PRADAXA Pradaxa 150 mg kapsula, tvrda dabigatran eteksilat 2. KVALITATIVAN I KVANTITAVNI SASTAV Jedna tvrda kapsula sadrzi 150 mg dabigatran eteksilata (u obliku mesilata) Pomocne tvari: jedna tvrda kapsula sadrzi 4 mikrograma boje "sunset yellow" (E11 0) 3. FARMACEUTSKI OBLIK Kapsula, tvrda Kapsule s utiskom, sa svijetloplavom, neprozirnom kapicom i kremastim, neprozirnim tijelom veliCine 0, napunjenim zuckastim peletama. Zatvarac ima utisak simbola tvrtke Boehringer Ingelheim, a tijelo "R150". 4. KLiNICKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije Prevencija mozdanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili vise faktora rizika: • Prethodni mozdani udar, tranzitorni ishemijski atak ili sistemska embolija (SEE) • Lijeva ventrikularna ejekciona frakcija < 40 % • Simptomatska srcana insuficijencija, ;:: Klasa 2 po klasifikaciji Njujorske asocijacije za srce (NYHA) • Starost;:: 75 godina • Starost;:: 65 godina uz jedno od sljedeceg: diabetes mellitus, koronarna arterijska bolest ili hipertenzija 4.2 Doziranje i nacin primjene Doziranje Preporucena dnevna doza Pradaxe je 300 mg uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dvaput dnevno. Lijecenje mora biti dugotrajno. U slucaju nepodnosljivosti dabigatrana, bolesnike je potrebno uputiti da se trenutno jave svom lijecniku radi prijelaza na prihvatljivo alternativno lijecenje radi prevencije mozdanog udara i SE povezanih s atrijskom fibrilacijom. Starije osobe Bolesnici izmedu 75-80 godina starosti lijece se dnevnom dozom od 300 mg u obliku jedne kapsule od 150 mg dvaput dnevno. Moze se razmotriti doza od 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno u pojedinacnim slucajevima, prema odluci lijecnika, kada je rizik tromboembolije nizak, a rizik krvarenja visok (vidi tocku 4.4). Bolesnici u dobi od 80 ili vise godina starosti lijece se dnevnom dozom od 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno zbog povecanog rizika od krvarenja u ovoj dobnoj skupini. Bolesnici s rizikom krvaren;a Bolesnike s povecanim rizikom krvarenja (vidi tocke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) valja pazljivo klinicki pratiti (radi znakova krvarenja ili anemije). 0 podesavanju doze odlucuje lijecnik, na osnovu ocjene potencijalnih pozitivnih ucinaka i rizika za pojedinog bolesnika. Test koagulacije (vidi tocku 4.4) moze pomoci u j.J,cPOZ(lcfv'ai'lju bo:csni"a :; j.Jovcca,dj",1 j'jzi"on', "j'va,c'lja uZi'o"ovaj"li'I'1 p,e"o(I"ljej'nim iz:aganjeiTI dabigatranu. Kada se prekomjerno izlaganje dabigatranu prepozna u bolesnika s visokim rizikom krvarenja, preporucuje se doza od 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno. Kada se pojavi klinickirelevantno krvarenje, potrebno jeprekinuti lijecenje.
2. KVALITATIVAN I KVANTITAVNI SASTAVJedna tvrda kapsula sadrzi 150 mg dabigatran eteksilata (u obliku mesilata)Pomocne tvari: jedna tvrda kapsula sadrzi 4 mikrograma boje "sunset yellow" (E11 0)
3. FARMACEUTSKI OBLIKKapsula, tvrdaKapsule s utiskom, sa svijetloplavom, neprozirnom kapicom i kremastim, neprozirnim tijelom veliCine0, napunjenim zuckastim peletama. Zatvarac ima utisak simbola tvrtke Boehringer Ingelheim, a tijelo"R150".
4. KLiNICKI PODACI
4.1 Terapijske indikacijePrevencija mozdanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnomatrijalnom fibrilacijom sa jednim ili vise faktora rizika:• Prethodni mozdani udar, tranzitorni ishemijski atak ili sistemska embolija (SEE)• Lijeva ventrikularna ejekciona frakcija < 40 %• Simptomatska srcana insuficijencija, ;:: Klasa 2 po klasifikaciji Njujorske asocijacije za srce(NYHA)• Starost;:: 75 godina• Starost;:: 65 godina uz jedno od sljedeceg: diabetes mellitus, koronarna arterijska bolest ilihipertenzija
4.2 Doziranje i nacin primjeneDoziranjePreporucena dnevna doza Pradaxe je 300 mg uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dvaputdnevno. Lijecenje mora biti dugotrajno.U slucaju nepodnosljivosti dabigatrana, bolesnike je potrebno uputiti da se trenutno jave svomlijecniku radi prijelaza na prihvatljivo alternativno lijecenje radi prevencije mozdanog udara i SEpovezanih s atrijskom fibrilacijom.
Starije osobeBolesnici izmedu 75-80 godina starosti lijece se dnevnom dozom od 300 mg u obliku jedne kapsuleod 150 mg dvaput dnevno. Moze se razmotriti doza od 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mgdvaput dnevno u pojedinacnim slucajevima, prema odluci lijecnika, kada je rizik tromboembolije nizak,a rizik krvarenja visok (vidi tocku 4.4).Bolesnici u dobi od 80 ili vise godina starosti lijece se dnevnom dozom od 220 mg u obliku jednekapsule od 110 mg dvaput dnevno zbog povecanog rizika od krvarenja u ovoj dobnoj skupini.
Bolesnici s rizikom krvaren;aBolesnike s povecanim rizikom krvarenja (vidi tocke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) valja pazljivo klinicki pratiti (radiznakova krvarenja ili anemije). 0 podesavanju doze odlucuje lijecnik, na osnovu ocjene potencijalnihpozitivnih ucinaka i rizika za pojedinog bolesnika. Test koagulacije (vidi tocku 4.4) moze pomoci uj.J,cPOZ(lcfv'ai'lju bo:csni"a :; j.Jovcca,dj",1 j'jzi"on', "j'va,c'lja uZi'o"ovaj"li'I'1 p,e"o(I"ljej'nim iz:aganjeiTIdabigatranu. Kada se prekomjerno izlaganje dabigatranu prepozna u bolesnika s visokim rizikomkrvarenja, preporucuje se doza od 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno. Kada sepojavi klinicki relevantno krvarenje, potrebno je prekinuti lijecenje.
Za bolesnike s gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom, moze se razmotriti doza od220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno zbog povecanog rizika velikoggastrointestinalnog krvarenja (vidi tocku 4.4).
Ostecenje bubregaPradaxa je kontraindicirana u bolesnika s teskim ostecenjem bubrega [klirens kreatinina (CrCL)< 30 ml/min] (vidi tocku 4.3).Nije potrebno podesavanje doze za bolesnike s blagim ostecenjem bubrega (CrCL 50- ~ 80 ml/min).Za bolesnike s umjerenim ostecenjem bubrega (CrCL 30-50 ml/min) preporucena doza Pradaxe jetakoder 300 mg u obliku jedne kapsule od 150 mg dvaput dnevno. Medutim, za bolesnike s visokimrizikom krvarenja, potrebno je razmotriti snizenje doze Pradaxe na 220 mg u obliku jedne kapsule od110 mg dvaput dnevno (vidi tocke 4.4 i 5.2). Preporucuje se poman klinicki nadzor nad bolesnicima sostecenjem bubrezne funkcije.
Istodobna primjena Pradaxe i snainih inhibitora P-glikoproteina (P-gp), tj. amiodaronom, kinidinom jJjverapamilomNije potrebno podesavanje doze u slucaju isotodobne primjene Pradaxe i amiodarona ili kinidina (viditocke 4.4, 4.5 i 5.2).Za bolesnike koji istodobno primaju dabigatran eteksilat i verapamil, dozu dabigatrana valja sniziti na220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dvaput dnevno (vidi tocku 4.4 i 4.5). U ovoj situaciji,Pradaxa i verapamil se uzimaju u isto vrijeme.
Tjelesna teiinaS obzirom na dostupne klinicke i kineticke podatke, nije potrebno podesavanje doze (vidi tocku 5.2),ali preporucuje se poman klinicki nadzor nad bolesnicima s tjelesnom tezinom < 50 kg (vidi tocku 4.4).
SpolS obzirom na dostupne klinicke i kineticke podatke, nije potrebno podesavanje doze (vidi tocku 5.2).
Ostecenje jetreBolesnici s povisenim jetrenim enzimima > 2 gornje normale bili su iskljuceni iz ispitivanja prevencijemozdanog udara i SE-a povezanih s atrijskom fibrilacijom. Ne postoji iskustvo u lijecenju ovepodskupine bolesnika te se stoga primjena Pradaxe ne preporucuje u ovoj skupini (vidi tocke 4.4 i5.2).Promjena terapijePrijelaz s lijecenja Pradaxom na lijecenje parenteralnim antikoagulansomPreporucuje se cekati 12 sati nakon posljednje doze prije prijelaza s lijecenja dabigatran eteksilatomna lijecenje parenteralnim antikoagulansom (vidi tocku 4.5).
J'
Prijelaz s lijecenja parenteralnim antikoagulansom na lijecenje PradaxomDabigatran eteksilat se daje 0-2 sata prije vremena predvidenog za sljedecu dozu alternativnoglijecenja ili u trenutku prekida u slucaju stalnog lijecenja [npr. intravenski nefrakcionirani heparin(UFH)] (vidi tocku 4.5).
Prijelaz s lijecenja Pradaxom na lijecenje antagonistom vitamina K (VKA)Podesite pocetno vrijeme doziranja VKA na osnovi CrCL-a kako slijedi:• CrCL;::: 50 ml/min, poceti VKA 3 dana prije prekida dabigatran eteksilata• CrCL;::: 30- < 50 ml/min, poceti VKA 2 dana prije prekida dabigatran eteksilata
Prjelaz s lijecenja VKA-om na lijecenje PradaxomPrimjena VKA-e se prekida. Dabigatran eteksilat se moze davati cim je internacionalni normaliziraniomjer (INR) < 2,0.
Kardioverzija (defibrilacija)U sluc<'lju defibrilncije bolesnici ne moraju prekidati lijecenje dnbigatran eteksilatom
Pedijatrijska populacijaNema podataka 0 primjeni Pradaxe u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji: prevencija mozdanog udara isistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom atrijskom fibrilacijom.
Primjena Pradaxe ne preporucuJe se u lijecenju bolesnika mladih od 18 godina starosti zbognedostatka podataka 0 neskodljivosti i ucinkovitosti.
Propustena dozaZaboravljena doza dabigatran eteksilata moze se jos uvijek uzeti do 6 sati prije sljedece planiranedoze prema rasporedu doziranja. Nakon 6 sati prije planirane sljedece doze, propustena doza sepreskace.Ne smije se uzimati dvostruka doza kako bi se nadoknadila propustena.
Nacin primjeneGuta se cijela kapsula, s vodom, s ili bez hrane.Bolesnike je potrebno uputiti da ne otvaraju kapsulu s obzirom da to moze povecati rizik krvarenja(vidi tocke 5.2 i 6.6).
4.3 Kontraindikacije• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomocnih tvari• Bolesnici s teskim ostecenjem bubrega (CrCI < 30 ml/min)• Aktivno klinicki znacajno krvarenje• Organska lezija s rizikom krvarenja• Spontani ili farmakoloski uzrokovan poremecaj hemostaze• Ostecenje ili oboljenje jetre koje bi moglo imati utjecaj na prezivljenje• Istodobno lijecenje sistemskim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom ili takrolimusom (vidi
tocku 4.5)
4.4 Posebna upozorenja i posebne mjere opreza pri uporabiOstecenje jetreBolesnici s povisenim vrijednostima jetrenih enzima, visim od 2 x iznad gornje granice normalnihvrijednosti bili su iskljuceni iz ispitivanja prevencije mozdanog udara i SE-a povezanih s atrijskomfibrilacijom. Ne postoji iskustvo za ovu podskupinu bolesnika. Stoga se, u ovoj skupini, ne preporucujeprimjena Pradaxe.
Rizik krvarenjaKao i svi antikoagulansi, dabigatran eteksilat primjenjuje se s oprezom u stanjima s povisenim rizikomkrvarenja. Krvarenje se moze pojaviti tijekom terapije dabigatranom. Neobjasnjen pad hemoglobinai/ili hematokrita ili krvnog tlaka zahtijeva nalazenje mjesta krvarenja.Smanjena bubrezna funkcija (30-50 ml/min CrCL), dob ~ 75 godina, niska tjelesna tezina < 50 kg, iliistodobna primjena snaznog P-gp inhibitora (npr.amiodaron, kinidin ili verapamil) povezani su spovisenim vrijednostima dabigatrana u plazmi (vidi IDcke 4.2, 4.5 i 5.2).Dabigatran je povezan s visom stopom velikog gastrointestinalnog (GI) krvarenja, statisticki znacajnoza dozu od 150 mg dvaput dnevno. Povecani rizik primijecen je u starijih bolesnika (~75 godina).Primjena acetilsalicilne kiseline (ASA), klopidogrela ili nesteroidnog protuupalnog lijeka (NSAID), kao iprisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa koji zahtijeva lijecenje inhibitoromprotonske pumpe (PPI) ili blokatorom histaminskih 2 receptora (H2), povecavaju rizikgastroinestinalnog krvarenja. U spomenutih bolesnika treba razmotriri dozu od 220 mg dabigatrana uobliku kapsule od 110 mg dvaput dnevno (vidi tocku 4.2). Smatra se da primjena PPI-a sprjecavagastrointestinalno krvarenje.Preporucuje se pazljiv klinicki nadzor (pracenje znakova krvarenja ili anemije) tijekom lijecenja,osobito u slucaju kombinacije rizicnih faktora (vidi tocku 5.1).
Farmakodinamicki i farmakokineticki cimbenici Dob ~ 75 godinaCimbenici koji povisuju vrijednosti dabigatrana u Znacajni:plazmi • Umjereno ostecenje bubrega (CrCL
30-50 miimin)• istodobna primjena P-gp inhibitora
Manji:niska tjelesna tezina « 50 kg)
I Farmakodin8:<cke intera!".';·e " 8cetilsaliciln l i<.iselina-
• NSAID• klopidogrel
Bolesti I postupci s posebnim rizicima krvarenja • kongenitalni Hi steceni koagulacijskiporemecaji
• trombocitopenija ili funkcionalni defektitrombocita
• aktivna ulcerativna gastrointestinalna bolest• nedavno gastrointestionalno krvarenje• nedavna biopsija ili velika trauma• nedavno intrakranijsko krvarnje (ICH)• kirurski zahvat na mozgu, kraljeznicnoj
mozdini ili oftalmoloski kirurski zahvati• bakterijski endokarditis
Mjerenje antikoagulacijskog ucinka dabigatran moze biti korisno u izbjegavanju visoke izlozenostidabigatranu u prisustvu dodatnih cimbenika rizika.Odredivanje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT) siroko je dostupan test, aomogucuje priblizan uvid u intenzitet antikoagulancijskog ucinka dabigatrana. U bolesnika koji krvareili postoji rizik krvarenja, aPTT-test moze biti koristan u odredivanju prekomjerne antikoagulacijskeaktivnosti. Medutim, aPTT test ima ogranicenu osjetljivost te nije pogodan za preciznu kvantifikacijuantikoagulacijskog ucinka, osobito pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Potreban jeoprez u interpretaciji visokih aPTT vrijednosti.Prema potrebi, izvode se osjetljiviji kvantitativni testovi poput kalibriranog razrjedenog trombinskogvremena (dTT) (vidi tocku 5.1).Bolesnici koji razviju aktivno zatajenje bubrega moraju prekinuti lijecenje Pradaxom (vidi tocku 4.3).Podaci za bolesnike < 50 kg ograniceni su (vidi tocku 5.2).Nastupi Ii tesko krvarenje, lijecenje treba prekinuti i istraziti izvor krvarenja (vidi tocku 4.9).Tvari koje mogu povecati rizik krvarenja ne smiju se uzimati istodobno s Pradaxom ili se uzimaju uzoprez (vidi tocku 4.5).
Interakcije s induktorima P-gpSmatra se da istodobna primjena induktora P-gp (po put rifampicina, gospine trave (Hypericumperforatum), karbamazepina ili fenitoina) rezultira snizenim koncentracijama dabigatrana u plazmi teju je potrebno izbjegavati (vidi tocke 4.5 i 5.2).
Kirurski zahvati i intervencijeBolesnici na dabigatran eteksilatu koji su podvrgnuti kirurskom zahvatu ili invazivnim postupcimaimaju povecan rizik krvarenja. Stoga7'kirurske intervencije mogu zahtijevati privremeni prekid prin1)enedabigatran eteksilata.Kada se lijecenje, zbog intervencije, privremeno prekida, potreban je oprez i nadzor nad koagulacijomKlirens dabigatrana u bolesnika s bubreznom insuficijencijom moze biti usporen (vidi tocku 5.2). To jevazno imati na umu prije svakog postupka. U takvim slucajevima test koagulacije (vidi tocke 4.4 i 5.1)moze pomoci u odredivanju je Ii hemostaza jos uvijek poremecena.
Bubrezna Procijenjeni Prekid dabigatrana prije elektivnog kirurskog zahvatafunkcija poluvijek(CrCL ml/min) eliminacije Visoki rizik krvarenja ili veliki Standardni rizik
(sati) zahvat~ 80 -13 2 dana prije 24 sata prije~ 50- < 80 -15 f-3 d~~a prii~_________ .~ 1-2 dan_~prije-------- ~-----
Ako je potrebna akutna intervencija, primjena dabigatran eteksilata privremeno se prekida. Potrebnoje odgoditi kiruski zahvat I intervenciju, ako je moguce, do najmanje 12 sati nakon posljednje doze.Ako se kriruski zahvat ne moze odgoditi, rizik krvarenja moze biti povecan. Rizik krvarenja ocjenjujese u odnosu na hitnost intervencije.
LMWH: Istodobna pnmJena niskomolekularnih heparina (LMWH), poput enoksaparina i dabigatraneteksilata nije specificno ispitivana. Nakon prijelaza s 3-dnevnog lijecenja enoksaparinom (40 mg/dans.c.), 24 sata nakon posljednje doze enoksaparina, izlozenost dabigatranu bila je malo niza negonakon primjene samog dabigatran eteksilata Uednokratna doza od 220 mg). Veca anti-FXa/Flla-aktivnost primijecena je uz primjenu dabigatran eteksilata nakon prethodnog lijecenja enoksaparinomnego uz sam dabigatran eteksilat. 8matra se da je to posljedica prenesenog ucinka ("carry-over")lijecenja enoksaparinom te se ne smatra klinicki relevantnim. Ostali antikoagulacijski testovi povezanis dabigatranom nisu bili znacajno promijenjeni prethodnim lijecenjem enoksaparinom.
Interakcije povezane s dabigatran eteksilatom i metabolickim profilom dabigatrana:Dabigatran eteksilat i dabigatran se ne metaboliziraju putem citokroma P450 te in vitro nemaju ucinkena citokrom P450 enzime u Ijudi. 8toga se ne ocekuju interakcije dabigatrana i lijekova koji semetaboliziraju tim enzimskim sustavom.
Interakcije na razini transportnih mehanizama:P-gp inhibitoriDabigatran eteksilat je supstrat efluksnog prijenosnika P-gp. 8matra se da istodobna pnmJenasnaznih P-gp inhibitora (poput amiodarona, verapamila, kinidina, ketokonazola i klaritromicina)rezultira povecanim koncentracijama dabigatrana u plazmi.Ako nije drugacije naznaceno, potreban je poman klinicki nadzor (pracenje znakova krvarenja ilianemije) kada se dabigatran primjenjuje istodobno sa snaznim P-gp inhibitorima. Test koagulacijepomaze u prepoznavanju bolesnika s povecanim rizikom krvarenja zbog povecane izlozenostidabigatranu (vidi tocke 4.2,4.4 i 5.1).8istemski ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol i takrolimus su kontraindicirani (vidi tocku 4.3).Potreban je oprez s drugim snaznim P-gp inhibitorima (npr. amiodaron, kinidin ili verapamil) (vidi tocke4.2 i 4.4).Ketokonazol: Ketokonazol je povecao AUCo_ooi Cmaxdabigatrana za 138 % i 135 %, nakon jednokratnedoze od 400 mg te 153 % i 149 % nakon ponovljenih doza 400 mg jedanput dnevno. Ketokonazol nijeutjecao na vrijeme do postizanja maksimalnih vrijednosti, poluvijek eliminacije i srednje rezidentno vrijeme(MRT) (vidi tocku 4.4). Istodobno lijecenje sistemskim ketokonazolom je kontraindicirano (vidi tocku4.3).Amiodaron: Kada je Pradaxa primjenjena istodobno s jednokratnom oralnom dozom od 600 mgamiodarona, brzina i opseg apsorpcije amiodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA u osnovi subili nepromijenjeni. AUC i Cmaxdabigatrana povecali su se za oko 60 % i 50 %. Mehanizam interakcijanije u potpunosti razjasenjen. 8 obzirom na dugacak poluvijek eliminacije amiodarona, potencijal zainterakcije lijeka moze postojati tjednima nakon prekida primjene amiodarona (vidi tocke 4.2 i 4.4).Preporucuje se poman klinicki nadzor kada se dabigatran eteksilat kombinira s amiodaronom teosobito u slucaju krvarenja, posebice za bolesnike koji imaju b1ago do umjereno ostecenje bubrega.Kinidin: Kinidin je davan u obliku 200 mg doze svaki drugi sat do ukupne doze od 1000 mg.Dabigatran eteksilat je davan dvaput dnevno tijekom 3 uzastopna dana, a 3. dan ili s ili bez kinidina.AUCT,SS i Cmax,ss dabigatrana su se povecali u prosjeku za 53 % i 56 %, uz istodobnu primjenukinidina (vidi tocke 4.2 i 4.4). Preporucuje se poman klinicki nadzor kada se dabigatran eteksilatkombinira s kinidinom, posebice u slucaju krvarenja, osobito u bolesnika koji imaju blago do umjerenoostecenje bubrega.Verapamil: Kada je dabigatran eteksilat (150 mg) primjenjen istodobno s oralnim verapamilom, CmaxiAUC dabigatrana su se povecali, ali opseg promjena varirao je ovisno 0 vremenu primjene iformulaciji verapamila (vidi tocke 4.2. i 4.4.).Najizrazenije povecanje izlozenosti dabigatranu primijeceno je uz prvu dozu formulacije verapamila strenutnim oslobadanjem primijenjenom jedan sat prije unosa dabigatran eteksilata (povecanje Cmaxzaoko 180 % i AUC za oko 150 %). Ucinak se progresivno smanjio s primjenom formulacije sproduljenim oslobadanjem (povecani Cmaxza oko 90 % i AUC za oko 70 %) ili primjenom visestrukihdoza verapamila (povecani Cmaxza oko 60 % i AUC za oko 50 %).Bolesnicima I<oji istodobno primaju dabigatran eteksilat i verapamil, doza Pradaxe mora biti snizenana 220 mq uzeta u obliku iedne kapsule od 110 mq dvaput dnevno (vidi tocku 4.2). Preporucuje sepoman klinicki nadzor kada se dabigatran eteksilat kombinira s verapamilom, a osobito u slucajukrvarenja, posebice u bolesnika s blagim do umjerenim ostecenjem bubrega.Nije bilo znacajnih interakacija kada se verapamil uzimao 2 sata nakon dabigatran eteksilata(povecanje Cmax za oko 10 % i AUC za oko 20 %). Ovo se objasnjava potpunom apsorpcijomdabigatrana nakon 2 sata (vidi tocku 4.4).
Klaritromicin: Kada se klaritromicin (500 mg dvaput dnevno) pnmjenjivao zajedno s dabigatraneteksilatom u zdravih dobrovoljaca AUC je povecan za oko 19 %, a Cmax za oko 15 %, bez prakticnihklinickih sigurnosnih posljedica. Medutim, u bolesnika koji primaju dabigatran, klinicki relevantneinterakcije ne mogu biti iskljucene kada se kombinira s klaritromicinom. 8toga je potreban pomanklinicki nadzor kada se dabigatran eteksilat kombinira s klaritromicinom, posebice u slucaju krvarenja,osobito u bolesnika koji imaju blago do umjereno ostecenje bubrega.81jedeCi snazni P-gp inhibitori nisu bili klinicki ispitivani, ali prema rezultatima in vitro, moze seocekivati slican ucinak kao uz ketokonazol:Itrakonazol, takrolimus i ciklosporin, koji su kontraindicirani (vidi tocku 4.3).Niti klinicki niti in vitro rezultati testa nisu dostupni za posakonazol koji se ne preporuca u bolesnikakoji se istodobno lijece Pradaxom. Nema relevantnih klinickih podataka 0 istodobnoj primjeni Pradaxei dronedarona, a njihova istodobna primjena se ne preporucuje (vidi tocku 4.4).
P-gp induktori8matra se da istodobna pnmjena P-gp induktora [poput rifampicin, gospina trava (Hypericumperforatum), karbamazepin ili fenitoin] rezultira smanjenim koncentracijam dabigatrana te ju jepotrebno izbjegavati (vidi tocke 4.4 i 5.2).Rifampicin: Prethodno doziranje induktora rifampicina u dozi od 600 mg jedanput dnevno u trajanju 7 dana,smanjilo je ukupnu i vrsnu izlozenost dabigatranu za 65,5 i 67 %. InducirajuCi ucinak se povukao do 7. dananakon prestanka primjene rifampicina. Nije primijeceno dodatno poveeanje bioraspolozivosti nakonsljedecih 7 dana.
Ostali Iijekovi koji utjecu na P-gpInhibitori proteaze, ukljucujuci ritonavir i njegove kombinacije s drugim inhibitorima proteaze, utjecu naP-gp (ili kao inhibitor ili kao induktor). Oni nisu ispitivani te se stoga ne preporucuju u istodobnomlijecenju s Pradaxom.
P-gp supstratDigoksin: U ispitivanju na 24 zdrava dobrovoljca nisu uocene promjene izlozenosti dabigatranu nakonistodobne primjene s digoksinom.
Zelucani pHPantoprazol: Kada je Pradaxa primjenjivana istodobno s pantoprazolom, AUC dabigatrana smanjenaje za oko 30 %. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe (PPI) bili su istodobno primjenjivani sPradaxom u klinickim ispitivanjima, a istodobno lijecenje PPI-om nije smanjilo ucinak Pradaxe.Ranitidin: Primjena ranitidina zajedno s Pradaxom nije imala klinicki relevantan ucinak na stupanjapsorpcije dabigatrana.
4.6 Plodnost, trudnoca i dojenjeTrudnoca:Ne postoje odgovarajuCi podaci 0 primjeni Pradaxe u trudnoCi.Ispitivanja na zivotinjama su pokazala reproduktivnu toksicnost (vidi tocku 5.3). Potencijalni rizik uIjudi nije poznat.Zene reproduktivne dobi trebaju izbjegavati trudnocu tijekom lijecenja dabigatran eteksilatom.Pradaxa se ne smije primjenjivati tijekom trudnoce, osim ako to nije izrazito neophodno.
Dojenje:Ne postoje klinicki podaci 0 ucinku dabigatrana na dijete tijekom razdoblja dojenja.Dojenje treba prekinuti tijekom lijecenja Pradaxom.
PlodnostNisu dostupni podaci za Ijude.U ispitivanjima na zivotinjama pnmljecen je ucinak na zensku plodnost u obliku smanjenjaimplantacija te povecanja predimplantacijskog gubitka pri 70 mg/kg (sto daje 5 puta vecu izlozenostdabiqatranu u odnosu na terapijske doze u Iiudi). Nisu primijeceni druqi ucinci na zensku plodnost.Nije bilo utjecaja na musku plodnost. Pri dozama koje su bile toksicne za majku (5 do 10 puta vecaizlozenost dabigatranu u odnosu na terapijske doze u Ijudi), primijeceni su smanjenje fetalne tjelesnetezine i embriofetalne vitalnosti, zajedno s povecanjem fetalnih varijacija u stakora i kunica. U pre- irost'l3talnom :s~it·.;anju, prirri;r:'ceno je C'1(';ver"3njefet3!riC ~;mrtnos'i Wi c',zama ko;e su bile tok:~ih'~'_~ _ dJr,8 (4 f-~l .. ' .~a izlo':"v,.3big2 .~ ·~--,Gno~.. _ ~""apljsi\". _ u IjUdi).
4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevimaNisu provedena ispitivanja ucinaka na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.
4.8 NuspojaveU kljucnom ispitivanju prevencije mozdanog udara i SE u bolesnika s atrijskom fibrilacijom, ukupno je12,091 bolesnika randomizirano da primi dabigatran eteksilat. ad toga je 6,059 lijeceno s 150 mgdabigatran eteksilata dvaput dnevno, dok je 5,983 primalo doze od 110 mg dvaput dnevno.Ukupno, oko 22 % bolesnika s atrijskom fibrilacijom Iijecenih radi prevencije mozdanog udara i SE(dugotrajno Iijecenje do 3 godine) imalo je nuspojave.Najcesce prijavljene nuspojave su krvarenja koja su se pojavila u ukupno oko 16,5 % bolesnika satrijskom fibrilacijom Iijecenih radi prevencije mozdanog udara i SE.lako rijetko po ucestalosti u klinickim ispitivanjima, ipak moze doci do velikog ili teskog krvarenja, koje,bez obzira na mjesto, moze biti onesposobljavajuce, po zivot opasno ili cak fatal no.
NuspojaveTablica 3 prikazuje nuspojave, identificirane u ispitivanjima prevencije tromboemolijskog mozdanogudara i SE u bolesnika s atrijskom fibrilacijom, rangirane prema sac terminima i ucestalosti, uzuporabu sljedece konvencije: vrlo cesto (~1/10); cesto (~1/100, < 1/10); manje cesto (~1/1,000,< 1/100); rijetko (~1/10,000, < 1/1,000); vrlo rijetko « 1/10,000); nije poznato (ne moze se utvrditi izdostupnih podataka).
Prevencija mozdanog udara i SE u bolesnika s atrijskomfibrilaciiom
Broj lijecenih bolesnika 5,983 6,059Poremecaii krvi i Iimfnoq sustava
Anemija cesto cestoSnizeni hemoglobiin manje cesto manje cesto
Trombocitopenija manje cesto manje cestoSnizeni hematokriti rijetko riietko
Poremecaji imunoloskog sustavaPreosietljivost na Iiiek manie cesto manie cestoasip manie cesto Manje cestoPruritus - manje cesto manie cesto ..-Urtikarija rijetko rijetkoBronhospazam niie poznato vrlo riietko
Poremecaji zivcanog sustavaIntrakranijsko krvarenje manje cesto manje cestoKrvozilni poremecaii
Hematom manje cesto manie cestoKrvarenje manje cesto manje cesto
Poremecaii disnoq sustava, prsista i sredoprsiaEpistaksa cesto cestoHemoptiza manje cesto manje cesto
Poremecaii probavnoq sustavaGastrointestinalno krvarenje cesto cestoAbdominalna bol cesto cestoProljev cesta cestaDispepsija cesta cestoMI)cnin8 cpsto cpstoRektalno krvarenie manie cesto manje cestoHemeroidalno krvarenje manje cesto manje cestoGastrointestinalni ulkus manje cesto manje cestoGastroezofagitis manie cesto manie cestaGastroezofagealna refluksna manje cesta manje cestobolest
man'e cesto man'e cestoman'e cesto man'e cesto
alanin- manje cesto manje cesto
aspartat- manje cesto manje cesto
manje cesto manje cesto
KrvarenieTablica 4 prikazuje incidenciju krvarenja kategoriziranih na velika, manja i bilo kakva krvarenja ukljucnoj studiji prevencije tromboembolijskog mozdanog udara i SE u bolesnika s atrijskomfibrilacijom,
eteksilatutdnevno
eteksilat Varfarinutdnevno
Velika krvarenje definirano je taka da ispunjava jedan ili vise sljedecih kriterija:Krvarenje povezano sa smanjenjem hemoglobina ad najmanje 20 g/I ili koje zahtjeva transfuzijunajmanje 2 jedinice krvi Hi ispravnih eritrocita,Simptomatsko krvarenje u kriticnom pOCfUCjUili organu: intraokularno, intrakranijsko, intraspinelno iliintramuskularno sa sindromom odjeljka, retroperitonealno krvarenje, intraartikularno krvarenje iliperikardijalno krvarenje,Velika krvarenja bila su klasificirana kao po zivot opasna aka su ispunjavala jedan ili vise sljedecihkriterija:Fatalno krvarenje; simptomatisko intrakranijsko krvarenje; smanjenje hemoglobina ad najmanje 50 g/I;, .. c ._:'_ .~_' .• __ ._~_ A : __ 1:._: __ 1.. _.: :1' : __ .. _._:1 : •. _ .. :_' •._. f •• _._ .. _ .• : •. • 1_:. __ 11._. ': 1._:_lIClII:>IULIJCl IIClJIIiClIIJ<::: '-t J<:::UIIIIl,<::: "IVI III 1:>IJIClIIIII <:::lIlUIIl,IlCl, "'VClIC:IIJC: IJUV<:::LClIlU :> IIllJUlC:IILIJUli1 "UJC:
zahtijeva primjenu intravenskih inotropnih tvari; krvarenje koje zahtijeva krirusku intervenciju,Bolesnici lijeceni dabigatranom 110 mg dvaput dnevno ili 150 mg dvaput dnevno imali su znacajnonizi rizik ad po zivot opasnih krvarenja i intrakranijskog krvarenja u usporedbi s varfarinom [p < 0,05],Obje doze dabigatran eteksilata imale su statisticki znacajno nizu ukupno stopu krvarenja, BolesniciIijeceni dabigatran eteksilatom 110 mg dvaput dnevno imali su znacajno nizi rizik ad velikih krvarenjau usporedbi s varfarinom (relativni rizik 0,80 [p=0,0026]), Bolesnici Iijeceni dabigatran eteksilatom
150 mg dvaput dnevno imali su znacajno veci rizik od velikih gastrointestinalnih krvarenja u usporedbis varfarinom (relativni rizik 1,47 [p=0,0008]. Ovaj ucinak primijecen je prvenstveno u bolesnika~ 75 godina.Klinicki pozitivni ucinci dabigatrana, bolja prevencija mozdanog udara i SE te smanjeni rizik od ICH uusporedbi s varfarinom, uoceni su u svim podskupinama bolesnika, primjerice u onih s ostecenjembubrega, starije dobi, istodobno lijecenih antitrombocitnim lijekovima ili P-gp inhibitorima. Nekepodskupine bolesnika imaju veCi rizik krvarenje kada se lijece antikogulansima. Dodatni rizik koji jeposljedica primjene dabigatrana odnosi se na povecan rizik gastrointestinalnog krvarenja koje seobicno vidi unutar prvih 3-6 mjeseci lijecenja.
Infarkt miokarda.U studiji RE-L Y, u usporedbi s varfarinom, godisnja stopa infarkta miokarda za dabigatran eteksilatbila je povecana s 0,64 % (varfarin) na 0,82 % (dabigatran eteksilat 110 mg dvaput dnevno) / 0,81 %(dabigatran eteksilat 150 mg dvaput dnevno) (vidi tocku 5.1).
4.9 PredoziranjeDoze dabigatran eteksilata iznad preporucenih izlazu bolesnika povecanom riziku krvarenja.U slucaju sumnje na predoziranje, test koagulacije moze pomoCi u odredivanju rizika krvarenja (viditocke 4.4 i 5.1). Kalibrirani kvantitativni dTT test ili ponovljena dTT mjerenja omogucuju predvidanjevremena do kojeg ce se postici odredene koncentracije dabigatrana u plazmi (vidi tocku 5.1). Tovrijedi i za situacije u kojima su uvedene neke dodatne mjere lijecnja, primjerice dijaliza.Pretjerana antikoagulacija moze zahtijevati prekid lijecenja Pradaxom. Ne postoji specifican antidot zadabigatran. U slucaju hemoragickih komplikacija, potrebno je prekinuti lijecenje, a izvor krvarenjatreba ispitati. S obzirom da se dabigatran izlucuje uglavnom putem bubrega, nuzno je odrzavatiodgovarajucu diurezu. Potrebno je provesti suportivno lijecenje, kao sto su kirurska hemostaza itransfuzija krvi, prema odluci odgovornog lijecnika.S obzirom da je vezanje na proteine nisko, dabigatran se moze dijalizirati no klinicko iskustvo aucincima dijalize u slucaju predoziranja vrlo je oskudno.
5. FARMAKOLOSKA SVOJSTVA5.1 Farmakodinamicka svojstvaFarmakoterapijska skupina: direktni inhibitori trombina, ATK kod: B01AE07Dabigatran eteksilat je mala molekula, predlijek koji ne pokazuje nikakvu farmakolosku aktivnost.Nakon oralne primjene, dabigatran eteksilat se brzo apsorbira i pretvara u dabigatran putem hidrolizekatalizirane esterazom u plazmi i u jetri. Dabigatran, glavni aktivni sastojak u plazmi je snazan,kompetitivan, reverzibilan direktni inhibitor trombina.S obzirom da trombin (serin proteaza) omoguGava konverziju fibrinogena u fibrin tijekomkoagulacijske kaskade, njegova inhibicija sprjecava razvoj tromba. Dabigatran takoder inhibiraslobodni trombin, trombin vezan na fibrin i agregacijutrombocita induciranu trombinom.In-vivo i ex-vivo ispitivanja na zivotinjama pokazala su antitrombotsko djelovanje i antikoagulacijskuaktivnost dabigatrana nakon intravenske primjene te dabigatran eteksilata nakon oralne primjene uraznim modelima tromboze.Postoji jasna povezanost izmedu koncentracija dabigatrana u plazmi i stupnja antikoagulacijskogucinka koja se temelji na studijama faze II.Geometrisjka srednja vrijednost vrsne koncentracije dabigatrana u plazmi u stanju dinamicneravnoteze, mjerena oko 2 sata nakon primjene 150 mg dabigatran eteksilata dvaput dnevno, bila je175 ng/ml, s interkvartilnim rasponom 117-275 ng/ml. Geometrijska srednja minimalna koncentracijadabigatrana, mjerena pri minimalnim vrijednostima ujutro, na kraju dozirnog intervala (tj. 12 sati nakonvecernje doze 150 mg dabigatrana), bila je 91,0 ng/ml, s interkvatilnim rasponom 61,0-143 ng/ml.Ako se koristi dTT, koncentracije dabigatrana iznad 200 ng/ml, mjerene pri minimalnim vrijednostimanakon doziranja od 150 mg dvaput dnevno (10-16 sati nakon prethodne doze), su povezane spovecanim rizikom krvarenja (vidi tocke 4.4 i 4.9).Klinicki dokaz ucinkovitosti dabigatran eteksilata potjece iz RE-L Y studije (Randomizirana ocjenadugotrajnog antikoagualcijskog lijecenja - Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy)multicentricnoq, multinacionalnoq, randomiziranoq pokusa paralelnih qrupa, s dvije dvostruko slijepedoze dabigatran eteksilata (110 mg i 150 mg dvaput dnevno) u usporedbi s "otvorenim" varfarinom ubolesnika s atrijskom fibrilacijom i umjerenim do visokim rizikom od mozdanog udara i SE. Primarni ciljbio je odediti je Ii dabigatran eteksilat neinferioran varfarinu u odnosu na kompozitni ishod - incidencijamozdanog udara i/ili SE. Hipoteza superiornosti takoder je testirana.U Rr:::-LY stt.diji l<-'Jpno je randomizirano 18,113 bolesnika, prosjecne dobi 71,5 godina, s prosjecnimCHADS2 sl orom 2,1. Uzorak je sacinjavalo 64 % muskaraca, 70 % bijelaca i 16 % Azijaca. Za
bolesnike randomizirane na varfarin, aritmeticka sredina postotka vremena u terapijskom rasponu(TTR) (INR 2-3) iznosila je 64,4 %, a medijan je iznosio 67 %.RE-L Y studija pokazala je da je dabigatran eteksilat, u dozama od 110 mg dvaput dnevno,neinferioran varfarinu u prevenciji mozdanog udara i SE u bolesnika s atrijskom fibrilacijom te da jerizik ICH, ukupnog krvarenja i velikog krvarenja nizi. Doza od 150 mg dvaput dnevno znacajnosmanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog mozdanog udara, vaskularne smrti, ICH i ukupnogkrvarenja u usporedbi s varfarinom. Stopa velikog krvarenja uz ovu dozu bila je usporediva svarfarinom. Stopa infarkta miokarda bila je nezantno povisena uz dabigatran eteksilat 110 mg dvaputdnevno i 150 mg dvaput dnevno u usporedbi s varfarinom (relativni rizik 1,29; p=0,0929 i 1,27;p=0,1240). S poboljsanjem pracenja INR-a, korist dabigatran eteksilata u usporedbi s varfarinom sesmanjuje.Tablice 5-7 sazimaju kljucne rezultate studije:
Tablice 8-9 sazimaju rezultate s obzirom na primarne ishod djelotvornosti i sigurnosti u relevantnimpodskupinama:Za primarni ishod djelotvornosti (kompozinto: mozdani udar ili SE) nisu identificirane podskupine (tj.dob, tezina, spol, bubrezna funkcija, etnicka pripadnost, itd.) s razlicitim relativnim rizikom u usporedbis varfarinom.
Za primarni ishod sigurnosti (incidencija velikog krvarenja), postojala je interakcija ucinka lijecenja idobi. Relativni rizik krvarenja uz dabigatran u usporedbi s varfarinom se povecao s dobi. Relativni rizikbio je najvisi u bolesnika ~ 75 godina starosti. Nije bilo znacajnih interakcija uCinka lijecenja spodskupinama bubrezne funkcije i CHADS2 skora.
Pedijatrijska populacijaEuropska agencija za lijekove razrijesila je podnositelja zahtjeva obveze predaje rezulatata ispitivanjaPradaxe za sve podskupine pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih dogadaja u danojindikaciji.
Etnicko poriiekloNisu primijecene klinicki znacajne razlike medu Bijelcima, Afro-amerikancima, osobama hispanskogporijekla, Japancima ili Kinezima.
5.2 Farmakokineticka svojstvaNakon oralne primjene, dabigatran eteksilat brzo se, hidrolizom posredovanom esterazama i potpunopretvara u dabigatran, aktivni oblik u plazmi. Apsolutna bioraspolozivost dabigatrana nakon oralneprimjene Pradaxe je aka 6,5 %.Nakon oralne primjene Pradaxe u zdravih dobrovoljaca, farmakokinetski profil dabigatrana u plazmikarakteriziran je naglim povecanjem koncetracija u plazmi s Cmax postignutim u roku 0,5 i 2,0 satanakon primjene.
ApsorpcijaIspitivanje postoperativne apsorpcije dabigatran eteksilata, 1-3 sata nakon zahvata, pokazalo jerelativno sporu apsorpciju u usporedbi s onom u zdravih dobrovoljaca, s uravnotezenim profilomkoncentracija-vrijeme, bez visokih vrsnih koncentracija u plazmi. Najvise koncetracije u plazmi postizuse 6 sati nakon primjene u postoperativnom razdoblju, uslijed ucinaka anestezije, gastrointestinalnepareze i samog zahvata, nezavisno ad formulacije oralnog lijeka. Pokazalo se, u daljnjem ispitivanju,da je usporena i odgodena apsorpcija obicno prisutna samo na dan zahvata. 8lijedecih danaapsorpcija dabigatrana je brza, s najvisim koncentracijama u plazmi postignutim 2 sata nakonprimjene lijeka.Hrana ne utjece na bioraspolozivost dabigatran eteksilata, ali odgada vrsne koncentracije u plazmi za2 sata.Oralna bioraspolozivost maze se povecati za 75 % u usporedbi s referentnom formulacijom u kapsulikada se pelete uzimaju bez hidroksipropilmetilceluloznog (HPMC) tijela kapsule. 8toga, integritetHPMC kapsula uvijek mora biti sacuvan u klinickoj primjeni kako bi se izbjeglo nezeljeno povecanjebiorasplozivosti dabigatran eteksilata. 8toga je potrebno savjetovati bolesnicima da ne otvarajukapsule i ne uzimaju same pelete (npr. u hrani ili picu) (vidi tocku 4.2).
Raspodjela:8tupanj vezivanja za proteine plazme je nizak (34-35 %) i neovisan a koncentraciji. Prividni volumenraspodjele dabigatrana ad 60-70 L prelazi volumen ukupne -tjelesne tekucine i ukazuje na umjerenuraspodjelu dabigatrana u tkiva .
.".Cmax i povrsina ispod krivulje koncentracija-vrijeme propordonalni su dozi. Koncentracije dabigatranau plazmi pokazale su bieksponencijalni pad, s prosjecnim poluvijekom eliminacije ad 11 sati u zdravihstarijih osoba. Nakon visestrukih doza poluvijek eliminacije ad aka 12-14 sati. Poluzivot nije zavisio addoze. Poluzivot se produljuje aka je bubrezna funkcija ostecena sukladno predstavljenom u tabeli 10.
Metabolizam i eliminacija:Metabolizam i ekskrecija dabigatrana ispitivani su nakon jednokratne intravenske doze radioaktivnooznacenog dabigatrana u zdravih muskih ispitanika. Nakon intravenske doze, radioaktivnost vezanaza dabigatran eliminirana je primarno urinom (85 %). 8tolicom je izluceno 6% primijenjene doze.Tijekom 168 sati nakon doze, ukupno je izluceno 88-94 % primijenjene radioaktivnosti.Dabigatran je podlozan konjugaciji kojom nastaju farmakoloski aktivni acilglukuronidi. Postoje cetiripozicijska izomera, 1-0, 2-0, 3-0, 4-0-acilglukuronid, svaki odgovara za manje ad 10 % ukupnogdabigatrana u plazmi. Tragovi drugih meta bolita mogli su se nab samo uz visoko osjetljive analitickemetode. Dabigatran se eliminira primarno u nepromijenjenom obliku u urinu, brzinom ad aka 100ml/min, sto odgovara brzini glomerularne filtracije.
PQ~elLn~3>kupln~Zatajenje bubrega:U ispitivanjima faze I izlozenost (AUC) dabigatranu nakon oralne primjene Pradaxe je aka 2,7 putavece u dobrovoljaca s umjerenom renalnom insuficijencijom (CrCL izmedu 30 - 50 ml/min) nego uosoba s ocuvanorT' bubreznom funkcijom.
U malog broja dobrovoljaca s teskom renalnim insuficijencijom (CrCL 10 - 30 ml/min), izlozenost(AUC) dabigatranu bila je oko 6 puta veca, a poluvijek eliminacije bio je oko 2 puta dulji nego u osobas ocuvanom bubreznom funkcijom (vidi tocke 4.2,4.3 i 4.4).
Tablica 10. Poluvijek eliminacije dabigatrana kod zdravih dobrovoljaca bolesnika s ostecenomfunkcijom bubrega.
Prosjecni CrCL u ispitanika u studiji RE-L Y bio je 68,4 ml/min. Gotovo polovina (45,8 %) ispitanikaimala je CrCL > 50- < 80 ml/min. Bolesnici s umjerenim ostecenjem bubrega (CrCL izmedu30-50 ml/min) imali su prosjecno 2,29 puta i 1,8 puta vise koncentacije dabigatrana u plazmi prije iposlije doziranja u usporedbi s bolesnicima bez ostecenja bubrega (CrCL ~ 80 ml/min).
StariN bolesniciPosebna farmakokineticka ispitivanja faze I na starijim ispitanicima pokazala su porast AUC od 40 do60 % i porast Cmax veci od 25 % u usporedbi s mladim ispitanicima.Ucinak dobi na izlozenost dabigatranu potvrden je u RE-LY studiji, s oko 31 % visim minimalnimkoncentracijama u bolesnika ~ 75 godina i za oko 22 % nizim minimalnim vrijednostima u bolesnika< 65 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi izmedu 65 i 75 godina (vidi tocke 4.2 i 4.4).
Zatajenje jetreNisu primijecene promjene izlozenosti dabigatranu u 12 ispitanika s umjerenom insuficijencijom jetre(Child Pugh - B) u usporedbi s 12 kontrolnih ispitanika (vidi tocku 4.2 i 4.4).
Tjelesna teiinaMinimalne koncentracije dabigatrana bile su oko 20 % nize u bolesnika s tjelesnom tezinom > 100 kgu usporedbi s 50-100 kg. Vecina (80,8 %) ispitanika bila je u kategoriji ~ 50 kg i < 100 kg bez jasnovidljivih razlika u pogledu koncentracija dabigatrana (vidi tocke 4.2 i 4.4). Klinicko iskustvo sbolesnicima < 50 kg oskudno je.
SpolZene s atrijskom fibrilacijom imale su u proSjeku 30% vise minimalne koncentracije kao i koncentracije d
nakon doziranja. Nije potrebno podesavanje doze (vidi tocku 4.2).
Etnicko porijekloNisu primijecene klinicki relevantne meduetnicke razlike u bolesnickim skupinama Bijelaca, Afro-Amerikanaca, Japanaca, Kineza ili osoba hispanskog porijekla, s obzirom na farmakokinetiku ifarmakodinamiku dabigatrana.
Farmakokineticke interakcijePredlijek dabigatran eteksilat, ali ne i dabigatran, supstrat je efluksnog prijenosnika P-gp. 8toga jeispitivana istodobna primjena s inhibitorima (amiodaron, verapamil, klaritromicin, kinidin i ketokonazol)i induktorima P-gp (rifampicin) prijenosnika (vidi tocke 4.2, 4.4 i 4.5)
In vitro ispitivanja interakcija nisu pokazala nikakvu inhibiciju ili indukciju osnovnih izoenzimacitokroma P450. Ovo je potvrdeno in vivo ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima, u kojih nisu uoceneinterakcije dabigatrana i: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija P-gp prijenosnika) idiklofenaka (CYP2C9).
5.3 Neklinicki podaci 0 sigurnosti primjene
Neklinicki podaci 0 sigurnosnoj farmakologiji, toksicnosti ponovljenih doza genotoksicnosti nisuukazali na potencijalan rizik za Ijude.
Ucinci primjeceni u ispitivanjima toksicnosti ponovljenih doza bili su uzrokovani pretjeranimfarmakodinamskim ucinkom dabigatrana.
Ucinak na zensku plodnost primijecen je u obliku smanjenja implantacija te porastapredimplantacijskih gubitaka pri 70 mg/kg (5-struko veca ekspozicija nego u bolesnika). Pri dozamakoje su bile toksicne za majke (5 do 10-struko visa razina ekspozicije nego u bolesnika), primijecenisu smanjenje tezine tijela fetusa i njegove vitalnosti, zajedno s porastom fetalnih promjena nastakorima i kunicima. U prenatalnom i postnatal nom ispitivanju, zabiljezen je porast fetalnogmortaliteta pri dozama toksicnim za zenke (doza koja odgovara 4-struko visoj razini ekspozicije odone zabiljezene u bolesnika).
U ispitivanjima dozivotne toksicnosti na stakorima i misevima nije bilo dokaza tumorogenogpotencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama do 200 mg/kg.
