Enhancing nuclear safety
Laboratoire de Radiobiologie des expositions Médicales –
Fabien Milliat
SErvice de RAdiobiologie MEDicale- Marc Benderitter
Développement d’une ORN chez le ratImage 3D microscanner
Christelle Demarquay
Morgane Dos Santos
Delphine Denais-Laliève
Noëlle Mathieu
OstéoRadioNécrose mandibulaire : modèle animal
d’irradiation et perspectives de stratégies
thérapeutiques utilisant la thérapie cellulaire
Sham
Irradié
… enhancing nuclear safety
Pole SANTE- environnement
Développer la protection contre les rayonnements ionisants dans le secteur médical
Etudier les complications des radiothérapies/ Accident d’irradiation
Acquisition de nouvelles connaissances lièes à l’utilisation des RI dans le secteur médical
Expertise Recherche
Améliorer la prédiction et la gestion du risque de complications des RT
Ouvrir de nouvelles pistes de traitement
Optimiser les protocoles de radiothérapie
Expositions accidentelles Expositions médicales
Complications liées à la
radiologie interventionnelle
Complications des radiothérapies
DO
SE
0,1Gy
1 Gy
10 Gy
25 Gy
SH
+
SG
+
SNV
0,1 Gy
2Gy
x2Gy
+x5Gy
Domaines d ’étude
Accident de masse: large champs
Différents syndrômes(hématopoetique et
gastrointestinal)
Acte de malveillance, accident nucléaire majeur
Collaborations étroites/
Hôpitaux Percy, Saint Antoine
Colon
Vessie
Poumon Os
Lésions cutanées
Faible dose / Faible energie
Endoscopy: d52
Accident localisé: très fortes doses
Lésions musculo-cutanées
Peau
Installation industrielle, application médicale
Muscle
Rectites
radiques
Epinal, 2007
os
Chili, 2006
Recherche appliquée à la radioprotection des patients
Expositions accidentelles Expositions médicales
Accident de masse:
Accident localisé:
Syndrome hématopoietique:
Consensus des Vaulx de Cernay, 2006
Traitements par Facteurs de croissance
Syndrome Gastrointestinal:
?
Traitements Symptomatiques
Brûlure musculo-cutanée
Chirurgie Lambeau vascularisé
+
Injection locale de Cellules Stromales
Mésenchymateuses (CSM)
Traitement de 10 patients
Colon/Rectum
1- Modèles expérimentaux
Souris/ Rat
3- Application clinique
2- Modèle expérimental
Mini-Pig
Injections intraveineuses de CSM
Sémont et al, 2010 et 2013
• Compassionate/Epinal
accident
• Clinical trial Phase II
#PRISME « Treatment of the refractory
side effects of pelvic
radiotherapy by MSC »
Linard et al, 2013
Linard et al, 2013
Ostéoradionécrose mandibulaire
1- Modèles expérimentaux
Rat
Mise en place du modèle chez le rat
Caractérisation et Raffinement du modèle
Mise en place de stratégies thérapeutiques
… Application clinique
Ostéoradionécrose mandibulaire
1- Modèles expérimentaux
Rat
Mise en place du modèle chez le rat
… Application clinique
Pauline Bléry
Florent Espitalier
Pierre WeissOlivier Malard
Université de Nantes
1- Modèles expérimentaux
Rat
… Application clinique
Ostéoradionécrose mandibulaire
1- Modèles expérimentaux
Rat
Mise en place du modèle chez le rat
… Application clinique
Modèle de lésions similaires à celles observées lors de
pathologie humaine (os mandibulaire)
- Exposition osseuse
- Lésions osseuses évolutives
Existence de modèles ORN dans la bibliographie
- Mandibule /Os long
- Rat / Lapin, Chien, Porc
- Forte Energie /Faible Energie/Curie-Brachythérapy
- Dose unique / Dose Fractionnée
- Doses variables (20 Gy à 50 Gy)
- Extraction dentaire
- Temps
1- Modèles expérimentaux
Rat
… Application clinique
1 temps d’analyse ~2 mois
2 doses d’irradiation
LINAC-ELEKTA
35 et 50 Gy
IRRADIATION RX
2,4 Gy/min
4 MV
+/- Extraction de la
molaire
médiane gauche
3S après irr
-OS: scanner
-VAISSEAUX: sulfate de baryum et scanner
Rats
Sprague Dawley
Mandibule GAUCHE
Ostéoradionécrose mandibulaire
Mise en place du modèle chez le rat
Validation de la dosimétrie
Dosimétrie par résonnance
paramagnétique électronique (RPE)
LINAC-ELEKTA
Molaires extraites (gauche)
Dose moyenne reçue = 49.76 ± 4.97 Gy
Dose délivrée Linac = 50 Gy
Morgane Dos Santos et Fazia Aberkane
Chambre ionisation
-Mise en place de la
configuration d’irradiation
(fantôme de rat)
-Lors des tirs (stabilité du
faisceau)
Yoan Ristic
1
Ostéoradionécrose mandibulaire
Mise en place du modèle chez le rat
2015
NON IRRADIATED IRRADIATED
35Gy
50Gy
Absence de cicatrisation alvéolaire
après
irradiation et extraction dentaire
Lésions muqueuses
SEM analysis
Importante perte osseuse
après
irradiation et extraction dentaire
35Gy 50Gy
35Gy 50Gy
Lésions osseuses
Diminution de la
quantité de vaisseaux
après
irradiation
Lésions vasculaires
µCT
NON IRRADIATED
IRRADIATED
35Gy 50Gy
….En Conclusions (2 mois)
Développement d’une ORN après irradiation et extraction dentaire
-Présence de lésions osseuses et vasculaires
-Exposition osseuse avec absence de cicatrisation alvéolaire durant l’étude (2 mois)
Cependant:Difficile de quantifier les lésions osseuses et vasculaires
Ostéoradionécrose mandibulaire
1- Modèles expérimentaux
Rat
Mise en place du modèle chez le rat
… Application clinique
Caractérisation et Raffinement du modèle
Mise en place de stratégies thérapeutiques
Ostéoradionécrose mandibulaire
1- Modèles expérimentaux
Rat
Mise en place du modèle chez le rat
Caractérisation et Raffinement du modèle
… Application clinique
Benjamin Salmon
Catherine Chaussin
1 2
Fenêtre d’irradiation
Extraction dentaire
Gamme de dose:
35Gy / 40Gy / 45 Gy /50 Gy
Etude cinétique par µCT in vivo
2 mois / 3 mois / 4 mois
Modèle de rat Lewis (animaux consanguins)
Thérapie cellulaire: Greffe syngénique
Ostéoradionécrose mandibulaire
Caractérisation et Raffinement du modèle
Lésions cutanées
TemoinIrr 35 Gy
3 Sem
Irr 35 Gy
2 mois
Irr 35 Gy
3 mois
Dépilation
Erythème
Desquamation humide
Cicatrisation partielle/Nécrose
Présence d’orostome pour les doses 45 et 50 Gy
Lésions dentaires
IRRControl
IRRPousse en continue et épaississement
des incisives supérieures
Arrêt de croissance des incisives inférieures
-> Coupe pour éviter les bléssures
-> problème alimentation: alimentation molle
Courbes des poids
Weight 35Gy
00,5 1
1,5 2
2,5 3
3,5 4
4,5 5
5,5 6
6,5 7
7,5 8
8.5
9,5 10
10,5 11
11,5 12
12,5 13
13,5
250
300
350
400
450 Temoin
Irr
weeks
g
Weight 50Gy
00
,5 11
,5 2
250
300
350
400
450 Temoin
Irr
weeks
g
Weight 40Gy
00
,5 11
,5 22
,5 33
,5 44
,5 55
,5 66
,5 77
,5 8 99
,5 10
10
,5 11
11
,5 12
12
,5 13
13
,5
250
300
350
400
450 Temoin
Irr
weeks
g
50 Gy 40 Gy 35 Gy
Suivi des lésions osseuses
A- Volume osseux total
Logiciel AnalyzePro
Suivi des lésions osseuses par µCT in vivo
B- Mesure de distances
Analyses 45 Gy: 2M _ 3M
40 Gy: 2M _3M _ 4M
Suivi des lésions osseuses par µCT in vivo
A- Volume osseux total
Suivi des lésions osseuses
A- Volume osseux total
Reconstruction des image en 3D et segmentation
Mandibules de rat irradié
Irradié 40 Gy,
4 mois post-irradiationTémoin
Incisive
Résultats: Mesure distances – Os/1ere molaire
Ctl_2M / 2M_3M / 3M_4M ***
Ctl_2M / 2M_3M **
Mandibule DroiteMandibule Gauche Gauche Droite
2M
3M
4M
40 Gy 45 Gy
/
Bilan
Mesure de distance
40Gy
45Gy Ctl_2M / 2M_3M ***
Ctl_2M / 2M_3M / 3M_4M ***
Ctl_2M / 2M_3M ***
Ctl_2M / 2M_3M / 3M_4M**
2M3M
40 _45 Gy
40 _45 Gy
40 _45 Gy
40 _45 Gy 2M
3M
Ctl_2M / 2M_3M / 3M_4M ***
Ctl_2M / 2M_3M **
40Gy
45Gy Ctl_2M ***/ 2M_3M
Ctl_2M / 2M_3M / 3M_4M ***
Ctl_2M / 2M_3M ***
Ctl_2M / 2M_3M / 3M_4M**
Volume osseux total
2M
3M
4M
40 Gy 45 Gy2M
3M
40 _45 Gy
40 _45 Gy
40 _45 Gy
40 _45 Gy 2M
3M
Temps
Temps
Dose
Dose
Analyse du volume osseux total est une méthode « rapide » qui
permet d’avoir une vue d’ensemble de l’atteinte
Analyse des distances est un paramètre plus précis qui pourra
être utiliser pour quantifier le bénéfice thérapeutique d’un
traitement
Cicatrisation alvéolaire
Témoin Irr 50Gy
Mandibule
Droite
Mandibule
Gauche
Témoin Irr 40 Gy
Quantification des lésions vasculaires
SkyScan_CtAn
Analyse de quantification en cours…
▌ Modèle animal d’ORN
Conclusions et Perspectives ….
Baryium Sulfate
and scanner
Animaux perfusés au
sulfate de Baryum
Lésions osseuses
- Analyses du volume osseux selon une région d’intérêt (ROI)
- Analyse de la manip 35 Gy
▌ Modèle animal d’ORN
Conclusions et Perspectives ….
Stratégie de traitements
- Injections
Hydrogel et granules de phosphate de calcium (BCP)
Etude de faisabilité : absence d’effet néfaste
- Chirurgie lambeau vascularisé + Comblement
Résultats Zoé Cavalier, Christèle Combes et Agnès Dupret-Bories
iXbone AAP 2018Projet 4 ans: Début Février 2019
Thérapie cellulaireTraitement
combiné CSM (capacité paracrine +différenciation)
Osteoconducteur(thérapie matricielle + phosphocalcique + résorbable)
HydrogelTraitement injectable
Biomatériel
fonctionnalisé
Transfert clinique chez des patients en échec de traitement non-invasif
Pierre WeissFlorent Espitalier
Olivier Malard
Jérôme Guicheux
Denis
Barritault
iXbone AAP 2018
Coordinateur: P Weiss
Noëlle Mathieu
Christelle Demarquay
Morgane Dos Santos
Delphine Denais Lalieve
Pauline Bléry
Florent Espitalier
Pierre Weiss
Olivier Malard
Benjamin Salmon
Catherine Chaussin
Christian Vacher
Delphine
Denais Lalieve
Alexandra
Sémont
Christelle
Demarquay
Lara
Moussa
Alexia
LapièreVirginie
MonceauChristelle
Durand
Claire
Squiban
Christine
LinardAlain
Chapel
Milliat Fabien
Buard Valérie
François Agnès
Guipaud Olivier
Paget Vincent
Tarlet Georges
Laboratoire de Radiobiologie des
expositions Médicales (LRMed)
SERAMED
Mariam Ben Kacem
Bertho Annaïg
Frédéric Soysouvanh
….
Morgane
Dos Santos
