可能性を 解き放とう脊髄性筋萎縮症（SMA）に対する疾患修飾薬、誕生。

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者【禁忌】（次の患者には投与しないこと）

2019年1月作成Biogen-06098SPI005MA05

日本標準商品分類番号 87119

スピンラザの特性

2

2

3

4

5

脊髄性筋萎縮症（SMA）に対する疾患修飾薬です。

SMN2 mRNAをターゲットとするアンチセンスオリゴヌクレオチド(ASO)※で、完全長の機能性SMNタンパク質を増加させます。（→p.6～7）

SMA患者において、　1) 無治療に比べて有意に運動マイルストーンの改善が達成されました

（p<0.0001, Fisherの正確確率検定, CS3B試験最終解析時）。［乳児型（主にⅠ型）SMA］（→p.8）

　2) 死亡又は永続的換気補助のリスクが無治療に比べて47%低下しました　 （Cox比例ハザードモデル）（p=0.0046, 層別log-rank検定, CS3B試験最終解析時）。　　 ［乳児型（主にⅠ型）SMA］（→p.10）　3) 運動機能の有意な改善が認められました（p=0.0000001, 共分散分析, CS4試験最終　　 解析時）。［主にⅡ型又はⅢ型 SMA］（→p.14）

ヌシネルセンとして1回12mg（5mL）を腰椎穿刺により髄腔内投与します［2歳(730日齢)以下の患者は日齢に応じて投与量を調節］。乳児型脊髄性筋萎縮症に対しては最初の９週に4回の負荷投与を、その後4ヵ月に1回の維持投与を行い、乳児型以外の脊髄性筋萎縮症に対しては最初の12週に3回の負荷投与を、その後6ヵ月に1回の維持投与を行います。（→p.19）

SMAと診断された乳児を対象とした日本を含む国際共同第Ⅲ相シャム（疑似的）処置対照二重盲検試験［ENDEAR（CS3B）試験］において、スピンラザ群80例中9例（11.3％）に副作用が認められました。主な副作用は発熱（2.5%）、頻脈、貧血母斑、蜂巣炎、処置後腫脹、眼振、血管炎、体温低下、体温上昇（各1.3%）でした。（承認時）（→p.22）また、生後6ヵ月を超えてから発症したSMA患者を対象とした日本を含む国際共同第Ⅲ相シャム処置対照二重盲検試験［CHERISH（CS4）試験］において、スピンラザ群84例中24例（28.6％）に副作用が認められました。主な副作用は頭痛（9.5％）、背部痛（8.3％）、発熱（7.1％）、腰椎穿刺後症候群（2.4％）、嘔吐（2.4％）でした。（効能・効果追加承認時）（→p.22）重大な副作用として水頭症（頻度不明）が報告されています。

1

※ mRNAを標的とする核酸医薬品

スピンラザの有用性1

スピンラザの作用機序1

スピンラザの安全性1

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SMAについて スピンラザ®の作用機序 有効性 安全性情報 投与方法 製品基本情報 患者サポート 評価スケール 動画一覧 資材一覧

● SMA患者の生存率6

● 拡大Hammersmith運動機能評価スケール※3 平均変化量の経時的推移7

SMAは乳児の遺伝性疾患による主要な死因で、Ⅰ型SMA患者の生存期間の中央値は7.4ヵ月です6,※2。

Ⅱ型又はⅢ型 SMA患者では、運動機能の経時的な低下が認められます7。

※2　Ⅰ型 SMA患者20例（95％が換気補助なし）の中央値

※3　Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded :HFMSE（→p.15）

1. Lunn MR, et al.: Lancet. 2008;371(9630):2120-2133.2. Darras BT.: Pediatr Clin North Am. 2015;62(3):743-766.3. Kaneko K, Saito K, et al.: Brain Dev. 2017;39（9）：763-773.4. Kolb SJ, et al.: Arch Neurol. 2011;68(8):979-984.5. 難病情報センターHP（http://www.nanbyou.or.jp/entry/135）2019年1月現在.

6. Farrar MA, et al.: J Pediatr. 2013;162(1):155-159.7. Kaufmann P, et al.: Neurology. 2012;79(18):1889-1897.

100

80

60

40

20

0

0 6010 20 30 40 50

生存率

年 齢

Ⅰ型, n=20

Ⅱ型, n=31

Ⅲ型, n=19（％）

（歳）

脊髄性筋萎縮症とは

SMAは、SMN※1タンパク質の欠乏により、下位運動ニューロンが変性し、四肢や体幹の筋萎縮をもたらす、常染色体劣性遺伝の神経筋疾患です1,2。この疾患の症状の発現には、ばらつきがあります。

※1　SMN : survival motor neuron

（spinal muscular atrophy : SMA）

4 5

対象・方法：19歳以前に、遺伝学的にⅡ型又はⅢ型SMAと診断された患者79例を対象に、運動機能、呼吸機能、QOL、筋力などについて前方視的に検討した。

1.0

0.0

－1.0

－2.0

－3.0

－4.0

－5.00 10 20 30 40

ベースラインからのHFMSEスコア

平均変化量

期間

（点）

（月）

平均値±SEM反復測定共分散分析モデル

Ⅱ型（n=41）Ⅲ型（n=38）合計（n=79）

● SMAの病型分類2-4

乳児期に発症する最重症型SMA患者の発生率は、出生2万人あたり1人前後、日本におけるSMA全体の罹患率は10万人あたり1～2人です5。

0 0

胎児期 なし 1または2

生後0～6ヵ月

生後7～18ヵ月

生後18ヵ月

以降

成人期

頸定あり

頸定なし

座れない

８ヵ月以降に座位保持

８ヵ月以前に座位保持

階段昇り・不可能

階段昇り・可能

全マイルストーン達成可能

全マイルストーン達成可能

2または3

ほとんどの患者で3

3または4

4以上

60％

27％

12％

1％

Ⅰ

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ

Ⅰa

Ⅰb

Ⅱa

Ⅱb

Ⅲa

Ⅲb

Ⅳ

生後約１ヵ月

２歳未満(呼吸ケアを

行わなかった場合)

大半の患者が10歳を超える

大半の患者が成人を超える

健康な人と同様

健康な人と同様

座った姿勢を保てる

支えなしで歩ける

型 サブタイプ

運動機能発達

マイルストーン最高到達点

SMN2遺伝子

コピー数 発症年齢 最高到達

運動機能

全SMA に占める

割合平均余命

対象・方法：1995～2010年に、SMN1遺伝子の欠失が確認されSMAと診断された患者70名を対象に、生命予後、発症年齢、歩行ステータスについて　　　　　後方視的に検討した。

乳児型SMA

乳児型以外のSMA

Ⅱ型又はⅢ型SMA患者において、HFMSEスコアは2年間で0.54点低下し、3年間で1.71点低下しました。試験期間中、Ⅱ型SMAの2例とⅢ型SMAの1例が座位保持機能を喪失し、Ⅲ型SMAの5例が歩行機能を喪失しました。

（平均追跡期間25ヵ月）

SMAの発症機序とスピンラザの作用機序

● SMN1、SMN2遺伝子からのSMNタンパク質の産生経路 ● スピンラザの作用機序（イメージ図）

■SMAの主要な責任遺伝子はSMN1遺伝子であり、　欠失型又は変異型SMN1遺伝子が2コピー受け継がれた場合にSMAを発症します1。■SMA患者は一般的に2個又は3個のSMN2遺伝子のコピーを有しています。■SMN2遺伝子ではエクソン7の6位のヌクレオチドがCからTに置き換わっているため、　スプライシングの過程でほとんどのエクソン7がスキップされ、　産生されるSMNタンパク質の大部分が短縮型の非機能性のものとなります2,3。■結果として、SMA患者における機能性SMNタンパク質は、　SMN2遺伝子から産生されるわずかな量のみとなります3。

スピンラザは、SMAに対する疾患修飾薬です。SMN2 mRNAをターゲットとするアンチセンスオリゴヌクレオチド (ASO)※1で、完全長の機能性SMNタンパク質を増加させます。

1. National Organization for Rare Disorders. Spinal muscular atrophy. https://rarediseases.org/rare-diseases/spinal-muscular-atrophy/ Updated 2012. Accessed April 4, 2018.2. Swoboda KJ.: N Engl J Med. 2014;371(18):1752-1754. 3. Lunn MR, et al.:｠Lancet. 2008;371(9630):2120-2133.

4. Hua Y, et al.: Am J Hum Genet. 2008;82（4）:834-848. 5. Rigo F, et al.: J Cell Biol. 2012;199(1):21-25.6. d’Ydewalle C, et al.: Neurotherapeutics. 2015;12（2）:303-316.

・ スピンラザは、SMN2 mRNA前駆体のエクソン7の下流イントロンにおける特定の　配列と結合するようにデザインされたアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）です。

・ スピンラザは、エクソン7のスプライシングを抑制するhnRNP A1/2タンパク質※2と SMN2 mRNA前駆体の結合を阻害し、SMN2 mRNAへのエクソン7の含有を促進 します。

7

6 7 8

6 8

未治療の SMA

スピンラザで 治療したSMA

全長 SMN2

Δ7 SMN2

SMN1 mRNA

SMN2 mRNA

転 写

翻 訳

スプライシング

スピンラザ

※1　mRNAを標的とする核酸医薬品

※2　ヘテロ核リボヌクレオタンパク質A1/2

1 3 4 5 6 7 82a 2b

1 3 4 5 6 7 82a 2b

SMN1 mRNA前駆体

エクソン7の6位 ： C

全長SMN mRNA

完全長の機能性SMNタンパク質

SMN1遺伝子 SMN2遺伝子

100％

SMN1遺伝子変異をもたない人

1 3 4 5 6 7 82a 2b

1 3 4 5 6 7 82a 2b

SMN2 mRNA前駆体

エクソン7の6位 ： T

約90％ 約10％

全長SMN mRNA

完全長の機能性SMNタンパク質

短縮型非機能性SMNタンパク質

速やかに分解される

SMN1遺伝子の欠失又は変異 SMN2遺伝子

Δ7 SMN mRNA

SMA患者 スピンラザを投与したSMA患者

完全長の機能性SMNタンパク質の

産生増加

1 3 4 5 6 7 82a 2b

全長SMN mRNA

SMN1遺伝子の欠失又は変異

1 3 4 5 6 7 82a 2b

SMN2 mRNA前駆体

SMN2遺伝子

6 7

エクソン7の6位 ： T

スキップ7×

1 2a2b 3 4 5 6 81 2a 2b

6 7 8

スピンラザ投与hnRNP A1/2

×スピンラザ

5 3

スピンラザなしの場合 hnRNP A1/2

6 7 85 3

エクソン７のスキッピングを抑制

首が完全に座る

蹴らない

首が座らない

転がらない

座ることができない

頭を上げられない

体重を支えられない

歩かない

水平方向に蹴ることはできるが足を上げない 上（縦）に蹴る 上げた足を

手で触れる上げた足の指を手で触れる

首が完全に座らずフラフラ揺れる

横に転がる 腹這いから仰向け 仰向けから腹這い

腰を支えると座ることができる 手で支える 安定して座る 座った姿勢から

旋回できる

肘で 手を伸ばして 腹をつけて、へばりついて這う

腹を浮かして手と膝で這う

体重を支えられる 支えると立つ 補助なしで立つ

支えの元、足で地面を蹴る 歩き回る（つかまって歩く） 1人で歩く

つかまない 手全体を使用してつかむことができる

人差し指と親指を使用するが、未熟なつかみである 指先でつまめる

+2

+1

スピンラザの有効性：運動マイルストーンの 改善

スピンラザ群で、対照群に比べて有意に運動マイルストーンの改善が達成されました。 ［乳児型（主にⅠ型）SMA］

国際共同第Ⅲ相臨床試験［ENDEAR（CS3B）試験］（日本及び海外のデータ）

運動マイルストーン改善例の割合は、中間解析時にスピンラザ群41％（51例中21例）、対照群※1 0％（27例中0例）、最終解析時にスピンラザ群51％（73例中37例）、対照群0％

（37例中0例）でした。

特定の運動マイルストーン改善例の割合も、スピンラザ群が対照群に比べて高くなりました。

● 運動マイルストーン改善例の割合（主要評価項目）

● 特定の運動マイルストーン改善例の割合（最終解析時）

※1　対照群では、腰部の腰椎穿刺注入が通常行われる部位に針を少し刺すことによりシャム（疑似的）処置を行った。※2　183、302、及び394日目での評価のうち遅い方の欠測でない値に基づく。※3　日本人被験者は、対照群に1例のみであった。※4　完全な頭部の制御：「首が完全に座る」を達成。※5　転がる：「横に転がる」、「腹這いから仰向け」、「仰向けから腹這い」のいずれかを達成。※6　自力で座る：「安定して座る」又は「座った姿勢から旋回できる」を達成。※7　立つ：「支えると立つ」、「補助なしで立つ」のいずれかを達成。

ENDEAR（CS3B）試験の概要及び安全性については、20ページをご参照ください。

評価尺度 Hammersmith Infant Neurological Examination (HINE) のセクション2

乳幼児の運動機能を評価するための簡便な評価尺度。最大合計スコアは26。HINEのセクション2は、自発的なつかみ、蹴る能力、頭部の制御、転がる、座る、這う、立つ、歩く、の8項目で構成される1 。・ 各運動機能は、表の左から右へ行くほど改善することを示す。・ 前回の評価からひとつ右のレベルの能力に移行した場合は、1点増加と評価する。この指標の1点の増加は、運動機能改善を示す。

1. Haataja L, et al.: J Pediatr. 1999;135(2 Pt 1):153-161.

ENDEAR試験における運動マイルストーンの改善例の定義HINEのセクション2による運動マイルストーンの改善例の割合を集計した。 「蹴る能力」、 「頭部の制御」、「転がる」、「座る」、「這う」、

「立つ」又は「歩く」能力のカテゴリ、すなわち抗重力運動を評価した。改善例は以下の場合と定義した。

運動マイルストーンの改善例 「蹴る能力」のカテゴリ

で2点以上の増加又は最大スコアに達する

「頭部の制御」、「転がる」、「座る」、「這う」、「立つ」又は「歩く」能力のカテゴリで1点以上の 増加

改善が認められたカテゴリが悪化したカテゴリよりも多い

又は かつ

≥1点≥2点=

【効能・効果】脊髄性筋萎縮症<効能・効果に関連する使用上の注意>1.遺伝子検査により、SMN1遺伝子の欠失又は変異を有し、SMN2遺伝子のコピー数が1以上であることが確認された患者に投与すること。2.SMN2遺伝子のコピー数が1の患者及び4以上の患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、本剤投　与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与を開始し、患者の状態を慎重に観察すること。3.永続的な人工呼吸が導入された患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、患者の状態を慎重に　観察し、定期的に有効性を評価し投与継続の可否を判断すること。効果が認められない場合には投与を中止すること。

【使用上の注意】（抜粋）6.小児等への投与早産児における有効性及び安全性は確立していない（使用経験が少ない）。早産児では脳脊髄液量が少ないため、脳脊髄液中濃度が上昇するおそれがある。

特定の運動マイルストーン

改善例の割合

※2（％）

40

30

20

10

0

22％（16/73）

0％（0/37）

34％（25/73）

3％（1/37）

8％（6/73）

0％（0/37）

1％（1/73） 0％

（0/37）

完全な頭部の制御※4

転がる※5 自力で座る※6 立つ※7

有効性解析対象集団

スピンラザ群（n=73）対照群（n=37）

「禁忌を含む使用上の注意」等についてはDIページをご参照ください。

運 動 マ イ ル スト ー ン の 改 善★「自発的なつかみ」は、ENDEAR試験の運動マイルストーン改善の評価項目には含めなかった。

自発的なつかみ★

蹴る能力（仰向け）

頭部の制御

転がる

座る

這う

立つ

歩く

社内資料（承認時評価資料）：日本を含む国際共同試験（CS3B）

8 9

スピンラザ群（n=73）

対照群（n=37）

51％（37/73）

0％（0/37）

運動マイルストーン

改善例の割合

※260

50

40

30

20

10

0

p<0.0001

有効性解析対象集団群間差（95％信頼区間）：50.68（31.81－66.48）Fisherの正確確率検定

スピンラザ群（n=51）

対照群（n=27）

41％（21/51）

0％（0/27）

p<0.0001

中間解析における有効性解析対象集団※3群間差（95％信頼区間）：41.18（18.16－61.20）Fisherの正確確率検定

最終解析時中間解析時

（％）

［乳児型（主にⅠ型）SMA］

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.056523926130

ITT集団カプランマイヤー法

（週）

スピンラザ群対照群

スピンラザ群（n）80 1316294659

対照群（n） 41 7791430

死亡又は永続的換気補助までの期間

スピンラザの有効性：死亡又は永続的換気 補助のリスク低減国際共同第Ⅲ相臨床試験［ENDEAR（CS3B）試験］（日本及び海外のデータ）

死亡又は永続的換気補助のリスクが、スピンラザ群で、対照群に比べて47％低下しました。［乳児型（主にⅠ型）SMA］

無イベント生存率※1は、スピンラザ群61％で、対照群※2に比べて有意に高くなりました。

● 死亡又は永続的換気補助までの期間（主要評価項目：最終解析時）

※1　生存かつ永続的換気補助（急性可逆性疾患を認めない、気管切開又は1日当たり16時間以上の換気が連続21日間を超えて行われる）を必要としない患者割合。※2　対照群では、腰部の腰椎穿刺注入が通常行われる部位に針を少し刺すことによりシャム（疑似的）処置を行った。※3　Cox比例ハザードモデル（スクリーニング時の罹患期間で調整）※4　罹患期間で層別化

死亡のリスクは、スピンラザ群で対照群に比べて63％低下しました。

● 生存率（副次評価項目：最終解析時）

ITT集団100

80

60

40

20

0

生存率

スピンラザ群（n=80)

対照群（n=41)

61％（25/41）

84％（67/80）

（％）

ハザード比※3：0.37（95%信頼区間：0.1787－0.7745）

（p=0.0041, log-rank検定※4）死亡のリスク：63％低下

無イベント生存率

10 11

社内資料（承認時評価資料）：日本を含む国際共同試験（CS3B）

【効能・効果】脊髄性筋萎縮症<効能・効果に関連する使用上の注意>1.遺伝子検査により、SMN1遺伝子の欠失又は変異を有し、SMN2遺伝子のコピー数が1以上であることが確認された患者に投与すること。2.SMN2遺伝子のコピー数が1の患者及び4以上の患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、本剤投　与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与を開始し、患者の状態を慎重に観察すること。3.永続的な人工呼吸が導入された患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、患者の状態を慎重に　観察し、定期的に有効性を評価し投与継続の可否を判断すること。効果が認められない場合には投与を中止すること。

【使用上の注意】（抜粋）6.小児等への投与早産児における有効性及び安全性は確立していない（使用経験が少ない）。早産児では脳脊髄液量が少ないため、脳脊髄液中濃度が上昇するおそれがある。

死亡又は永続的換気補助までの期間［中央値（週）,95％信頼区間］ NA（36.3－ NA） 22.6（13.6－ 31.3）

無イベント生存率［%,（例）］ 61（49/80） 32（13/41）

ハザード比※3（95％信頼区間） 0.53（0.3156－ 0.8902）（p=0.0046, 層別log-rank検定※4）

死亡又は永続的換気補助のリスク スピンラザ群で47％低下

対照群（n=41）スピンラザ群（n=80）

（注）ENDEAR（CS3B）試験では、一部の国や地域において実薬群・対照群の割り付け例数にやや偏り　　が認められていること、各国での永続的換気補助の導入に関する考え方は異なることが知られ　　ているが「永続的換気補助の導入」の理由を記録していなかったことなど、当該データの解釈には　　注意が必要であることを承認審査において指摘されている。

［乳児型（主にⅠ型）SMA］

ENDEAR（CS3B）試験の概要及び安全性については、20ページをご参照ください。

スピンラザの有効性：運動機能の改善

評価尺度 Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND)

国際共同第Ⅲ相臨床試験［ENDEAR（CS3B）試験］（日本及び海外のデータ）

CHOP INTEND総スコアがベースラインから4点以上改善した患者の割合は、スピンラザ群で71％、対照群※1で3％でした。

スピンラザの投与により、運動機能の改善が認められました。 ［乳児型（主にⅠ型）SMA］

● 患者ごとのベースラインからの　 CHOP INTEND総スコア変化量※2（最終解析時）

投与開始後183日目及び394日目の時点におけるCHOP INTEND総スコアは、対照群でそれぞれ平均10.63点 及び11.32点減少しましたが、スピンラザ群ではそれぞれ平均9.05点及び13.73点増加しました。

● CHOP INTEND総スコアのベースラインからの平均変化量の推移（副次評価項目：最終解析時）

※1　対照群では、腰部の腰椎穿刺注入が通常行われる部位に針を少し刺すことによりシャム（疑似的）処置を行った。※2　183、302、及び394日目での評価のうち遅い方の欠測でない値に基づく。

● CHOP INTEND総スコアがベースラ 　 インから4点以上改善又は悪化した　 患者割合※2（副次評価項目：最終解析時）

**群間差（95％信頼区間）：68.53（51.27－ 81.99）　p＜0.0001（vs 対照群, Fisherの正確確率検定）

患者（有効性解析対象集団110例のうち、死亡した29例　　　と死亡以外の理由で試験を中止した3例を除く78例）

ベースラインからの

ＣＨＯＰ

ＩＮＴＥＮＤ総スコア変化量

有効性解析対象集団

スピンラザ群（n=58）対照群（n=20）

（点）40

30

20

10

0

－10

－20

－30

14項目の誘発する動きと2項目の動きを観察することで、頸部、体幹、近位及び遠位の四肢の筋力を測定し、SMAの乳幼児の筋力と機能を評価するよう設計されている、最大合計スコア64の評価尺度。各項目は0(反応なし)～4点（完全な反応）で採点される1。合計スコアは0～64。スコアが高いほど運動能力が改善することを示す。CHOP INTENDにおいて、4点以上の増加は、検査の変動範囲を超えていると一般に考えられることから、臨床的に意義があるとみなされる1。

1. Finkel RS, et al.: Neurology. 2014;83(9):810-817.2. Spinal Muscular Atrophy Clinical Research Center. CHOP INTEND for SMA Type Ⅰ Score Sheet.

http://columbiasma.org/docs/cme-2010/CHOP%20INTEND%20for%20SMA%20Type%20I%20-%20Score%20Sheet.pdf Accessed April 4, 2018.

【効能・効果】脊髄性筋萎縮症<効能・効果に関連する使用上の注意>1.遺伝子検査により、SMN1遺伝子の欠失又は変異を有し、SMN2遺伝子のコピー数が1以上であることが確認された患者に投与すること。2.SMN2遺伝子のコピー数が1の患者及び4以上の患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、本剤投　与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与を開始し、患者の状態を慎重に観察すること。3.永続的な人工呼吸が導入された患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、患者の状態を慎重に　観察し、定期的に有効性を評価し投与継続の可否を判断すること。効果が認められない場合には投与を中止すること。

【使用上の注意】（抜粋）6.小児等への投与早産児における有効性及び安全性は確立していない（使用経験が少ない）。早産児では脳脊髄液量が少ないため、脳脊髄液中濃度が上昇するおそれがある。

CHOP INTENDの検査項目と採点基準2

検査項目 採点基準（0～4）

1 自発運動（上肢） 上肢の運動なし（0）： 肩関節の抗重力運動（仰臥位で肘が床から離れる）（4）

2 自発運動（下肢） 下肢の運動なし（0）： 股関節の抗重力運動（仰臥位で足および膝が床から離れる）（4）

3 手の握り 握りを維持しようとしない（0）： 肩が床から離れるまで握りを維持する（4）

4 頭部の正中復帰 頭部が側方に回旋し、正中位に復帰する試みがみられない（0）：90度回旋したところから完全に正中位に戻る（4）

5 股関節内転筋群 膝が床から離れた状態を保持する試みはみられない（0）：膝を床から離した状態を、5秒以上保持できる（4）

6 下肢の捻りで誘発される寝返り 骨盤が他動的に支持面から持ち上がるにとどまり、能動的な関与は認められない（0）：操作終了まで牽引をかけていると、腹臥位に寝返り、横方向の頭部立ち直りを示す（4）

7 上肢の捻りで誘発される寝返り頭部が横向きになるが、体幹はだらんとしたままである、または肩が受動的に持ち上がるにとどまり、能動的な関与は認められない（0）： 腹臥位になり、横方向の頭部立ち直りを示す（児は頭部を支持面から側方挙上し、腹臥位への寝返りを完成する）（4）

肩関節の屈曲および肘関節の屈曲並びに水平伸展

リーチ動作の試みなし（上肢が体幹上に残される）（0）：リーチ動作の間に、手が体から離れる（抗重力的な水平伸展が多少でもみられる）（4）

9 肩関節屈曲および肘関節屈曲 上肢を挙上する試みがみられない（0）： 肩関節を60°外転または屈曲させる（4）

10 膝関節伸展 膝関節の伸展がみられない（0）： 膝関節を45°以上伸展させる（4）

11 股関節屈曲および足関節背屈 股関節、膝関節または足関節の能動的動作が認められない（0）：股関節屈曲度または膝関節屈曲度30°以上（4）

12 頭部のコントロール 反応がなく、頭部を垂れている（0）：頭部の直立姿勢に屈曲した状態から少なくとも1回達成し、頭部をコントロールして自由に動かす（4）

13 肘関節屈曲（第14項目と併せて採点） 二頭筋の収縮がみられない（0）： 能動的な肘関節屈曲（4）

14 頸部屈曲（第13項目と併せて採点） 筋収縮がみられない（0）： 頭部を床から挙上する（4）

15 頭/頸部伸展（ランドウ反射） 能動的な頭部伸展が認められない（0）： 頭部が水平面まで、またはそれより高く伸展する（4）

16 背反射（ギャラン反射） 反応なし（0）： 刺激された側で、体軸から離れる方へ骨盤を捻る（4）

8

ＣＨＯＰ

ＩＮＴＥＮＤ総スコアの

ベースラインからの平均変化量

20

15

10

5

0

－5

－10

－15

－20

394302183641

スピンラザ群（n）73 2636596637 11162329対照群（n）

有効性解析対象集団平均値±SEM

期間（日目）

（点）

スピンラザ群対照群

12 13

有効性解析対象集団

4点以上改善［%,（例）］

4点以上悪化［%,（例）］

71％**（52/73）

3％（1/37）

3％（2/73）

46％（17/37）

スピンラザ群（n=73）

対照群（n=37）

社内資料（承認時評価資料）：日本を含む国際共同試験（CS3B）

［乳児型（主にⅠ型）SMA］

ENDEAR（CS3B）試験の概要及び安全性については、20ページをご参照ください。

評価尺度 拡大Hammersmith運動機能評価スケール（Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded : HFMSE）

スピンラザの投与により、運動機能の有意な改善が認められました。［主にⅡ型又はⅢ型SMA］

HFMSEは、SMAの小児の運動機能評価に使用される検証済みの評価尺度で、33項目からなる。各項目は0～2で評価し、最大合計スコアは66。スコアが高いほど運動機能が高いことを示す。

・ HFMSEには、粗大運動能力尺度（Gross Motor Function Measure: GMFM）から、臥位／寝返り、四つ這い／膝立ち、立位、歩行　／走行／跳躍に関連する13の臨床的に重要な項目を加えている1。・ HFMSEにおいて、3点以上の増加は、検査の変動範囲を超えていると一般に考えられることから、臨床的に意義があるとみなされる2。

1. O'Hagen JM, et al.: Neuromuscul Disord. 2007;17(9-10):693-697.2. Swoboda KJ, et al.: PLoS One. 2010;5(8):e12140.

【効能・効果】脊髄性筋萎縮症<効能・効果に関連する使用上の注意>1.遺伝子検査により、SMN1遺伝子の欠失又は変異を有し、SMN2遺伝子のコピー数が1以上であることが確認された患者に投与すること。2.SMN2遺伝子のコピー数が1の患者及び4以上の患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、本剤投　与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与を開始し、患者の状態を慎重に観察すること。3.永続的な人工呼吸が導入された患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、患者の状態を慎重に　観察し、定期的に有効性を評価し投与継続の可否を判断すること。効果が認められない場合には投与を中止すること。

【使用上の注意】（抜粋）6.小児等への投与早産児における有効性及び安全性は確立していない（使用経験が少ない）。早産児では脳脊髄液量が少ないため、脳脊髄液中濃度が上昇するおそれがある。

14 15

スピンラザの有効性：運動機能の改善国際共同第Ⅲ相臨床試験［CHERISH（CS4）試験］（日本及び海外のデータ）

社内資料（承認時評価資料）：日本を含む国際共同試験（CS4）

［主にⅡ型又はⅢ型SMA］

※1　対照群では、腰部の腰椎穿刺注入が通常行われる部位に針を少し刺すことによりシャム（疑似的）処置を行った。※2　治療群を要因、スクリーニング時の年齢及びベースラインのHFMSEスコアを共変量とした共分散分析。※3　HFMSEスコアの欠測値は多重代入法を用いて補完した。

CHERISH（CS4）試験の概要及び安全性については、21ページをご参照ください。

● 投与開始後15ヵ月目におけるHFMSEスコアのベースラインからの平均変化量（主要評価項目）

投与開始後15ヵ月目の時点におけるHFMSEスコアは、中間解析時にはスピンラザ群で4.0点増加、対照群※1で1.9点減少、最終解析時にはスピンラザ群で3.9点増加、対照群で1.0点減少しました。

群間差（95％信頼区間）：5.9（3.7－8.1）共分散分析モデルに基づく推定値※2多重代入法※3

群間差（95％信頼区間）：4.9（3.1－ 6.7）共分散分析モデルに基づく推定値※2多重代入法※3

ITT集団最小二乗平均値（95％信頼区間）

p=0.0000002 p=0.0000001

4.0（2.9－5.1）

3.9（3.0－4.9）

－1.9（－3.8－0.0）

－1.0（－2.5－0.5）

スピンラザ群（n=84）

対照群（n=42）

対照群（n=42）

スピンラザ群（n=84）

中間解析時 最終解析時

6

4

2

0

－2

－4

（点）

HFMSEスコアの

ベースラインからの平均変化量

各項目は0～2で評価する。

0：行うことができない。1：改変した動作であれば行うことができる。2：改変なしで行うことができる。

合計スコア：0～66スコアが高いほど運動機能が高いことを示す。

スコアの範囲

座位

寝返り

姿勢を変える／四つ這い

立位／歩行

姿勢を変える／膝立ち

蹲踞／跳躍

階段昇降

合計

運動機能 項目

1～4

5～9

10～17

18～20

21～27

28～29

30～33

33● HFMSEスコアのベースラインからの平均変化量の推移（探索的解析：最終解析時）

HFMSEスコアのベースラインからの平均変化量の推移は下記の通りでした。最終解析時にはスピンラザ群で3.9点増加、対照群で1.0点減少しました。

ITT集団最小二乗平均値±SE共分散分析モデルに基づく推定値※2多重代入法※3

5

4

3

2

1

0

－1

－2

－30 3 6 9 12 15（月）

（点）

3.9±0.49

－1.0±0.76

HFMSEスコアの

ベースラインからの平均変化量

期間

スピンラザ群（n=84）対照群（n=42）

評価尺度 WHO運動マイルストーン1

評価尺度上肢モジュール改訂版

（Revised Upper Limb Module:RULM）2

新たなWHO運動マイルストーンを達成した患者割合は、投与開始後15ヵ月目でスピンラザ群 19.7%、対照群※1 5.9%でした。

投与開始後15ヵ月目の時点におけるRULMスコアは、スピンラザ群で4.2点増加、対照群で0.5点増加と、スピンラザ群で有意な改善が認められました。

新たなWHO運動マイルストーンを達成した患者割合は下記の通りでした。また、スピンラザ群で対照群に比べて、有意な上肢機能（RULMスコア）の改善が認められました。［主にⅡ型又はⅢ型SMA］

20項目からなるモジュールであり、歩行不能な主にⅡ型又はⅢ型SMA患者の上肢機能を評価するために設計されている。導入項目（A）は機能クラスの識別であり、総合スコアに含めない。B～Tの19項目を0～2（項目Iのみ0～1）のスコアで評価し、最大合計スコアは37。

1. WHO Multicentre Growth Reference Study Group.: Acta Paediatr Suppl. 2006;450:86-95. より作成2. Mazzone ES, et al.: Muscle Nerve. 2017;55(6):869 -874.

【効能・効果】脊髄性筋萎縮症<効能・効果に関連する使用上の注意>1.遺伝子検査により、SMN1遺伝子の欠失又は変異を有し、SMN2遺伝子のコピー数が1以上であることが確認された患者に投与すること。2.SMN2遺伝子のコピー数が1の患者及び4以上の患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、本剤投　与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与を開始し、患者の状態を慎重に観察すること。3.永続的な人工呼吸が導入された患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、患者の状態を慎重に　観察し、定期的に有効性を評価し投与継続の可否を判断すること。効果が認められない場合には投与を中止すること。

【使用上の注意】（抜粋）6.小児等への投与早産児における有効性及び安全性は確立していない（使用経験が少ない）。早産児では脳脊髄液量が少ないため、脳脊髄液中濃度が上昇するおそれがある。

スピンラザの有効性：WHO運動マイルスト　ーン及び上肢機能の改善国際共同第Ⅲ相臨床試験［CHERISH（CS4）試験］（日本及び海外のデータ）

社内資料（承認時評価資料）：日本を含む国際共同試験（CS4）

16 17

※1　対照群では、腰部の腰椎穿刺注入が通常行われる部位に針を少し刺すことによりシャム（疑似的）処置を行った。※2　日本人被験者は、スピンラザ群に1例、対照群に2例であった。※3　WHO運動マイルストーンの欠測値は代入法で、RULMの欠測値は多重代入法を用いて補完した。※4　治療群を要因、スクリーニング時の年齢及びベースラインのRULMスコアを共変量とした共分散分析。

● 新たなWHO運動マイルストーンを達成した患者割合（投与開始後15ヵ月目）　 （副次評価項目：最終解析時）

● 投与開始後15ヵ月目におけるRULMスコアのベースラインからの平均変化量　（副次評価項目：最終解析時）

新たなWHO運動マイルストーン

を達成した患者割合

有効性解析対象集団※2

代入法※3

20

15

10

5

0

（％）

スピンラザ群（n=66）

対照群（n=34）

19.7％（13/66）

5.9％（2/34）

RULMスコアの

ベースラインからの平均変化量

ITT集団最小二乗平均値

（95％信頼区間）

群間差（95％信頼区間）：3.7（2.3 －5.0）共分散分析モデルに基づく推定値※4

多重代入法※3

スピンラザ群（n=84）

対照群（n=42）

4.2（3.4 － 5.0）

0.5（－0.6 －1.6）

5

4

3

2

1

0

－1

（点）p＝0.0000001

健常児が24ヵ月齢までに達成すると考えられる6つの主要な運動マイルストーン。

運動マイルストーン

各項目の動作

※P～Tは、いずれも腕を伸展した状態で行う

ベースライン時の運動マイルストーンが維持されている

かつ

1つ以上の新しいマイルストーンを達成

=

CHERISH試験における新たなWHO運動マイルストーン達成の定義

（月）

月齢

支えなしで座る

補助ありで立つ

両手両膝をついて這う

補助ありで歩く

自力で立つ

自力で歩く

各運動マイルストーン達成の窓の下端は1パーセンタイル値（95％信頼区間）、上端は99パーセンタイル値（95％信頼区間）を表す。

20191817161514131211109876543

手を膝からテーブルに移動する作業を止めずに、また鉛筆を紙から離さずに、予め印刷されている道筋をなぞるコイン／トークンを拾い上げるコイン／トークンをカップの中に入れる

（テーブル上、水平、肩の高さ、垂直）側方に手を伸ばしてコイン／トークンに触れる：手を肩の高さ、それより上に動かす 片手でボタンライトを押す紙を破るプラスチック容器を開ける200gの重りが入ったカップを口元まで運ぶテーブル上の200gの重りを持ち上げて、スライドさせずに水平に移動させる（正中線の円から検査側の外側の円まで）

BCDE

FGHIJK

テーブル上の500gの重りを持ち上げて、スライドさせずに水平に移動させる（正中線の円から検査側の外側の円まで）テーブル上の200gの重りを持ち上げて、スライドさせずに斜めに移動させる（正中線の円から、検査側と反対側の上外側円まで）500gの砂袋を膝からテーブルまで、または目の高さまで運ぶ両腕を頭より上に挙げる‒肩の外転500gの重りを肩より上の高さに持ち上げる‒肩の外転1kgの重りを肩より上の高さに持ち上げる‒肩の外転手を肩より上の高さに挙げる‒肩の屈曲500gの重りを肩より上の高さに挙げる‒肩の屈曲1kgの重りを肩より上の高さに持ち上げる‒肩の屈曲

L

M

NOPQRST

［主にⅡ型又はⅢ型SMA］

CHERISH（CS4）試験の概要及び安全性については、21ページをご参照ください。

スピンラザの投与方法

スピンラザは、髄腔内の脳脊髄液（CSF）中に投与します。

腰椎穿刺によりスパイナル針を注意深く椎間に刺入し、脊髄を取り囲むCSF中にスピンラザを投与します。スピンラザ投与前に、投与量と同程度の量の脳脊髄液を除去してください。

負荷投与が遅延若しくは実施できなかった場合は、スピンラザをできるだけ早期に投与した後、少なくとも14日以上の投与間隔を置き、予め定められた頻度で投与を続けます。維持投与期において、予定された投与が遅延若しくは実施できなかった場合は、スピンラザをできるだけ早期に投与した後、予め定められた頻度で投与を続けます。

スピンラザの投与は、「髄腔内投与に関する標準的手順」に則って行ってください。

患者の体位固定

脊髄

くも膜下腔CSF

スパイナル針

L3

L4

馬尾（神経根）

【使用上の注意】（抜粋）2.重要な基本的注意(1)本剤の投与は、脊髄性筋萎縮症の診断及び治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで行うこと。

髄腔内投与の詳細については、「スピンラザの投与方法　腰椎穿刺による髄腔内投与の実際」をご参照ください。

● 日齢によるスピンラザ投与量

【用法・用量】（抜粋） <用法・用量に関連する使用上の注意>早産児では在胎週数を考慮して用量を調節すること。 [DIページの「小児等への投与」の項参照]

0～90日齢

91～180日齢

181～365日齢

366～730日齢

731日齢～

9.6｠mg

10.3｠mg

10.8｠mg

11.3｠mg

12｠mg

4｠mL

4.3｠mL

4.5｠mL

4.7｠mL

5｠mL

各投与時の日齢 用量 投与液量

初回投与

スピンラザ投与

４ヵ月後ヵ月毎に投与4

2週 4週 9週

負 荷 投 与 維 持 投 与

初回投与

スピンラザ投与

6ヵ月後ヵ月毎に投与6

4週 12週

負 荷 投 与 維 持 投 与

18 19

● 乳児型脊髄性筋萎縮症● 負荷投与4回：初回投与後、2週、4週　及び9週。● 最初の維持投与は、最終の負荷投与の　4ヵ月後。● 維持投与は、負荷投与の後、4ヵ月毎に　行います。

● 乳児型以外の脊髄性筋萎縮症● 負荷投与3回：初回投与後、4週及び　12週。● 最初の維持投与は、最終の負荷投与の　6ヵ月後。● 維持投与は、負荷投与の後、6ヵ月毎に　行います。

スピンラザによる治療は、いずれの場合も1～3分かけて髄腔内投与します。

スピンラザは、乳児型脊髄性筋萎縮症に対しては最初の９週に4回の負荷投与を、その後4ヵ月に1回の維持投与を行い、乳児型以外の脊髄性筋萎縮症に対しては最初の12週に3回の負荷投与を、その後6ヵ月に1回の維持投与を行います。

2歳（730日齢）を超える患者にはヌシネルセンとして1回12mg（5mL）を投与します。2歳以下の患者には、脳脊髄液の容量が少ないため、日齢に応じて調節した投与量を投与します。

ENDEAR試験概要/安全性国際共同第Ⅲ相臨床試験［ENDEAR（CS3B）試験］（日本及び海外のデータ）

試験概要

ENDEAR試験における安全性（最終解析時）国際共同第Ⅲ相臨床試験［ENDEAR（CS3B）試験］でスピンラザ投与又はシャム処置（対照）を1回以上受けた安全性解析対象集団において、スピンラザ群では80例中9例（11.3％）に、対照群では41例中6例（14.6％）に副作用が認められました。主な副作用は、スピンラザ群で発熱2例（2.5％）、対照群で発熱2例（4.9％）でした。本試験において、重篤な副作用は認められませんでした。死亡は、スピンラザ群13例（16.3％）、対照群16例（39.0％）に認められ、その内訳は、スピンラザ群で呼吸不全4例、心肺停止2例、急性呼吸不全、呼吸停止、呼吸窮迫、全身健康状態低下、心肺停止後の低酸素性脳障害、誤嚥後の低酸素性虚血性脳症、不明が各1例、対照群で呼吸不全8例、心肺停止3例、呼吸窮迫2例、急性呼吸不全、誤嚥、不明が各1例でした。本試験で投与中止に至った有害事象は、すべて死亡によるものでした。

【主要評価項目】　・ 運動マイルストーン（HINE※3のセクション2による）・ 死亡又は永続的換気補助※4までの期間

※1 スピンラザ1回12mg相当量（脳脊髄液推定量に基づき、2歳以上の小児に対する12mgに相当するよう乳児の年齢で　　 調節した投与量）の腰椎穿刺によるITボーラス投与（1～3分）※2　対照群では、腰部の腰椎穿刺注入が通常行われる部位に針を少し刺すことによりシャム（疑似的）処置を行った。

2016年6月15日をデータカットオフ日として中間解析を実施した。無作為割り付けされ、スピンラザ投与又はシャム処置を少なくとも1回受けた121例（ITT集団）のうち、183日目の来院で評価を受ける機会を有した78例が、中間解析における有効性解析対象集団に含まれた。有効性について、中間解析では、第1の主要評価項目（運動マイルストーンの改善例の割合）のみを評価した（183、302、及び394日目での評価のうち遅い方の欠測でない値に基づく）。中間解析により確認された効果に基づき、試験は早期に終了した。本試験の早期終了に伴う最終解析のための最終来院日にwindowing approachを用い、183日目の来院で評価を受ける機会を有した110例が最終解析の有効性解析対象集団に含まれた（日本人被験者は、スピンラザ群に2例、対照群に1例 であった）。

乳児型（主にⅠ型）脊髄性筋萎縮症（SMA）患者へのスピンラザ反復髄腔内（IT）投与時の有効性の検証及び安全性、忍容性、薬物動態を検討する。

乳児型（主にⅠ型）SMA患者121例（日本人被験者3例）【主な選択基準】 遺伝学的にSMAと診断された患者 ； SMN2遺伝子を2コピー有する患者 ； 生後6ヵ月齢以前に　　　　　　　 発症し、スクリーニング時に生後7ヵ月齢以下の患者

【主な除外基準】 スクリーニング時に低酸素血症が認められた患者

国際共同、第Ⅲ相、無作為化、二重盲検、シャム処置対照試験

目　　的

対　　象

試験デザイン

投与方法

評価項目

解析計画

スピンラザ群：スピンラザ12mg相当量※1（n=80）

対照群：シャム処置※2（n=41）

投与スケジュール（日目）

スクリーニング期間

－21～－1日目

無作為化

治験薬投与期間 追跡調査期間13ヵ月間

負荷投与 維持投与（4ヵ月毎）

1 15 29 64 183 302 394

2 :1に無作為割り付け

20 21

社内資料（承認時評価資料）；日本を含む国際共同試験（CS3B）

CHERISH試験概要/安全性国際共同第Ⅲ相臨床試験［CHERISH（CS4）試験］（日本及び海外のデータ）

試験概要

CHERISH試験における安全性（最終解析時）国際共同第Ⅲ相臨床試験［CHERISH（CS4）試験］でスピンラザ投与又はシャム処置（対照）を1回以上受けた安全性解析対象集団において、スピンラザ群では84例中24例（28.6％）に、対照群では42例中4例（9.5％）に副作用が認められました。主な副作用は、スピンラザ群で頭痛8例（9.5％）、背部痛7例（8.3％）、発熱6例（7.1％）、嘔吐2例（2.4％）、腰椎穿刺後症候群2例（2.4％）、対照群で頭痛1例（2.4％）、発熱1例（2.4％）、変色歯1例（2.4％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加1例（2.4％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加1例（2.4％）でした。本試験において、死亡及び重篤な副作用、投与中止に至った副作用は認められませんでした。

【主要評価項目】　・ 15ヵ月目におけるHFMSEスコアのベースラインからの変化量【副次評価項目】　・ HFMSEスコアが15ヵ月でベースラインから3点以上増加した被験者の割合・15ヵ月目に新たなWHO運動マイルストーンを達成した被験者の割合・上肢モジュール改訂版※5スコアの15ヵ月目におけるベースラインからの変化量

※2　腰椎穿刺によるITボーラス投与（1～3分）※3　無作為化に当たっては、スクリーニング時点における被験者の年齢（6歳未満又は6歳以上）に基づいて層別化を行った。※4　対照群では、腰部の腰椎穿刺注入が通常行われる部位に針を少し刺すことによりシャム（疑似的）処置を行った。

2016年8月31日をデータカットオフ日として中間解析を実施した。有効性について、中間解析では、主要評価項目（15ヵ月目におけるHFMSEスコアのベースラインからの変化量）のみを、共分散分析（ANCOVA）モデルを用いてα=0.025で検定した。中間解析では、主要評価項目が統計的に有意であった場合に、副次及び三次評価項目を記 述 的に報 告し、正 式な統 計 学 的 検 定は実 施しなかった。副 次 及び 三 次 評 価 項目 は、最終解析においてα=0.05で検定した。中間解析により確認された効果に基づき、試験は早期に終了した。最終投与/シャム処置から2週間以内に最終来院/評価を求め、windowing approachを用いて456日目の来院で評価を受ける機会を有した100例が最終解析の有効性解析対象集団に含まれた［スピンラザ群66例（日本人1例）、対照群34例（日本人2例）］。WHO運動マイルストーンは有効性解析対象集団、それ以外の主要・副次評価項目はITT集団［スピンラザ群84例（日本人5例）、対照群42例（日本人3例）］で主解析を行い、HFMSE、上肢モジュール改訂版の欠測値は多重代入法を用いて補完した。

主にⅡ型 又はⅢ型 脊髄性筋萎縮症（SMA）患者へのスピンラザ反復髄腔内（IT）投与時の有効性、安全性、忍容性、薬物動態を検討する。

主にⅡ型又はⅢ型 SMA患者126例（日本人被験者8例）（年齢2～9歳、SMN2遺伝子コピー数：2コピー 10例、3コピー 111例、4コピー 3例、不明 2例）

【主な選択基準】 遺伝学的にSMAと診断された患者；SMAに合致する臨床症状が生後6ヵ月齢以降に発現した患者；　　　　　　　 スクリーニング時に年齢が2～12歳の患者；自力で座ることが可能であるが、自力で歩行ができない　　　　　　　 患者；スクリーニング時の拡大Hammersmith運動機能評価スケール※1が10以上54以下の患者

【主な除外基準】 侵襲性又は非侵襲性換気療法が24時間中6時間を超えて必要となる呼吸不全を有する患者

国際共同、第Ⅲ相、無作為化、二重盲検、シャム処置対照試験

目　　的

対　　象

試験デザイン

投与方法

評価項目

解析計画

スピンラザ群：スピンラザ12mg※2（n=84）

対照群：シャム処置※4（n=42）

投与スケジュール（日目）

スクリーニング期間

－28～－1日目

無作為化

治験薬投与期間 追跡調査期間

負荷投与 維持投与（6ヵ月後）

1 29 85 274 482

2 :1に無作為割り付け※3

社内資料（承認時評価資料）：日本を含む国際共同試験（CS4）

など

※1　Hammersmith Functional Motor Scale‒Expanded：HFMSE

※5　Revised Upper Limb Module : RULM

※5　Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders

※3　Hammersmith Infant Neurological Examination※4　急性可逆性疾患を認めない、気管切開又は1日当たり16時間以上の換気が連続21日間を超えて行われると定義【副次評価項目】　・ CHOP INTEND※5、生存率など

スピンラザの安全性

副作用発現率(日本及び海外のデータ)

● 副作用一覧 （最終解析時、効能・効果追加承認時までの集計）

【効能・効果】脊髄性筋萎縮症<効能・効果に関連する使用上の注意>1.遺伝子検査により、SMN1遺伝子の欠失又は変異を有し、SMN2遺伝子のコピー数が1以上であることが確認された患者に投与すること。2.SMN2遺伝子のコピー数が1の患者及び4以上の患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、本剤投　与のリスクとベネフィットを考慮した上で投与を開始し、患者の状態を慎重に観察すること。3.永続的な人工呼吸が導入された患者における有効性及び安全性は確立していない。これらの患者に投与する場合には、患者の状態を慎重に　観察し、定期的に有効性を評価し投与継続の可否を判断すること。効果が認められない場合には投与を中止すること。

【使用上の注意】（抜粋）2.重要な基本的注意(3)海外で他のアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤の皮下又は静脈内投与後に重度の急性血小板減少症を含む凝固系異常及び血小板数減少が報告され　 ている。本剤においても血小板数減少が認められているため、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に血算（血小板数）及び凝固能検査を行うこと。(4)海外で他のアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤の皮下又は静脈内投与後に腎障害が報告されている。また、本剤においても蛋白尿の上昇が認めら　 れているため、本剤の投与開始前及び投与期間中は定期的に腎機能検査を行うこと。(5)海外で他のアンチセンスオリゴヌクレオチド製剤の皮下又は静脈内投与後に肝障害が認められているため、本剤の投与開始前及び投与期間中は　 定期的に肝機能検査を行うこと。6.小児等への投与早産児における有効性及び安全性は確立していない（使用経験が少ない）。早産児では脳脊髄液量が少ないため、脳脊髄液中濃度が上昇するおそれがある。

脊髄性筋萎縮症（SMA)と診断された乳児を対象とした日本を含む国際共同第Ⅲ相シャム（疑似的）処置対照※二重盲検試験［ENDEAR（CS3B）試験］において、スピンラザ群80例中9例（11.3％）に副作用が認められました。主な副作用は発熱（2.5%）、頻脈、貧血母斑、蜂巣炎、処置後腫脹、眼振、血管炎、体温低下、体温上昇（各1.3%）でした。（承認時）また、生後6ヵ月を超えてから発症したSMA患者を対象とした日本を含む国際共同第Ⅲ相シャム処置対照二重盲検試験［CHERISH（CS4）試験］において、スピンラザ群84例中24例（28.6％）に副作用が認められました。主な副作用は頭痛（9.5％）、背部痛（8.3％）、発熱（7.1％）、腰椎穿刺後症候群（2.4％）、嘔吐（2.4％）でした。（効能・効果追加承認時）

MedDRA/J ver. 18.1社内資料（承認時評価資料）：日本を含む国際共同試験（CS3B）

社内資料（承認時評価資料）：日本を含む国際共同試験（CS4）

※　対照群では、腰部の腰椎穿刺注入が通常行われる部位に針を少し刺すことによりシャム（疑似的）処置を行った。

（頭痛、吐き気、嘔吐）

22

一般・全身障害および投与部位の状態 発熱 8(4.9)

8(4.9)1(0.6)

1(0.6)

1(0.6)

1(0.6)1(0.6)

2(1.2)

2(1.2)

2(1.2)

7(4.3)

傷害、中毒および処置合併症

神経系障害

処置後腫脹

腰椎穿刺後症候群

眼振頭痛

筋骨格系および結合組織障害

胃腸障害

心臓障害

背部痛筋力低下

嘔吐便失禁悪心

頻脈

164例

33（20.1）

安全性評価対象例数

副作用発現例数（%）

1(0.6)1(0.6)

1(0.6)

1(0.6)1(0.6)1(0.6)1(0.6)1(0.6)1(0.6)1(0.6)1(0.6)

先天性、家族性および

遺伝性障害

感染症および寄生虫症

血管障害

臨床検査

貧血母斑

蜂巣炎

血管炎

体温低下体温上昇

器官別大分類 副作用の種類 副作用発現例数（%）

呼吸器、胸郭および縦隔障害

皮膚および皮下組織障害

代謝および栄養障害

カタル発声障害

寝汗皮膚疼痛食欲亢進

精神障害 不眠症

器官別大分類 副作用の種類 副作用発現例数（%）