaca Ausencia de clínica compatible. Ac anti-gliadina y anti-endomisio negativos

25

1. La presencia de ANA+ sugiere fuertemente la

presencia de una hepatitis autoinmune

2. La titulación de los ANA sugiere fuertemente

la presencia de una hepatitis autoinmune

3. El diagnóstico de hepatitis autoinmune se

basa fundamentalmente en la presencia de

determinados auto-anticuerpos (LKM, SMA)

VHC y Hepatitis Autoinmune

26

VHC y autoanticuerpos

Cassani F. Hepatology 1997;26:561-566 Chen CH. Chang Gung Med J. 2010;33:258-65

Titulación media (rango), VHC vs HAI

ANA 1:80 (40-640) vs 1:320 (40-2480); p<0.001

SMA 1:40 (40-320) vs 1:320 (40- 5120): p<10-6

ANA: 7.4%

SMA: 19.3%

20%

9%

6%

Estudio prospectivo, 1993-1995, en

pacientes con hepatitis C crónica. Italia.Estudio prospectivo, 1999-2004, en

pacientes con hepatitis C crónica. China.

-La presencia de autoAc no influyó en la cifra de RNA-VHC ni en la respuesta al tratamiento

- Si en una mayor actividad y gravedad de la enfermedad hepática

N= 460

27

VHC y autoanticuerpos

Gilman AJ. BMJ Open Gastro 2018;5:e000203

Estudio retrospectivo, 1997-2016, en pacientes con diagnóstico de

hepatitis C crónica. California.

-N= 1556 (se excluyeron los coinfectados por VHB y VIH)

-Prevalencia global de Auto-Ac: 24,9%

El análisis multivariante (controlado para edad, sexo,

presencia de más de 2 comorbilidades, consumo de tabaco,

raza, tratamiento del VHC y presencia o no de RVS), mostró que la presencia de auto-anticuerpos NO se mostró predictor de una mayor frecuencia en:

-El desarrollo de cirrosis

-La frecuencia de descompensación hepática-El desarrollo de hepatocarcinoma

-La mortalidad

-La aparición de manifestaciones extra-hepáticas

Si que se asoció a peor respuesta a tratamientos basados en IFN, pero no con DAA.

Prevalencia de Auto-Ac y titulación

Camilo

Criterios Diagnósticos HAI

28EASL. J Hepatol 2015;63:971–1004Hennes EM. Hepatology 2008;48:169–176.

Criterios diagnóstico simplificados del International Autoimmune Hepatitis Group

2

¿?

¿0-2?

Diagnóstico definitivo ≥ 7 puntosDiagnóstico probable ≥ 6 puntos

4/8

2

29

Camilo

Biopsia hepática

Tinción con hematoxilina-eosina. Se observa un espacio porta con un leve infiltrado linfocitario periportal.

Informe A-P:

-Infiltrado periportal de linfocitos y células

plasmáticas.

-Moderada hepatitis de interfase con

necrosis leve y fibrosis limitada al espacio

porta.

-No presencia de hepatocitos balonizados, de fibrosis perisinusoidal, ni de alteración de

conductos biliares.

Compatible con hepatitis autoinmune. A2, F1 (METAVIR).

30

Histología en la Hepatitis Autoinmune

Histología hepática típica presencia de todos los

siguientes

-Hepatitis de interfase (expansión portal)

-Infiltrados linfocitarios o linfo-plasmocitariosperiportales

- Necrosis hepatocelular periportal en sacabocados

- Formación de rosetas (transformación

microacinar de los hepatocitos)

Histología hepática compatible-Hepatitis crónica con infiltrado linfocítico sin todas

las alteraciones consideradas típicas.

Histología hepática atípica- Muestra signos de otros posibles diagnósticos

como la esteatohepatitis.

Hepatitis de interfase (el infiltrado inflamatorio se extiende a hepatocitos periportales)

Infiltrado plasmocitario

Hepatitis lobulillar

Formación de rosetas de hepatocitos periportaleslesionados

EASL. J Hepatol 2015;63:971–1004Prieto Ortiz JE. Rev Col Gastroenterol 2012; 27:303-315

No existen lesiones patognomónicas de HAI

Camilo

Criterios Diagnósticos HAI

31EASL. J Hepatol 2015;63:971–1004Hennes EM. Hepatology 2008;48:169–176.

Criterios diagnóstico simplificados del International Autoimmune Hepatitis Group

2

2

1

¿0-2?

5-7/8

Diagnóstico definitivo ≥ 7 puntosDiagnóstico probable ≥ 6 puntos

32

1. Para confirmar el diagnóstico habría que determinar

el RNA-VHC en PBMCs y suero ultracentrifugado

2. Hay suficientes datos y habría que tratar la HAI

3. No haría falta tratamiento por la escasa fibrosis

hepática

4. Es un síndrome de superposición VHC/HAI y

deberíamos además tratar el VHC

Hepatitis Autoinmune: actitud a seguir

14 ± 3

Diagnostic Scoring System. International Autoimmune Hepatitis Group

Alvarez F, et al. J Hepatol 1999;31:929-938

Camilo

Diagnóstico

34

HEPATITIS AUTOINMUNE

35

Hepatitis Autoinmune (HAI)Generalidades

▰ La hepatitis autoinmune es una enfermedad crónica de causa desconocida, que se caracteriza por la presencia de auto-anticuerpos circulantes, e hipergammaglobulinemia, y se asocia al HLA DR3 o DR4.

▰ Presenta un predominio femenino (♀: ♂ 3:1).

▰ Puede ocurrir a cualquier edad (2 picos: pubertad, y entre la 4ª y 6ª década de la vida).

▰ Puede comenzar con un episodio de hepatitis aguda, y tiende a progresar a cirrosis.

EASL. J Hepatol 2015;63:971–1004.Manns MP. J Hepatol 2015;62:S100-S111.

36

Hepatitis Autoinmune (HAI)Clasificación serológica

Corrigan M. Br Med Bull 2015;114:181-91.Manns MP. J Hepatol 2015;62:S100-S111.

> 20% no presentan auto-Ac en el momento del inicio de los síntomas. Se ha descrito otra forma similar al tipo 2, formando parte de una poliendocrinopatíaautoinmune junto a candidiasis y distrofia ectodérmica (APECED). No se ha probado que distintos tipos serológicos se correspondan con distintas etiologías, y la clasificación no tiene utilidad práctica.

37

HAI e Infecciones

▰ La HAI se ha asociado con diferentes infecciones virales:

Virus del grupo Herpes

Virus del sarampión

Virus de la hepatitis A y B

Virus de la hepatitis C

Algún caso aislado asociado a infección aguda por VHE

▰ En los casos de infección por el VHC y HAI los estudios realizados con análisis de PCR sólo han detectado genoma viral en una minoría de los pacientes . La HAI puede persistir tras el aclaramiento del RNA-VHC.

▰ Igualmente, se ha descrito que el citocromo CYP450 2D6, uno de los autoantígenosreconocidos por los anticuerpos anti-LKM-1 presentes en la HAI tipo 2, comparte similaridades antigénicas con el VHC (GOR-47) y el HSV tipo 1.

EASL. J Hepatol 2015;63:971–1004.Manns MP. J Hepatol 2015;62:S100-S111.

Vento S. Lancet 1997;350:1298-9.

38

Síndrome de superposición VHC/HAI

▰ Se han descrito casos de “chronic hepatitis C–

autoimmune hepatitis (AIH) overlap syndrome”

que presentan características clínicasinmunológicas e histológicas típicas de ambasenfermedades hepáticas1.

▰ Algunos autores las han clasificado en 2 tipossegún las características histológicas y titulaciónde anticuerpos2:

De predominio autoinmune

De predominio viral

▰ El predominio podía ser determinante de el tratamiento a elegir en épocas en que el tratamiento del VHC se basaba en Interferón.

1. Petersen-Benz C. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:440-3.2. Czaja AJ. Ann Intern Med 1996;125:588-98.

Frecuencia de características compartidas por la HAI y otras enfermedades hepáticas2

PBC: cirrosis biliar primariaPSC: cirrosis esclerosante primaria

39

Hepatitis Autoinmune (HAI)Pronóstico

▰ El pronóstico depende del grado de inflamación hepática, y es peor si se presenta a edades tempranas, si aparece coagulopatía, y en caso de HAI tipo-2.

▰ En ausencia de tratamiento la mortalidad a los 5 años es ± 50%.

▰ El tratamiento inmunosupresor mejora el estadio de fibrosis y frena la progresión de la enfermedad.

▰ En los tratados la esperanza de vida a los 10 años es del 89% en cirróticos y del 90% en no cirróticos en los pacientes en remisión la esperanza de vida es similar a la de la población general.

▰ El tratamiento fracasa en aproximadamente un 10%, y hay que rescatar con inmunosupresores alternativos o trasplante hepático

Kirk AP. Gut 1980;21:78-83Ferreira AR. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;46:65-70

Greene MT. Curr Gastroenterol Rep 2009;11:248-51

40

Hepatitis Autoinmune (HAI)Tratamiento: indicación

Manns MP. Hepatology 2010;51:2193–213

▰ Debería iniciarse tratamiento con inmunosupresores a todos los pacientes con HAI y signos de inflamación hepática moderada-grave.

AST o ALT > 10 x LSN

AST o ALT > 5 x LSN y Gammaglobulinas > 2 x LSN

Evidencia en la biopsia de necrosis en puentes o necrosis multilobular

Síntomas incapacitantes incluyendo astenia y artralgias

▰ Se puede ofrecer, de forma individualizada, en adultos sin síntomas y escasa alteraciones histológicas y de laboratorio.

▰ En caso de no recibir tratamiento, debe realizarse un seguimiento regular, y monitorización de síntomas. Si los resultados de laboratorio siguen alterados tras 2-3 años de seguimiento se debe considerar una nueva biopsia.

41

Hepatitis Autoinmune (HAI)Tratamiento

EASL. J Hepatol 2015;63:971–1004.MMF: micofenolato mofetil

6-TG: 6- Thioguanina

Camilo

…Resumen

42

▰ Por lo tanto, parece que nos encontramos ante un cuadro de Hepatitis Autoinmune de presentación asintomática (25-34%) o escasamente sintomática, que habitualmente terminan presentando síntomas (26-70%), y que no suelen resolverse sin tratamiento (12-63%)1.

▰ Se inició tratamiento con prednisona 60 mg/día con excelente respuesta.

▰ No se solicitó la determinación de RNA-VHC en PBMCs ni en suero ultracentrifugado.

▰ El papel del VHC en este caso es muy dudoso. Podría haber actuado como desencadenante, pero con los datos actuales no parece que haya que darle excesiva importancia.

1. Czaja AJ. Gut Liver 2016;10;177-203

43