Denosumab and Giant Cell Tumor: « A new proof of concept in a mesenchymal tumor»

Axel Le Cesne GSF-GETO, 23rd of June 2017

It accounts for 20% of all benign tumors and 5% of primary bone tumors.

Giant Cell Tumor of bone

STAGE 1 10%

STAGE 2 60%

STAGE 3 30%

M. Campanacci, Bone and soft tissue tumors (2nd ed.), Springer, New York, NY (1999).

Giant Cell Tumor of bone

5% Lung Metastases

Giant Cell Tumor of bone

M. Campanacci, Bone and soft tissue tumors (2nd ed.), Springer, New York, NY (1999).

M. Campanacci, Bone and soft tissue tumors (2nd ed.), Springer, New York, NY (1999).

Giant Cell Tumor of bone - Surgical treatment

Curettage

En bloc resection

TCG = Trois contingents• Cellules stromales:

– composante néoplasique de la TCG – secrètent RANK-ligand (méca. inconnu) – orientent les cellules mononuclées

• Cellules mononuclées: macrophages – acquièrent une activité ostéoclastique

• Cellules géantes issues de leurs fusions – nombreuses, équidistantes – expriment RANK

• Biopsie par voie chir ou radiologique (14 Gauge) • RCP post biopsie indispensable: confrontation histo-radiologique

RANKL

RANK

N.G. Sanerkin, Cancer 1980 M. Campanacci, N J Bone Joint Surg Am 1987 K.A. Siebenrock, L Bone Joint Surg Br 1998 MR.L. McGough, Clin Orthop Relat Res 2005 Dominkus, PInt Orthop (2006)

• Metastasis up to 5% • Local Recurrence up to 50% • High grade malignancy up to 3%

GCT Is a Benign Locally Aggressive Tumor

Terminology: Malignancy in GCT better than Malignant GCT

• Mononuclear cells NUCLEI: atypical

Giant Cell–Rich Osteosarcoma

▪ Mononuclear cells NUCLEI: typical

PrimaryMalignant GCTB

T

GCs

TGCs

TGCs

Bertoni F, Cancer 2003

TGCs

a. Primary malignant GCT composed of sarcomatous growth AND zones of typical GCT

b. Secondary malignant GCT is a sarcoma arising at the site of a previously documented benign GCT

Malignancy in Giant Cell Tumor of Bone

Hutter et al, 1962; Dahlin et al, 1970

Malignancies in GCT: 50/1567 (3,2%)

•Primary: 7 (0,5%)

•Secondary: • After radiotherapy 16 (Median latency 9.5 ys) • After bone grafts 13 (Median latency 21 ys) • Progression 14 (Median time 18 mos)

Large Series: Rizzoli Institute*

*Unpublished/partially published data

Objective• To investigate whether denosumab, a fully human monoclonal antibody against

RANKL, could inhibit bone destruction and eliminate giant cells

Screening/ Randomization

Denosumab Treatment until:

1) Complete Tumor Resection

2) Lack of Clinical Benefit

Denosumab 120 mg SC q4w (Loading Doses on d1, d8 & d15 of Month 1)

Daily Supplements of Calcium and Vitamin D

• 30 of 35 (86%; 95% CI 70%-95%) subjects responded to denosumab treatment

• • 20/20 by histology • 10 by radiology

Denosumab in Giant Cell Tumor of Bone

Updated Results

S. Chawla et al, LO 2013

Investigator determined disease status

In case of tumor PD, a new biopsy is mandatory to eliminate an other malignancy (OS)

Objective Tumor Response and Tumor Control Objective tumor response %

Median time to OR (m)

OR sustained ≥ 24 wks %

Tumor control ≥ 24 wks %

Overall 72% (136/190) 3.1 68%

(76/111)98% (109/111)

RECIST 25% (47/187)

not reached 24% (26/109) 99%

(108/109)

EORTC/Pet scan 96% (25/26) 2.7 92%

(11/12)100% (12/12)

Modified Choi 76% (134/176) 3 75%

(76/102)99% (101/102)

Response to denosumab

D1 M4

D1 M7

Response to denosumab

D1 M7

Investigator determined clinical benefit

Adverse events

Hypercalcemia at relapse with renal failure

New response (2 times) when denosumab was rechallenged

Less frequent and less extensive surgery

Surgical Procedure, n* Baseline Planned (N =100)

Actual Total (N = 26)

Total number of surgeries* 100 26Major surgeries 44 3Hemipelvectomy 4 0Amputation 17 0Joint/prosthesis replacement 9 1Joint resection 14 2En bloc resection 37 6En bloc excision 4 0Marginal excision 1 0Curettage 13 16Other 1 1No surgery N/A 74

• 90% of patients had no surgery or underwent a less morbid procedure compared with the baseline planned surgical procedure by the analysis cut-off date

• The estimated median time to surgery was 23.8 months.

Pt Site cures Type de chirurgie Réponse histo Cures après

SAM Tibia 27 Curetage > 80% Oui

YOM Humérus 19 Reduction tumorale 0% sur R2 Oui

SIL Tibia 15 Curetage + greffe Quelques CGs Oui

LOP L3 21 Résection 0% (RC) Oui

KOT Sacrum 22 Curetage Riche en CGs Oui

CHA ischio-pubis 21 Resection + Curetage 0% (RC) Oui

CAV Fémur 19 Curetage +greffe Riche en CGs Oui

FAL Radius 17 Curetage + allogreffe 0% (RC) Oui

JUL Tibia 12 Resection+ prothese 0% (RC) Oui

THI Radius 17 Resection Autogreffe 0% (RC) Grossesse

DES Tibia 15 Curetage 0% (RC) Oui

ZHA Vertebre T4 30 Curetage Réponse partielle Oui

GAS Ischio-pubis 37 Curetage 0% (RC) Oui

GUE Aile iliaque 31 Curetage 0% (RC) Oui

COR Sternum 22 Resection Stable Oui

VAL Peroné 27 Curetage 0% (RC) Oui

MEU Radius 12 Curetage 0% (RC) Oui

IGR – Cochin – Arago - KB

Moy. 22 11 RC/17

Réponses histologiques/Modifications liées au tt• Tout type de réponse

– Complète = absence de toute tumeur – Partielle = persistance de la tumeur qui est modifiée

• Limité aux cas opérés, donc bon répondeur – Fibrose, ostéoformation – Diminution des cellules géantes Rank+

• Encore beaucoup d’inconnues – Les mauvais répondeurs, facteur prédictif de rechute?

• Regrouper les cas et partager les expériences

Denosumab in Giant Cell Tumor of Bone

Updated Results

S. Ferrari et al, CTOS 2017

SAFETY AND EFFICACY OF DENOSUMAB IN PATIENTS WITH GIANT CELL

TUMOR OF BONE: RESULTS OF AN OPEN-LABEL PHASE 2 STUDY

Stefano Ferrari, MD,1 Jean-Yves Blay, MD, PhD,2 Peter Reichardt, MD, PhD,6 Axel

Le Cesne, MD,3 Piotr Rutkowski, MD, PhD,5 Robert Henshaw, MD,7 Robert J.

Grimer, MB BS, DSc, FRCS,8 Amy Feng, PhD,9 Danielle Jandial,9 Sant Chawla, MD,

FRACP4

n (%)

Cohort 1 (n=267) Non resectable

Cohort 2 (n=253) resectable

Cohort 3 (n=12)

All Patients (N=532)*

Demographics Women 154 (57.7) 142 (56.1) 5 (41.7) 301 (56.6)Age, median (range), y 33 (13–83) 34 (13–82) 31 (22–63) 33 (13–83)Ethnic group/race

White/Caucasian 221 (82.8) 208 (82.2) 11 (91.7) 440 (82.7)Black 17 (6.4) 13 (5.1) 0 30 (5.6)Hispanic/Latino 13 (4.9 13 (5.1) 1 (8.3) 27 (5.1)Asian 11 (4.1) 14 (5.5) 0 25 (4.7)Other 5 (1.9) 5 (2.0) 0 10 (1.9)

Prior GCTB surgery Prior GCTB radiotherapy

182 (68.2) 44 (16.5)

94 (37.2) 8 (3.2)

0 0

276 (51.9) 52 (9.8)

Denosumab in Giant Cell Tumor of Bone

Adverse Events n=526All AEs 501 (95.2)

Treatment related‡ 327 (62.2)Serious AEs 138 (26.2)Fatal AEs 10 (1.9)Treatment related 2 (0.4)AEs leading to study discontinuation

46 (8.7)

Treatment related‡ AEs of Interest Osteonecrosis of the jaw** Atypical femur fracture** Malignancy in GCTB Primary Malignant GCTBa Secondary Malignant GCTBb Sarcomatous transformation

27 (5.1) 28 (5.3) 4 (0.8) 10 (1.9) 5 (1.0) 1 (0.2) 4 (0.8)

Denosumab in Giant Cell Tumor of Bone

ONJ incidence

ONJ Incidence 5/54: 9%

Median time: 4.5 year (range 1-9 years)

Palmerini, EJC 2017

Objective Tumor Response and Tumor Control Overall best tumor response %

Disease PD

Surgery

Overall 98.6%

Cohort 1 (non resectable) 28 (10.9%)

Cohort 2 (resectable)

Yes: 63% No: 37%

Kaplan-Meier estimates (95% CI) for disease progression or recurrence in Cohort 1 were: 1.9% (0.3%–3.6%) at week 25, 4.3% (1.8%–6.8%) at week 49, and 7.0% (3.8%–10.2%) at week 98

• N = 87 • Median duration of denosumab: 7 months (range 1.5-35

mois) • All patient have responded to induction denosumab

• Surgery: En bloc resection (+/- prothesis): 45% of patients

Curettage: 55% of patients

• Median duration of denosumab longer in radical resection cohort

• Only 17/87 patients had received denosumab in the adjuvant setting

• N Relapse: 15 patients exhibited a local relapse (13/15 after curettage)

• Rechallenge of denosumab: 100% of new response • La PFS at 1 yr (since surgery): 92% after radical

resection 76% after curettage (P=0.01)

Denosumab in operable Giant Cell Tumor of Bone ASCO 2017, Rutkowski et al (abstract 11026)

19 relapses/39: 49%

Median time to relapse 17 months (9-34 months)

Rechallenge with Denosumab 6 cases

• 0/6: 0% Resection

• 19/33: 58% Curettage

Rizzoli: Relapsed patients after surgery

• Fully enrolled as of February 2016 • N = 527 subjects, including 37 adolescents • 27 global sites • Pharmacokinetic substudy performed evaluation of

adolescents versus adults • Primary analysis ongoing, results expected in 2017 • Final analysis anticipated in November 2017

20062004: An Open-label, Multi-center, Phase 2 Study of Denosumab in Subjects with GCTB

Chirurgie des TCG «opérables» après denosumab Deux questions : 1.Qui doit être opéré ?

1. Il est tentant de de pas opérer les bons répondeurs mais attention à l’effet rebond à l’arrêt du traitement! (par analogie au TCGs non opérées)

2. Discuter la chirurgie chez tous les patients en fin de traitement néoadjuvant 3. Réponse histologique à valider (RC, RP, fibrose, ostéoformation, cellules

géantes résiduelles…) 4. Second look systématique à discuter chez tous les pts déjà opérés?

2.Quelle technique utiliser ? 1. Curetage +/- comblement?: de toute la cavité, des zones résiduelles? Durée

du denosumab moins longue si curettage envisagé (ossification!!) 2. Résection en bloc? Surtout pour le rachis. Durée totale du denosumab moins

important. Intérêt du denosumab en adjuvant pour ces patients?

TCG « inopérables » sous denosumab

• Une seule question : combien de temps? 1. Recommandations ESMO 2014/NCCN/GSF-GETO

- Sans interruption, rebond à l’arrêt - Augmentation du risque d’ostéonécrose de 1.5% par an de traitement, grossesse pour les jeunes, lassitude….

2. Etudes académiques en cours de discussion - Après x années de dénosumab (à définir):

1. Traitement en continu 2. Espacement des injections: même dose tous les 2-3 mois 3. Espacement et diminution des doses (60 mg?) 4. Arrêt et reprise si PD (biopsie obligatoire)

Protocols Planned

• Metastatic pts

R

= 120 mg, 1 sc injection/month

= 120 mg, 1 sc injection/ 3 months

emanuela.palmerini@ior.it

1 yr

Denosumab in giant cell tumours: when?

Metastatic GCTB Stage 3 or Non resectable GCTB yes

GCTB stage 1-2 (curettage) no

GCTB stage 1-2 (curettage) High surgical risk

Probably yes

GCTB recurrent after surgery and previous D Treatment

Probably yes

FDA/EMA approval 2014

XGEVA extension d'AMM:

Traitement des tumeurs osseuses à cellules géantes non résécables ou pour lesquels la résection chirurgicale est susceptible d'entraîner une morbidité sévère

XGEVA / 20150360

Étude observationnelle, non interventionnelle et prospective visant à décrire les caractéristiques et la prise en charge de patients

atteints de tumeur osseuse à cellules géantes traités par XGEVA et l’usage de celui-ci dans la pratique clinique quotidienne en France

• Demande de l’HAS

Objectifs

Objectif principal:

Décrire les caractéristiques des patients et de la maladie chez des patients atteints de tumeur osseuse à cellules géantes (TCG) avant l’instauration d’un traitement par XGEVA.

• Demande de l’HAS

Objectifs

• Objectifs secondaires: ➢ Décrire les antécédents thérapeutiques et la ligne de traitement administrée avant l’instauration du

traitement par XGEVA. ➢ Décrire la proportion de patients atteints de TCG ayant subi une intervention chirurgicale un an

après l’instauration du traitement par XGEVA. ➢ Décrire les modalités du traitement par XGEVA et les autres traitements spécifiques ciblant les

TCG (y compris la chimiothérapie, les biphosphonates, la chirurgie, la radiothérapie, et d’autres) administrés pendant la période d'étude.

➢ Évaluer le délai de survenue d’une progression de la maladie et la survie sans progression. ➢ Évaluer la survie sans récidive chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale au bout

d’un an. ➢ Évaluer la douleur et l’impact de la douleur sur les scores de qualité de vie liée à la santé à l’aide du

questionnaire concis sur les douleurs (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) pour chaque dimension.

➢ Évaluer le délai de survenue d’une détérioration du score BPI-SF à partir de l’instauration de XGEVA.

➢ Décrire les effets indésirables médicamenteux et les effets indésirables médicamenteux graves potentiellement liés au traitement par XGEVA, en particulier l’ostéonécrose de la mâchoire, sur la base des informations recueillies dans la pratique clinique quotidienne.

Critères d’éligibilitéCritères d’inclusion •Adulte (≥ 18 ans), adolescents à maturité squelettique, atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes initiant un traitement par denosumab (XGEVA®) conformément au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).

Critères de non-inclusion: •Traitement antérieur avec denosumab (XGEVA® ou Prolia®)

Remise d’une Note d’Information au patient •3 types de Notes d’informations seront disponibles :

✓ Note d’information pour les adultes

✓ Note d’information pour les adolescents + une Note d’information pour les parents

Design de l’étude

• Etude multicentrique observationnelle chez des patients avec TCG traités par XGEVA en France

• 3 ans de recrutement (sept 2017- sept 2019) + 5 ans de suivi à partir de l’initiation (sept 2024)

• Durée totale de l’étude : 7 ans environ

Design de l’étude

• Période de suivi de 5 ans à compter de l’instauration du traitement par XGEVA® que XGEVA® soit arrêté ou non au cours d’étude ➢ Objectif: évaluer la durée de traitement et documenter les

réintroductions d’XGEVA® • Les patients seront vus en consultation dans le cadre habituel du suivi, sans

les convoquer spécialement pour la réalisation de l’étude. • Visites de suivi : 1 mois après l’instauration de XGEVA® puis environ tous

les 3 mois. (selon les pratiques habituelles cliniques) • En cas d'arrêt du traitement par XGEVA® au cours de la période

d'étude, il est attendu que les visites de suivi auront lieu environ tous les 6 mois.

Données collectées

• eCRF de 25 pages (1 CRF / patient) – Simple à compléter (cases à cocher)

• Questionnaire de qualité de vie BPI-SF – à remplir par le patient – A envoyer sous enveloppe au prestataire chargé du Data Management (par voie postale)

Pas d’IVRS dans cet essai

Planning

Soumission aux autorités (CPP, CNOM) Fin mai 2017

Contacts de faisabilité Juin 2017

Visites d’initiation Fin Aout-Septembre 2017

Période d’inclusionSeptembre 2017 – Septembre 2019 (possibilité d’inclure jusqu’en septembre 2020 les patients ayant initiés leur traitement par XGEVA entre septembre 2017 et septembre 2019)

Gel de base Novembre 2024

Rapport d’étude Mars 2025

Contacts Amgen

•Médecin d’aire thérapeutique : Eric Lehmann

•Chefs de Projet : Sophie Durand & Philippine Clément

Denosumab and Giant Cell Tumor: « A new proof of concept in a mesenchymal tumor»

Discussion – Questions

A. Secondary Malignant GCT Small SeriesAfter curettage and grafting (no RXT) cont Picci P, E J Radiology

A. Secondary Malignant GCT Small SeriesAfter curettage and grafting (no RXT) cont Picci P, E J Radiology

A. Secondary Malignant GCT Small Series

1° Question Incidence of malignacy in GCTB after graft?

Number of cases on total bone sarc on secondary sarcoma

Table 2. Secondary sarcoma observed 1970-2005

On total bone sarcoma: 9/4564 = 0.2% On secondary sarcoma: 9/137 = 6.6%

After curettage and grafting (no RXT) cont Picci P, E J Radiology

Secondary sarcomas defined as cases developing a malignancy after treatment for a benign lesion

a. After Radiation Therapy (RXT) 4.8% of RXT

b. After curettage and grafting (no RXT) 0.2% of bone sarcoma

a. With no relation to treatment (i.e. resections)

• --a few 37 cases reported

Secondary Malignancy in GCT CONCLUSION

• Malignancy in GCTB is possible • Malignancy in GCTB is possible after many years • Malignancy in GCTB is possible with no cause

• Primary malignancy in GCTB incidence is low, unless you are diagnosed at MSKCC

• Secondary malignancy in GCTB (after radiation) survival is poor, unless you are treated at MAYO

Take Home Message

Thanks!

Open Questions for GCT

• When should surgery be done (after 3, 6 ,12 months)?

•Is surgery still necessary (sacrum, vertbral lesions)?

•Denosumab schedule (every 1, 3 months): it safe to reduce the

drug frequency in unresectable patients?

•Adjuvant treatment after curettage?

•How long should Denosumab be continued in metastatic pts?

Open Questions for GCT

• When should surgery be done (after 3, 6 ,12 months)?

•Is surgery still necessary (sacrum, vertbral lesions)?

•Denosumab schedule (every 1, 3 months): it safe to reduce the

drug frequency in unresectable patients?

•Adjuvant treatment after curettage?

•How long should Denosumab be continued in metastatic pts?

For how long (toxicity)? Bologna – Santa Monica series

Palmerini, EJC 2017

Total number of P cases reported 35

Total number of cases of TGCT published 2315

Total number of S cases reported 56

Incidence of S 56/2315 2.4%

Incidence of P 35/2315 1.5%

Selected Report Incidence

P Primary malignant GCTB S Secondary malignant GCTB RTE Radiotherapy BG/S Bone graft/surgery

Radiotherapy 42

Bone grafth/surgery 14

Wrong diagnoses 0

JUL 2011DEC 2011

Histology: non residual giant cells

30 year-old MALE

Surgery DEC 2011

FEB 2013OCT 2012

STOP DENOSUMAB

Histology: GCTB

30 year-old MALE

RELAPSE

1° local relapse---!Surgery APR 2013

30 year-old MALEFOR 2° local relapse---!

AUG 2014

DENOSUMAB RECHALLENGE

March 2017

Protocols Planned• Localized pts

R 6 months

No Therapy

= 120 mg, 1 sc injection/month

Denosumab in GCT• Clearly one of the most effective drugs in “oncology”

– Clinical improvement – Disease progression was halted in 99% of subjects – Less and less morbid surgery – Histologic results showed near complete or complete elimination of giant

cells in all subjects for whom histology was available – Third “proof of concept” in mesenchymal tumors (GIST/DFSP)

• Challenges remain: – Can we stop treatment? Stop vs continuation in locally advanced non

resectable patients, stop vs continuation in resected patients? – What is the correct dose? – Does it work in other giant cell rich lesions?

RANK-RANKL pathway in GCTRANK

RANKL• RANKL drives osteoclast formation, function and survival. • Excessive RANKL causes an increase in bone destruction

Advanced STS/mesenchymal tumors Targeted therapies: proof of concept

GIST KIT/PDGFR Imatinib

DFSP t(17-22) PDFGR Imatinib

TCG Rank/RankL Denosumab

PECOMAS mTor/TSC1,2 Rapamycin inhibitors

PVNS t(1-2) CSF1

Anti-CSF1

IMT ALK alteration Crizotinib

Histology Targets Agents

The collection of fresh/frozen tissue and tumour imprints is encouraged, because new molecular pathology assessments could be made in the future. Patients had to be included in clinical trials in referral centers

Pre-ttt

Post-ttt