33
Cytopénies Auto-Immunes Dr Sylvain AUDIA Dijon / 13 Avril 2017
Cytopénies Auto-Immunes
Dr Sylvain AUDIA
Dijon / 13 Avril 2017
2
• Plaquettes < 100 G/L
• Prévalence : 25/100.000 hab • Incidence : 2,9/100.000
personnes-années
3 MOIS 12 MOIS
1 / Purpura thrombopénique immunologique (PTI) Epidémiologie, définition
▫ ▪ Femmes Hommes
NOUVENT DIAGNOSTIQUE
PERSISTANT CHRONIQUE REFRACTAIRE
Moulis et al., Blood, 2014
Megacaryocytes
LT CD8
Macrophage
LB
LT CD4 (TFH)
Plasmocytes
RATE
SANG MOELLE OSSEUSE
Plasmocytes
Treg
TPO
↓TPO
Anticorps antiplaquettes FcγR
GPIIb/IIIa
TPO
c-Mpl
Macrophage
LT CD8
CD154
CD154 CD40
CD40
↘Treg
LT CD8
↗ Tc1/Tc2
↗CD86 ↗HLA-DR
IL-21
Audia et al. 2017 Destruction périphérique
Thrombopoïèse indadaptée
4
• 1/3 patients sont asymptomatiques!
• Syndrome hémorragique cutanéomuqueux ou viscéral
Vibice
Bulles hémorragiques intrabuccales
Epistaxis
• Hématomes • Hématurie • Rectorragie, méléna • Méno-métrorragie
Pétéchies Vibice
1 / Purpura thrombopénique immunologique (PTI) Clinique
Ecchymose
Hémorragie cérébro-méningée
5
1 / Purpura thrombopénique immunologique (PTI) = diagnostic d’élimination
Maladies Immunologiques / DI • Lupus, Sd d’Evans, APL • DICV
Médicaments • AINS • Antibiotiques • Anti-convulsivants… • Héparine (!!! TIH type 2 !!!)
• Dysthyroïdies
Hypersplénisme • Cirrhose • Splénomégalie
Infectieux • VIH +++, Hépatites B, C • EBV,CMV • Helicobacter pylori, Paludisme, Sepsis
Causes centrales Causes périphériques
Hémopathies • Myélodysplasie • Hémopathies lymphoïdes (LLC +++) • Leucémies aiguës
Autres cancers • Envahissement médullaire
Carences vitaminiques • B9 / B12
Thrombopénies constitutionnelles • Syndrome MYH9 • Maladie de Bernard et Soulier • Maladie de Von Willebrand 2B…
BS PT PG
6
• NFS (+/- contrôle citrate)
• Frottis sanguin +++
• Créatinine
• TP - TCA
• Transaminases
• Sérologies VIH, VHB, VHC
• ANA
• EPS / DPIg
• Selon contexte
– Echo abdominale si splénomégalie
– Myélogramme si >60 ans ou NR
ou syndrome tumoral ou thrombopénie non isolée
– EBV, CMV si fièvre, clinique évocatrice
– ACC, ACL, anti-β2GP1 si thrombose
– TSH si clinique évocatrice
Ac antiplaquettes =
Pas d’intérêt!
1 / Purpura thrombopénique immunologique (PTI) Recommandations examens complémentaires
7
• Plaquettes < 20-30 G/L (50 si comorbidités)
• et/ou saignements
NOUVENT DIAGNOSTIQUE
PERSISTANT CHRONIQUE REFRACTAIRE
12 MOIS
CS SPN
Agonistes R TPO Rituximab
Immunosup TTTs Combinés
Dapsone Danazol
Dapsone Rituximab
Agonistes R TPO Danazol
Vincristine
IgIV IgIV IgIV
1 / Purpura thrombopénique immunologique (PTI) Traitements
3 MOIS
8
>8 : score hémorragique sévère => IgIV + CS
1 / Purpura thrombopénique immunologique (PTI) Traitements / score hémorragique
Khellaf et al., Haematologica, 2005
- 60 PTI adultes plaq.< 20 G/L - 2 groupes
- ≤ 8: CS seuls (n=39) - > 8: CS + Ig IV (n=21)
- 50% d’épargne en IgIV
- Aucun décès ou saignement menaçant le pronostic vital
- Diminution durée d’hospitalisation (3,3 vs. 8,7 j)
9
1 / Purpura thrombopénique immunologique (PTI) Disulone: efficacité / tolérance
Godeau et al., BJH, 1997
66 PTI 50% réponse
Estève et al., SNFMI, 2016
46 PTI dapsone / 108 54,8% réponse (RC 38%) Délai réponse: 29 jours Rechute sous traitement: 26% Réponse prolongée à l’arrêt: 21%
12
119
14 20
Effets indésirables: 31% (15 chez 13 patients) - Eruption cutanée : 5 (11%) - Méthémoglobinémie : 4 (9%) - Autres : 6 (13%) Arrêt dans 9 cas (19%) Réduction dose 4 cas (9%)
Répondeurs Non-répondeurs
Avant Après Avant Après
DAPS-ITP
10
1 / Purpura thrombopénique immunologique (PTI) Rituximab: efficacité, schéma
Godeau et al., Blood, 2008 Patel et al., Blood, 2012
Mahévas et al., AJH, 2013
11
1 / Purpura thrombopénique immunologique (PTI) Rituximab: tolérance
Khellaf et al., Blood, 2014
248 PTI < 1 an : 41% > 1 an: 59%
Réponses Initiale : 61% A 2 ans: 39%
Effets indésirables
• 49 réactions mineures perfusion (38 pat.) • 78% lors de la 1ère perfusion • 3 grade 3 => arrêt de perfusion
• 11 infections (7 patients) • 0 LEMP / infections opportunistes • Taux de 2,3/100 patients.années
• 13 décès (5%) • 3 infections • 2 hémorragies • 2 morts subites (2 et 26 mois) • 6 décès non liés au rituximab
Facteurs prédictifs de réponse
PTI < 1 an (OR=2 [1,1-3,6], p=0,02) Rép. aux CS (OR= 2.4[1.0-5,7], p=0,05)
Age jeune (OR=1,01 [0,99-1.0], NS)
Levy et al., Autoimmunity Rev., 2014
- 189 patients traités => 3 cas d’hypogammaglobulinémie - DICV dans 2 cas
12
1 / Purpura thrombopénique immunologique (PTI) TPO-RA: eltrombopag, romiplostim
• Taux de réponses: 70% • Délai réponse: 2 semaines ou +… • Switch en cas de non réponse ? OUI • Traitement au long cours ? Pas toujours • Au cours des PTI secondaires ? !! LES/SAPL !!
Taux de réponse prolongée après traitement transitoire: Mahévas et al., BJH, 2014
54 PTI 15% nvlt diag
20% persistant 65% chronique
20 arrêts Thrombose
↘ Dose TTT interférant Souhait patient
14 analysables 8 (57%) réponses
dont 7 RC Suivi: 13,5 mois
3/8 ttt court <1mois Tous PTI chroniques
Nbre médian de ttt = 5
54 PTI 44/54 réponses (81,5%)
dont 28 RC (51,8%) TPO-RA in SLE associated ITP • Multicentrique, 1998-2015 • 16 patients (12F/4H) • 5,5 lignes de traitement • 15/16 réponses • 4 thromboses chez 3/16 (18,5%)
• Artérielles (2): présence d’APL • TVP (2 chez 1 patient)
• Anticoagulation puis reprise TPO-RA sans récidive
TPO-RA/lupus: vigilance! Surtout si APL+++ (Boulon, 2015; Magnano, 2014)
Terriou et al., ASH, 2016
Khellaf et al., Haematologica, 2013
15%
« Switch » TPO-RA
Réponse prolongée aux TPO-RA
TPO-RA et PTI secondaire au lupus
13
1 / Purpura thrombopénique immunologique (PTI) Splénectomie
Thai et al., Medicine, 2016
MTEV
Mortalité
Infections Evts CV
Risques à long terme
Palandri et al., AJH, 2014
Scintigraphie aux plaquettes marquées
P=0.005 P=0.543 P=0.335 P=0.141
83 patients splénectomisés vs. 83 non splénectomisés
14
1 / Purpura thrombopénique immunologique (PTI) PTI réfractaires
Définition: maladie active malgré splénectomie (Rodeghiero et al., Blood, 2009)
Mahévas et al., Blood, 2016
MMF (n=3), AZA (n=1), CsA (n=1),
CPX (n=1) + HSCT (n=1)
Définition: maladie active malgré splénectomie, rituximab et TPO-RAs
• Prévalence: 1-2/100.000 habitants
• Incidence : 1/1.000.000 personnes-années
2 / Anémie Hémolytique Auto-Immune (AHAI) Epidémiologie, diagnostic
Hémolyse • Anémie normo / macrocytaire (VGM>98 µ3) • Régénérative (réticulocytes > 120 G/L)
• ↘Haptoglobine • ↗ LDH • ↗ Bilirubine (libre, non-conjuguée) • ↗ ASAT
Auto-immune Test de Coombs / Test Direct à l’Antiglobuline (TDA) positif Frottis sanguin
o Absence de schizocytes o Sphérocytose fréquente, polychromatophilie, anisocytose
15
2 / Anémie Hémolytique Auto-Immune (AHAI) Test de Coombs (Test Direct à l’Antiglobuline)
IgG+ / C3d-
IgG+ / C3d+
IgG- / C3d-
IgG- / C3d+
AHAI à autoanticorps chauds
AHAI à autoanticorps froids
Maladie des agglutinines froides
Hémoglobinurie paroxystique « a frigore »
AH médicamenteuse
Absence d’AHAI
TDA Diagnostics
- Faible affinité IgG - IgA - AHAI TDA négatif
Éluat / spécificité
IgG Panspécifique
Négatif I > i
Négatif I > i >> Pr
Négatif P + c
2 / Anémie Hémolytique Auto-Immune (AHAI) Epidémiologie
60 AHAI à auto-anticorps chauds • Sex-ratio: 1 • Primitives : 38% • Secondaires : 62%
• Hémopathies lymphoïdes : 38% • Lymphoproliférations non-classées: 17% • Maladies auto-immunes : 21% • Divers (MICI, DIP, VHC, cancer, médicaments): 24%
Roumier et al., AJH, 2014
17
2 / Anémie Hémolytique Auto-Immune (AHAI) Pathologies associées
18
Pathologies associées AHAI Ac chauds
Hémopathies lymphoïdes et autres hémopathies
LLC, LMNH B, LGL, LAI, MH SMD, myélofibrose
Autres tumeurs
Thymome, Maladie de Castleman Histiocytose de Rosai-Dorfman
Kyste dermoïde de l’ovaire, Carcinomes
Maladies auto-immunes / inflammatoires
Lupus, Sjögreb, PR, SAPL, MICI, HAI, thyroïdites, PIL
Sarcoïdose, fasciite de Shulman
Infections
EBV, CMV, parvovirus B19, VHC, VHB Tuberculose, brucellose, syphilis
Pathologies associées AHAI Ac chauds
Médicaments
ATBic: Céphalosporines, pipéraciline, pénicilline, rifampicine, macrolides, FQ, cotrimoxazole Autres:méthyldopa, thiazidiques, AINS, fludarabine Substances: quinine
Déficits immunitaires
DICV, ALPS,…
Divers
Grossesse MAG4
Post-allogreffe
PNDS, 2017
19
• Auto-anticorps chauds – ANA +/- anti-ADN anti-ENA
– EPS + DPIg + IF
– Immunophénotypage lymphocytaire
– Scanner TAP
– Sérologies VIH, VHC, VHB
– Selon contexte
• BOM
• Biopsie ganglionnaire
• Sérologies CMV, EBV
• Sérologie parvovirus B19 (si hyporéticulocytose)
• Sérologie syphilis
• ACC, ACL, anti-β2GP1
• Auto-anticorps froids – EPS + IF
– Scanner TAP
– Immunophénotypage lymphocytaire
– +/- BOM, biopsie ganglionnaire, CH50
Recommandations examens complémentaires 2 / Anémie Hémolytique Auto-Immune (AHAI)
- Sérologies Mycoplasme, VIH, VHC, EBV, CMV, parvovirus B19
2 / Anémie Hémolytique Auto-Immune (AHAI) Clinique
• Etude rétrospective (2006-2016) • 48 patients AHAI autoAc chauds
• 46% secondaire (LMNH, MAI) • 11 evts thrombotiques (dont 8 EP): 22,9%
• Dans les 6 semaines (8/11) • Facteurs prédictifs cliniques
• FDR (score de Padoue): pas de différence • Facteurs prédictifs biologiques
• Recherche APL – • Bilirubine totale > 40 µmol/L (OR 7,4 [1,3-40], p= 0,02) • Leucocytes > 7,9 G/L (OR 15,7 [1,6-154], p= 0,02) • Autres marqueurs: Hb libre, ferritine, sCD163 non contributifs
Survenue evts thrombotiques est fréquente : 1/5 patients Anticoagulation préventive Dépistage (systématique?)
Bach et al., ASH 2016/SNFMI2016
20
Thromboses et AHAI
2 / Anémie Hémolytique Auto-Immune (AHAI) Traitements
21
32 wAHAI prednisolone: 1,5 mg/kg -> 0,5 à S4 -> dose minimale à S8 32 wAHAI prednisolone + RTX (375 mg/m² S1-S4)
36%
75%
Birgens et al., BJH, 2013
P=0.02
Michel et al., AJH, 2016
16 wAHAI pred. (1 mg/kg) + Placebo 16 wAHAI pred. + RTX (1 g S1 et S3)
P=0.02
P=0.03
(weeks)
2 / Anémie Hémolytique Auto-Immune (AHAI) Traitements
22 PNDS, 2017
1- Corticoïdes
2- Rituximab
3- Splénectomie
4- Immunosuppresseurs
2 / Anémie Hémolytique Auto-Immune (AHAI) Maladie des agglutinines froides
23
MAF n’est pas une maladie dysimmunitaire mais une maladie clonale… Traitements - Abstention si asymptomatique - Mesures de protection au froid
- Rituximab : 50% R - Rituximab fludarabine: 75% R - Rituximab Bendamustine
- 15% AHAI - Age au diagnostic: 70 ans - Age au début symptômes : 65-67 ans - Sex ratio M/F = 0,55 - Survie identique population même âge
- IgMk dans 90% cas - Taux médian 4 g/L
Berentsen, Haematologica 2006 Swiecicki, Blood 2013
QUESTION n°1
QUIZZ n°1 PTI
Concernant la réalisation du myélogramme au cours du PTI, quelle(s) est (sont) la (les) réponse(s) correcte(s) ?
A. Il doit être systématique au diagnostic pour affirmer le caractère
périphérique de la thrombopénie
B. Chez le sujet de plus de 60 ans, on réalisera systématiquement un
caryotype médullaire dans le même temps
C. Il doit être réalisé en cas de non réponse aux traitements de 1ère ligne au
cours du PTI
D. Il doit être réalisé systématiquement en cas de bicytopénie
E. Il permet toujours de porter le diagnostic de thrombopénie
constitutionnelle
25
QUIZZ n°1 PTI
Concernant la réalisation du myélogramme au cours du PTI, quelle(s) est (sont) la (les) réponse(s) correcte(s) ?
A. Il doit être systématique au diagnostic pour affirmer le caractère
périphérique de la thrombopénie
B. Chez le sujet de plus de 60 ans, on réalisera systématiquement un
caryotype médullaire dans le même temps
C. Il doit être réalisé en cas de non réponse aux traitements de 1ère ligne au
cours du PTI
D. Il doit être réalisé systématiquement en cas de bicytopénie
E. Il permet toujours de porter le diagnostic de thrombopénie
constitutionnelle
26
A: non inutile D: non si anémie par saignement ou liée à carence vitaminique par exemple E: non pas toujours, le frottis sanguin est important+++ et analyses génétiques
QUESTION n°2
QUIZZ n°2 PTI
Concernant l’utilisation des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (TPO-RA) au cours du PTI, quelle(s) est (sont) la (les) réponse(s) correcte(s) ?
A. Ils ne sont réservés qu’aux patients en échec de splénectomie
B. Ils n’ont qu’un effet suspensif et doivent toujours être utilisés au long cours
C. En cas d’inefficacité à l’un des TPO-RA, un « switch » pour l’autre TPO-RA
peut permettre d’obtenir une réponse
D. Ils peuvent être utilisés en 1ère intention au cours du PTI secondaire au
lupus
E. Ils peuvent être associés à un immunosuppresseur en cas de PTI réfractaire
28
QUIZZ n°2 PTI
Concernant l’utilisation des agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (TPO-RA) au cours du PTI, quelle(s) est (sont) la (les) réponse(s) correcte(s) ?
A. Ils ne sont réservés qu’aux patients en échec de splénectomie
B. Ils n’ont qu’un effet suspensif et doivent toujours être utilisés au long cours
C. En cas d’inefficacité à l’un des TPO-RA, un « switch » pour l’autre TPO-RA
peut permettre d’obtenir une réponse
D. Ils peuvent être utilisés en 1ère intention au cours du PTI secondaire au
lupus
E. Ils peuvent être associés à un immunosuppresseur en cas de PTI réfractaire
29
A: non changement d’AMM B: non, possible s réponses prolongées à l’arrêt D: non à éviter, risque de thromboses+++
QUESTION n°3
QUIZZ n°3 AHAI
Concernant les AHAI, quelle(s) est (sont) la (les) réponse(s) correcte(s)?
A. Les AHAI à auto-anticorps chauds sont plus fréquentes que les AHAI liées
aux agglutinines froides
B. Les AHAI sont primaires dans moins de la moitié des cas
C. Le rituximab a une place de choix en cas de corticorésistance ou de
corticodépendance
D. Les corticoïdes constituent le traitement de 1ère ligne de la maladie des
agglutinines froides
E. L’indication de splénectomie est guidée par les résultats de la scintigraphie
aux globules rouges marqués
31
QUIZZ n°3 AHAI
Concernant les AHAI, quelle(s) est (sont) la (les) réponse(s) correcte(s)?
A. Les AHAI à auto-anticorps chauds sont plus fréquentes que les AHAI liées
aux agglutinines froides
B. Les AHAI sont primaires dans moins de la moitié des cas
C. Le rituximab a une place de choix en cas de corticorésistance ou de
corticodépendance
D. Les corticoïdes constituent le traitement de 1ère ligne de la maladie des
agglutinines froides
E. L’indication de splénectomie est guidée par les résultats de la scintigraphie
aux globules rouges marqués
32
D: non, inefficace, privilégier rituximab E: non, pas d’indication, contrairement au PTI
