Presentamos este Simposio Gador APSA 2008 sobre el eje convocante de ““LLaa mmeennttee eenn eell ccuueerrppoo..””

Sean mis primeras palabras de agradecimiento a la casa Gador por su invitación, a ustedes por la pre-sencia y a los distinguidos colegas por sus aportes a este encuentro.

Adoptamos el título de conceptos vertidos por Antonio Damasio quien planteaba que “…la menteestá encarnada en el cuerpo, no sólo en el cerebro”. Que el cerebro es parte del sistema inmunoló-gico y es, también, una glándula y un blanco endocrino. Y que, recíprocamente, “…el sistema inmuno-lógico y endocrino son parte funcional del sistema nervioso central.” Aludiendo, de este modo, a quelos sistemas integradores y reguladores de nuestro organismo trabajan no sólo unidos, sino tambiénen coordinación o en descoordinación sseeggúúnn llooss eessttaaddooss ddee ssaalluudd yy eennffeerrmmeeddaadd..

Este simposio se enhebra en la cadena de eventos científicos realizados en el marco de llaa ccoonnssiilliieenncciiaa,un concepto que tomamos de Edward Wilson que sostiene la vigencia de “Un esfuerzo que ha hechode la interdisciplina una necesidad elemental y de la consiliencia un marco integrador, entendiendo aésta como la suma de sucesos y teorías de campos diferentes en un terreno común de explicación”.El destino final de nuestros esfuerzos es ahondar nuestra comprensión de la unidad de la mente y elcuerpo. Nos propulsa la necesidad de conciliar saberes e integrar conocimientos, confiamos estar avan-zando por la via regia de la interdisciplina en la espiral evolutiva de las Neurociencias.

DDrr.. CCaarrllooss AA.. SSoorriiaaDDiirreeccttoorr ddeell IInnssttiittuuttoo ddee BBiioocciieenncciiaass HHeennrrii LLaabboorriittPPrreessiiddeennttee ddee llaa AAssoocciiaacciióónn AArrggeennttiinnaa ddee PPssiiccooffaarrmmaaccoollooggííaa

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Mi presentación abordará tres tópicos de algu-na manera encadenados, Alostasis, cargaalostática y regulación epigenética. Lo haremosdesde el marco de la consiliencia, la unidad enla ciencia, incluyendo en esto una perspectivaevolutiva y etológica. Este Simposio se ensam-bla dentro del Proyecto GEMA-20811. GEMAalude al acrónimo en inglés de “Modulador epi-genético GADOR, el número 20, refleja los 20años que ha cumplido alprazolam, la moléculasobre la que venimos trabajando específica-mente y 8-11, al proyecto que se extenderá,Dios mediante, desde el año 2008 hasta el2011. Este proyecto incluye, entre otras cosas,la medición de parámetros de carga alostática,es decir, la traducción práctica y clínica de loque los Profesores Medina y Vázquez hanplanteado desde los niveles moleculares.Literalmente, comprobar el impacto que tienenlos factores epigenéticos sobre las medidas decarga alostática y, también, valorar en qué cuan-tía podemos realizar una eficaz intervenciónfarmacológica sobre ellos.

Queremos expresar, también, nuestro especialagradecimiento al Profesor Bruce McEwencuya carta en relación a este simposio tienenustedes en el material que se les ha brindado,quien ha realizado un generoso y benevolenteseguimiento de nuestro Proyecto.

Extendemos, asimismo, nuestro reconocimien-to al Profesor Robert Sapolsky quien, másrecientemente, se ha sumado en una asesoríano sólo gratuita, sino extremadamente com-placiente con nuestra labor.

Dicho esto, comenzamos desde la definición deestrés. El estrés cumple con el primer manda-to, el primer mandato de cualquier organismo

es sobrevivir. El estrés puede ser definidocomo una amenaza -real o implícita- para laintegridad fisiológica o psicológica del indi-viduo. Estrés o amenaza real representan lomismo para todo ser vivo, aún para los máselementales, en tanto que, la amenaza implícita-que incluye la dimensión psicológica- involucrasolamente a los seres humanos. La amenazadesencadena una respuesta -la respuesta deestrés- que es básicamente defensiva y quecumple con un estatuto preservacional, laadaptación, medio por el cual se logra sobre-vivir. Quien primero se ocupó de esto fueWalter Cannon que puso en escena las cateco-laminas y nos dejó la idea de lucha o huidacomo respuestas primarias, un concepto que, sibien es real resulta incompleto cuando lo apli-camos a los seres humanos. Será completadopor Henri Laborit al incluir la inhibición de laacción. Hay circunstancias en las que nopodemos huir ni luchar y quedamos paraliza-dos. Es cuando usamos el lenguaje potencial“Lo mataría, lo mandaría…”, pero no lo puedoni matar ni mandar. Quien, finalmente, se llevógran parte del crédito fue Hans Seyle con su“síndrome general de adaptación”. Cuandoplanteamos los conceptos de alostasis y cargaalostática, el primer cuestionamiento que suelehacerse es que, tal vez, se trate de “viejos vinosen nuevos odres”, de que estaríamos renom-brando o recategorizando una nomenclaturabastamente conocida. Fundamentaremos lospor qué alostasis y carga alostática suponenuna superación conceptual del concepto deestrés.

DDiisseerrttaannttee:: DDrr.. CCaarrllooss SSoorriiaa

Director del Instituto de Biociencias Henri Laborit.

Presidente de la Asociación Argentina de Psicofarmcalogía.

Material extractado del XXIV Congreso Argentino de Psiquiatría (APSA)

17 al 20 de Abril de 2008 - Sheraton, Mar del Plata

““AAlloossttaassiiss,, ccaarrggaa aalloossttááttiiccaa yy rreegguullaacciióónn eeppiiggeennééttiiccaa””

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La detección del estresor genera, según Seyle,una reacción de alarma, la respuesta deestrés -la adaptación o resistencia- que alsostenerse en el tiempo conduce a una fasede agotamiento por depleción. Sapolskycerteramente señala que el planteo esincorrecto, si contemplamos la variable tem-poral veremos que estos sistemas no seagotan, se perpetúan, convirtiendo en el largoplazo a la alarma benéfica inicial en una fuentede daño potencial. Estos sistemas dinámicostransmutan un equilibrio en otra forma deequilibrio posterior.

Cuando estudiamos el genoma, la epigenéti-ca y el marco ecológico donde discurre laexistencia de cualquier organismo, compro-bamos lo que señalara Heráclito desde lafilosofía “Sólo el cambio es permanente”. Elgenoma es un escenario dinámico en constanteevolución, la genética al igual que la epigenéti-ca y la ecología no tratan de estados en equi-librio, tratan de cambios, cambios y cambios.Lo que faltaba en el esquema de Seyle es elenorme dinamismo de los sistemas queoperan en nuestra interioridad. El proceso dehomeostasis comprende los fenómenos desti-nados a proteger al individuo y restaurar elequilibrio corporal. En un sentido muy estric-to alude a procesos elementales de organis-mos elementales: ph, temperatura, equilibrioácido base, etc., pero no refleja la realidadfuncional de organismos más complejos. El

término, sancionado por el uso, se conservapero debemos adicionarle los sistemas regu-ladores e integradores del organismo que sesumaron con la evolución: sistema nerviosocentral, endocrino, inmunológico, sistemanervioso autónomo y cardiovascular, todosellos participan en la respuesta de estrés.

Sterling y Eyer, como neurofisiólogos, comen-zaron a cuestionar las ideas de Seyle alestudiar las variaciones de la tensión arterial.Planteaban algo muy sencillo: cada mañana alincorporarnos de la cama necesitamos hacerun cambio en nuestra tensión arterial y estono significa necesariamente una situación deestrés es, simplemente, un cambio que nosadapta a una nueva situación. Adoptaron unconcepto que proviene del budismo zen, laadaptación a través del cambio.

Alostasis literalmente significa el mantenimien-to de la estabilidad u homeostasis a través delcambio. Alude a un cambio que realizamos encondiciones de normalidad en respuesta a undesafío habitual, a lo que podríamos llamar unestrés agudo. Estamos o procuramos estar,en permanente equilibrio pero tambiénestamos perennemente exigidos a ejecutarcambios para preservar esa situación. Si eneste balancín se agrega un estresor losmecanismos alostáticos nos permitirían através de un cambio adaptarnos a la nuevasituación. Pero si el estrés es sostenido o si larespuesta falla todo el aparato de soportecomienza a padecer.

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Este sufrimiento, esa carga corporal, ya implicapatología, deja de ser alostasis para conver-tirse en carga alostática.

La adaptación benéfica se ha transmutado enuna forma de enfermar e ingresamos en otroterreno conceptual, carga alostática significauna medida de riesgo acumulado a través delos múltiples sistemas de regulación y a travésdel tiempo. Integra el costo que paga elorganismo en su esfuerzo adaptativo.Remarco riesgo acumulado y el factor tempo-ral. Salimos del marco agudo, incluimos ellargo plazo y particularmente la adaptaciónforzada. Decíamos que un estresor genera unarespuesta de estrés y aquí aparece el elemen-to dual de la respuesta de estrés que puedeoperar en el sentido de protección o en el

sentido del daño. En el corto plazo cumple unafunción adaptativa, al servicio de la homeostasis yde la sobrevivencia, es una alarma benéfica,pero en el largo plazo supone un costo, unacarga alostática y puede desembocar en todaslas enfermedades relacionadas al estrés.

Agreguemos la perspectiva evolutiva. Sabemosque hay vida en el planeta desde hace unos4.000 millones de años, que el género homoapareció hace unos 3.000 millones de años yque nuestra especie sapiens se integra a laespiral evolutiva hace unos 150 mil años. Hace10 mil años el dominio de la agricultura y ladomesticación de algunos animales nos sustra-jo de nuestra vida de carroñeros, cazadores yrecolectores dando impulso a lo que conoce-mos como civilización. Hasta entonces nuestraadaptación evolutiva al ambiente se hacía porselección de respuestas emocionales. Desde elpunto de vista neurofisiológico una emociónsupone un cambio interior que promueve unaconducta al servicio de la adaptación. Estoscambios han quedado imbricados en nuestrogenoma como reservorio de las mejoresestrategias de adecuación al ambiente, queha sufrido cambios dramáticos a partir denuestro ingreso en estos 10 mil años de civi-lización produciendo una suerte de “genomalag”, de retraso en el genoma, y esto hace quepervivan respuestas ancestrales. Losmovimientos que se generan en nuestro

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organismo cuando somos perseguidos por unpredador carecen de sentido en un mundocivilizado, el tigre dientes de sable puede serun jefe de oficina y la sabana el ámbito laboral.La huida no es eficiente y quedamos en inhibi-ción de la acción por que nuestras respuestasneurobiológicas ancestrales, genéticamentedeterminadas, dependen del genoma que no semodifica tan rápido como lo hace la civi-lización. Lo que aportó la era genómica a lacomprensión del funcionamiento del cerebroes que, hasta ahora, nuestro estudio se basabaprimordialmente en un modelo computacionalcentrado en el procesamiento de la informa-ción. Con la genómica nuestro interés sedesplazó de la información a los microcir-cuitos implicados en la respuesta emocionalque aluden a un concepto evolutivo sencillo:un grupo de células que procesa informaciónmás rápido que las vecinas.

Volvamos a lo evolutivo e incluyamos loecológico, nuestro foco actual no es tanto lainformación sino cómo esos microcircuitosprocesan la información. Estos circuitos pri-marios observables en organismos muy primi-tivos sostienen las respuestas de alarma ymiedo mediatizados por catecolaminas, el ejehipotálamo-hipófiso-adrenal y, particular-mente, por el cortisol. Cuando en la escalaevolutiva las distintas especies se van organi-zando aparece la jerarquización social y elrango social, se responde no sólo a la amenazaproveniente del exterior sino también almiedo a perder el lugar dentro de una escalasocial. Aquí se suman a los anteriores neuro-transmisores la serotonina y particularmentela testosterona. Nos vamos complejizando yhace 200 millones de años aparecen los ani-males de sangre caliente y con ellos losmamíferos. Con los mamíferos aparece ellargo vínculo afectivo que supone la tarea dematernizar y una tercera fuente de estrés: elmiedo a la pérdida del vínculo de seguridad. Sesuman otras hormonas a la cascada de larespuesta defensiva, oxitocina, vasopresina ypersiste el cortisol.

Hace 150 mil años aparece el homo sapiens, apartir de una mutación, una pifia genética quenos permite hablar. Y surge el lenguaje comoactividad simbólica, generando un segundo sis-tema de señales. Tenemos entonces el miedo ala amenaza externa, a la pérdida de jerarquíasocial, a la privación del vínculo de seguridad yse suma una cuarta causa de tribulación, laanticipación simbólica. Somos el único animalque se preocupa debido a nuestra capacidadpara futurizar. Desde este punto puede haberno sólo una disrupción entre circuitos sinoentre sistemas, entronizándose la posibilidadde una disfunción córtico-límbica. Con estodecimos que el ensamble entre la amígdala, elhipocampo y la corteza prefrontal se puededisregular y esto se vincula con la función sim-bólica que nos ha dado nuestra capacidad dehablar. ¿Y cómo ocurrió esto? En el cromoso-ma 7 un gen, el FOXP2, nos otorga la capaci-dad para el habla y el lenguaje. Hace 200 milaños adquirimos la conformación anatómicamoderna, dos cambios en el ADN nos hanpermitido los movimientos finos en la boca,lengua, laringe y músculos faciales. Nuestroscercanos parientes, los hominoides, per-manecieron igual, nosotros tomamos uncamino diferente. Por medio de la activación ydesactivación de genes conseguimos la expre-sión de una proteína que activa el circuito dellenguaje. De esta manera, por la expresiónoral, logramos el pasaje de grandes cantidadesde información una generación a la siguiente.De cara a la supervivencia esta transmisión deestrategias adaptativas supuso una enormeventaja.

Ahora bien, ¿qué nos interesa a nosotrosdesde el Proyecto GEMA? Estudiar a aquellossujetos que por razones genéticas o epigenéti-cas van a presentar neuroticismo, una vulnera-bilidad general a padecer ansiedad y síntomasdepresivos bajo estrés. Evaluar en ellos desdelos sistemas primarios hasta los de mayorcomplejidad. Desde el punto de vista evoluti-vo, los sistemas implicados en la respuestageneral de alarma han variado poco; desde losvertebrados hasta los humanos estos genes,

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neurotransmisores, receptores y circuitos pri-marios registran muy poca variación. Comodice Ledoux: “En lo que se refiere a identificary responder al peligro, el cerebro no ha cam-biado mucho. En algún sentido somos lagartosemocionales”. Tomamos, entonces, a nuestroslagartos emocionales impregnados de neuroti-cismo y los comenzamos a estudiar ¿Quéevaluamos? En primer lugar a las hormonasdel estrés a las que técnicamente denomi-namos mediadores primarios: adrenalina, nora-drenalina y glucocorticoides. Estos mediadoresdel estrés tienen importancia en salud y enenfermedad cuando, su cantidad es anómala, laduración de su acción se prolonga o la coordi-nación entre ellos se disloca. La persistenciaen el tiempo y la descoordinación suelen serlas principales causas de enfermedad. Paraestudiar los mediadores de carga alostáticaseguimos a McEwen quien señala que se tratade una red de regulación no lineal en la quecada mediador regula la actividad de losdemás, es decir, que mantienen una regulaciónrecíproca y, con frecuencia, de manera bifásica.

Tenemos elementos pro vida y elementos promuerte, a menudo contraponiéndose. Varíansu secreción acorde a ritmos diurnos, coordi-nados por los ciclos de luz y oscuridad o porel patrón de sueño y vigilia. Alteraciones eneste patrón temporal son causa primordial depatofisiología, estos mediadores puedencausar daño per se o acelerando el proceso deenfermar. Para ejemplificar, cuando nos asusta-mos o estamos bajo estrés, el sistemanervioso simpático y el eje hipotálamo-hipó-fiso-adrenal se ponen en marcha. De inmedia-to movilizamos las reservas energéticas y fre-namos el sistema inmunitario, las citoquinasproinflamatorias. Frenamos la inmunidadinnnata no la adquirida, para evitar respuestasdesmesuradas. Luego se pondrán en marchamedidas antagónicas para frenar lo anterior,por ejemplo, el parasimpático frena al simpáti-co e influye también sobre la respuestainmune. Lo complejo al estudiar estos sis-temas es que tomamos medidas transversales-una instantánea de un momento dado- y

estos sistemas dinámicos requieren múltiplesmedidas a través del tiempo para poder captary reflejar la esencia y los efectos de su movi-lización. Esta necesidad de medir muchos-elementos-muchas-veces impone el evitar lasmedidas invasivas. Afortunadamente, hemosdesarrollado técnicas de medición en saliva loque hace que sean muy sencillas de obtener¿Qué ocurre si estos sistemas se disregulan?Vamos a tener alteraciones metabólicas comodiabetes tipo II, obesidad o síndromemetabólico; en el sistema nervioso centralalteraciones de la cognición y exacerbacióndel envejecimiento; a nivel cardiovascularfacilitación del daño endotelial, ateroesclerosise hipertensión; a nivel inmunológico, enfer-medades por hiperactividad o supresión. Parailustrarlo de un modo muy sencillo, frente auna situación de estrés debiéramos disparar larespuesta de alarma y luego de un tiempo, porcontraregulación, desactivarla.

Sabemos que hay personas que nacen con difi-cultades para poner en marcha su sistemadefensivo. Por ejemplo, en el sindrome deShy-Drager no pueden segregar adecuada-mente catecolaminas o en la enfermedad deAdisson no pueden producir adecuadamentecortisol. Frente a una situación amenazante, enlugar de la respuesta defensiva, hipertensora,desfallecen. O bien tenemos personas queposeen ambos padres con hipertensiónarterial y que desde el genoma, por mediode las catecolaminas, generan una respuestahipertensiva que no consiguen desactivar. Porotra parte tenemos sujetos que desde lo psi-cológico reciben segundos impactos repetidospresentando elevaciones cíclicas y sostenidasdel cortisol. En otro grupo podemos encon-trar fallas en la desactivación de la respuestade alarma, el parasimpático no cumple su fun-ción o desde el genotipo existen variablesalélicas SS de la región promotora del trans-portador de serotonina o versiones VAL-NETdel factor neurotrófico derivado del cerebro.No pueden frenar la alarma que surgedesde la amígdala o no pueden integrar lainformación tranquilizadora que llega desde

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el hipocampo o la corteza frontal. Así, mientrasunos no pueden iniciar una correcta respues-ta defensiva, otros no la pueden desactivar.Tenemos distintos escenarios donde la cargaalostática se puede manifestar. Hemos señala-do que el cerebro es producto del neurode-sarrollo y que por influencias epigenéticasestamos a sujetos a neuroplasticidad y neu-roadaptación.

Un gran aporte de McEwen fue la observacióndel proceso de neurogénesis en el gyrus den-tado del hipocampo y, esto es más reciente,otro grupo ha comprobado que el sistemaolfatorio de los mamíferos está en perma-nente apoptosis y renovación. En las hembrasse produce un incremento exponencial de lasneuronas olfativas al inicio del embarazo quealcanza su máxima expresión en las cercaníasdel parto y sustenta el imprinting de los oloresde la descendencia en el cerebro de la madrey su bebé. Esto explicaría las náuseas delembarazo, la sensibilidad de las embarazadas aciertos olores, su aversión a determinados ali-mentos y su particular apetencia por otros, losconocidos “antojos”.

Centrándonos nuevamente en las medidas decarga alostática, estamos estudiando sistemasregulatorios e integradores del organismo,estamos buscando información de mediadoresalostáticos, evaluamos parámetros fisiológicos–en reposo y actividad-, valoramos sistemasdinámicos que operan dentro de un rango derespuesta a estímulos. El antecedente históri-co de estos exámenes es el Mac ArthurSuccesful Study, que realizó Seeman sobre unamplio rango de parámetros fisiológicos deactividad. Estudió múltiples sistemas regulato-rios, la información fue sometida a depuraciónestadística y comprobó que el riesgo es máxi-mo cuando se da una suma de factores.Mostró que la elevación extrema de uno deellos es menos significativa que la concurren-cia relativamente elevada de varios factores.Comenzamos a entender que la elevación deun valor, aún a niveles muy altos, es menostrascendente que la sumatoria de muchos enmódica cuantía.

Comprendimos que la medición de la cargaalostática tenía el valor de una evaluaciónholística de riesgo. Por primera vez teníamosla posibilidad de prevenir, de medir factores deriesgo y, con ello, de anticiparnos. Por primeravez, enfatizo, podíamos hacer profilaxis, inter-venciones preventivas. Desde el punto de vistaconceptual empezamos a hacer una jerar-quización de medidas integradoras sobremediadas aisladas e incluimos la variable tem-poral como algo sustancial.

Evaluamos sistemas multidimensionales, bus-cando desentrañar subsistemas, de modo decomprender el impacto secuencial, multietápi-co y policausal del proceso de enfermar. Todala serie de cascadas y de afluentes que vanconcurriendo a provocar la enfermedad. Paraentenderlo mejor: alostasis está ligada a nor-malidad y carga alostática a enfermedad. Sonconceptos mecanísticamente enlazados. Losmediadores primarios, los que se segregan enla respuesta de alarma aguda, van a generarefectos primarios; un susto va a liberar cateco-laminas y elevar la tensión arterial. Los efectosprimarios van a provocar efectos secundarios,una hipercortisolemia va a despoblar alhipocampo de neuronas, va a desacoplar losreceptores 5-HT1A de sus segundos men-sajeros quitándonos la capacidad de resiliencia.El incremento de la apoptosis nos puede dejaruna atrofia del hipocampo y ésta un impactocognitivo permanente, un resultado terciario,que es lo que conocemos como enfermedadactual. Estamos estudiando cada uno de loselementos de esa cascada y viendo cómopodemos intervenir. A los mediadores pri-marios adrenalina, noradrenalina y cortisol, leshemos agregado la dehidro-epiandrosteronapor que funciona como un contrarreguladorfuncional del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal.Seeman y McEwen generaron un algoritmode las medidas de carga alostática y -quieroremarcar- que no se trata de evaluacionesde alta complejidad, sino la lúcida combinaciónde técnicas de sencilla implementación.

La presión arterial diastólica y sistólica,como indicador de actividad cardiovascular,

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el índice cintura-cadera como parámetro decortisolemia y depósito anormal de grasaalrededor de la cintura con su riesgo de dia-betes tipo II. Colesterol HDL y LDL, como indi-cadores del metabolismo intermedio, nivelesplasmáticos de hemoglobina glicosilada que nosestán informando sobre el metabolismo de laglucosa en los 30 a 120 días previos, el sulfatode dehidro-epiandrosterona, el cortisol uri-nario nocturno que alude a las 12 horasanteriores del eje H-H-A y la excreción deadrenalina y noradrenalina que reportan sobrelas 12 horas anteriores de actividad del sistemanervioso simpático.

Estas medidas de carga alostática se han sis-tematizado en 10 ítems evaluables, 3 de riesgocardiovascular, tensión arterial diastólica-sistóli-ca y pulso; 4 ítems de riesgo metabólico, coles-terol total, hemoglobina glicosilada e índice demasa corporal; y 3 ítems de riesgo inflamatorio,fibrinógeno, albúmina y proteína C reactiva.

Desde el punto de vista clínico, carga alostáticase ha asimilado a “Medida de vulnerabilidad alestrés”, tradicionalmente hemos estudiadofenotipos vulnerables al estrés. Hoy, estamostratando de ligar estos fenotipos, estas mani-festaciones exteriores, a factores epigenéticos ya endofenotipos, a lo que subyace en la inte-rioridad. Los estudios fenotípicos en generalson estudios de asociación restringida en dondese estudia una variable-un fenotipo. Al integrarvariables múltiples estamos conformandofenotipos compuestos y lo que más nos intere-sa es delimitar índices fenotípicos que nosdarían una variable dimensional de los fenoti-pos. Vamos a estudiar rasgos para conformarclusters, agrupamientos, que nos sugieran “estesujeto tiene mucho riesgo de padecer unapatología cardiovascular, metabólica oinmunológica” y, finalmente, en el futuro ligarestos endofenotipos al genotipo y a variablesalélicas diferenciales.

Entendemos a la epigenética como la influenciadel estilo de vida sobre los genes, o como laencarnación del entorno. Estamos encontrandoalgunas opciones para atenuar el costo que

pagamos por nuestra existencia. Algunosautores encontraron que alprazolam podíamitigar la ansiedad a través del GABA y que,después de unos días, podía descender los nive-les plasmáticos de noradrenalina y cortisol. Connuestro grupo hemos monitoreado en saliva elMOPEG, el principal catabolito de noradrenali-na en sujetos con neuroticismo y hemos obser-vado que se encontraba descendido enpacientes con síntomas depresivos y queaparecía elevado en pacientes con síntomas deansiedad. Y que ambos grupos mostraban unareducción del MOPEG tras una semana detratamiento con alprazolam. Es decir que nosólo verificamos la acción gabaérgica y laansiolisis de 6 horas sino que comprobamos unimpacto sobre los mediadores primarios delestrés -noradrenalina y cortisol- tras unasemana de tratamiento. Esto nos llevó a pensarque podíamos estar incidiendo con alprazolamsobre un endofenotipo y que, en el largo plazo,podíamos modular los sistemas catecolaminér-gicos centrales y el cortisol.

Nos hemos interesado en sujetos que padecende neuroticismo y que se encuentran bajocondiciones de adversidad social. Sabemos quela adversidad social se integra a nivel de losreceptores 5-HT1A que se encuentran en grancantidad en las neuronas piramidales delhipocampo y resultan cruciales en la dotaciónde resiliencia al organismo. Muy cercanos aestos se encuentran los receptores a glucocor-ticoides que ejercen gran influencia sobre los5-HT1A. Conocemos, también, que en caso deuna neurotransmisión insuficiente en este nivelhabrá ansiedad y comportamientos deevitación, los elementos característicos del neu-roticismo. La activación del eje H-H-A demanera fásica altera la neurotransmisiónhipocámpica de 5-HT1A al desacoplar al recep-tor 5-HT1A de su sistema mensajero intracelu-lar, la proteína G. Distintos ejemplos abonanesta línea de investigación: las personas que hansufrido experiencias negativas tempranas comoabuso y negligencia presentan una perenne vul-nerabilidad a padecer síntomas de ansiedad ydepresión, determinados por una persistenteexpresión del gen del CRF que se traduce en

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una sostenida actividad del CRF a lo largo dela vida. Otras consecuencias del maltrato en lainfancia se traducen en elevaciones persis-tentes de la testosterona verificable en ado-lescentes que han padecido abuso o negligen-cia infantil y en una anómala actividad de ladopamina-B-hidroxilasa. Por otro lado, encon-tramos personas que pueden padecer alterna-tivamente trastorno de angustia, depresión oepilepsia del lóbulo temporal y que conformanun cluster, un agrupamiento, clínicamentedisímil pero con una base genética común. Siestos grupos son expuestos a altos niveles decorticoides o a los mediadores del estrés vana presentar una regulación descendente de los5-HT1A y una regulación ascendente de los5-HT2 que representan, además, los datos másconcretos de cambios receptorialesobservables en la depresión. Es decir que,puestos en situaciones de desafío marchandirectamente a la claudicación. Los antidepre-sivos pueden revertir esta situación recep-torial: regular al alza los 5-HT1A y descenderlos 5-HT2.

Resumiendo: estamos viendo que la adversi-dad social suele acompañarse de descenso delos 5-HT1A, de incremento de cortisol y deMOPEG, esto es, de expresiones de cargaalostática. Estamos comprobando que el alpra-zolam después un tiempo -7 días- puededescender el MOPEG y el cortisol, estamosevaluando, además fibrinógeno, hemoglobinaglicosilada y testosterona que parecen movi-lizarse en situaciones de adversidad social.

En todas las especies el descenso en la jerar-quía social genera descenso de los 5-HT1A eincremento de los 5-HT2, una constelaciónreceptorial y funcional cercana a la depre-sión que se acompaña de expresiones muymanifiestas, así, ciertos peces que padecenderrotas experimentan cambios neuroen-docrinos manifiestos en mutaciones de sucoloración. En los reptiles -esto lo estudióMacLean- la derrota agónica se acompaña deun cambio en la coloración de la piel. En losmonos vervet hay un cambio en la coloraciónde los testículos en tanto que, las hembras

derrotadas presentan supresión ovárica ehipercolesterolemia y, lo más interesante, susdescendientes sufren un retraso en la madu-ración sexual. Los derrotados parecen perderel derecho de reproducirse o de seguir per-petuándose. Wilson señala que “Es en especiescada vez más avanzadas donde paradójica-mente las organizaciones sociales son másconflictivas y con menor grado de cohesión,altruismo y cooperación”.

Ramos Mejía planteaba que “Nunca es másanimal el hombre que cuando se defiende”. Esdecir que cuando nos sentimos agredidos seponen en juego los circuitos más primarios. ElMariscal Foch decía, en 1914, “Noventa milhombres vencidos se retiran ante noventa milhombres vencedores sólo porque han sufridodemasiado, porque no creen en la victoria,porque se han desmoralizado, porque están alextremo de su resistencia moral. Han perdidoel valor y la confianza”. Apliquemos lo quehemos aprendido hasta aquí: los vencedoresmostrarán un incremento del 5-HIIAA (5-hidroxiindoacético) en su lóbulo frontal, ten-drán liberaciones pulsátiles de testosteronaque les darán la euforia propia del vencedor.Sus corticoides tendrán pulsos ordenados ydentro de rangos de normalidad. Los vencidostendrán un aplanamiento en la curva detestosterona y si la usan será para despertarmás agresividad. ¿Qué podemos pensar de losderrotados? ¿Qué sienten miedo? Sí, porquees una reacción humana inevitable. Sentiránansiedad por que han perdido su jerarquíasocial. Extrañarán su casa y su mamá y

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desearán retornar a un vínculo de seguridad.La anticipación simbólica les hará padecertemores de futuros sufrimientos, muchomayores de los que sufren ya.

Reseñando la cuestión de los glucocorticoidesy su impacto en el cerebro: cuando uno tieneun susto ¿qué necesita?, ¿qué es lo primordial?Lo primordial es poner en marcha el sistemamuscular. Si no tiene músculos no se puededefender. Para movilizar los músculos serequiere energía, para disponer de energía esque existen los glucocorticoides. Pueden pro-mover la conversión de lípidos y proteínas encarbohidratos útiles. Después de un períodode actividad van a incrementar el apetito, laactividad locomotora y las conductas debúsqueda de alimentos, regulan esencialmentelas conductas de ingreso y gasto de energía enconsonancia con insulina y glucagon. Lo centrales que más allá de su actividad sobre circuitoscerebrales van incidir sobre la motivación y lacognición.

Un sujeto que tenga despoblados sus recep-tores y neuronas en la amígdala, el hipocampoy la corteza prefrontal tendrá una disfuncióncórtico-límbica. Será alguien con dificultadespara procesar información, incapaz de resilien-cia y carente de plasticidad frente a situacionesnuevas. Las investigaciones del Profesor DeKloet nos ilustraron sobre algo: en las depre-siones psicóticas es frecuente el hallazgo deestructuras narcisistas y estructura narcisistase define por su falta de flexibilidad. El sujetocon su cerebro despoblado de conexionesneuronales e incapaz de hacer nuevos enlacesdendríticos sólo puede responder de modoestereotipado, perpetuando su imposibilidadde adaptación saludable a la realidad. Antoinede Saint-Exupery planteaba “Sólo la victoriaune, la derrota no sólo separa al hombre delos demás hombres, sino que lo separa de símismo”. ¿A qué aludía? A que se ingresa en unestado de alienación. La etimología de lapalabra alienación proviene de allii-allaá, unavoz árabe que significa “ser otro”. Uno sufreuna disfunción córtico-límbica y pasa a ser unapersona enajenada de sí misma. En 30

segundos se encenderá la luz de la sala yestaré sometido a vuestro escrutinio. Si dealguna manera con su aprobación ratifican quesoy lo que mi madre me auguró, tendré libera-ciones tónicas de testosterona -podré bailar ycantar- y dispondré de gran entusiasmo paraparticipar en otro Simposio. Si, contraria-mente, vuestro silencio y reprobación mecastiga me inducirá a pensar que ésta es unprofesión plagada de riesgos a los que nuncamás me debiera exponer.

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Como la memoria depende mucho delreforzamiento, vamos a dar conceptos que yafueron tratados e intentaremos ampliarlos.

La alostasis es el mantenimiento de lahomeostasis o el proceso de adaptaciónfrente a los eventos de la vida diaria, siendo elcortisol, la adrenalina y las citoquinas las sus-tancias químicas mediadoras de la alostasis.Estas sustancias tienen un efecto positivocomo generador de la adaptación, pero si semantienen elevadas con el tiempo producencambios acumulativos que llevan a laalteración orgánica negativa (carga alostática).

Debemos recordar que aunque trabajamos enel campo de la salud mental, el estrés afecta alorganismo en su totalidad y no solamente alsistema nervioso. Se observa, entonces que elestrés crónico compromete a todo el cuerpo,como por ejemplo:

:::: Desmineralización ósea

:::: Acumulación de grasa abdominal

:::: Insulino-resistencia

:::: Aumento de la reactividad plaquetaria(mayor riesgo de enfermedad cardiovascular)

¿¿CCuuáálleess ssoonn llooss ssiisstteemmaass qquuee mmeeddiiaann llaa aalloossttaassiiss??

:::: Sistema nervioso autónomo (adrenalina yglutamato)

:::: Sistema inmune (citoquinas)

:::: Sistema neuroendocrino (cortisol)

Tanto los factores neurotróficos como losneurotransmisores (por ejemplo, la dopaminay el glutamato), las interleuquinas, y los proce-sos inflamatorios cumplen su rol dentro delimpacto del estrés sobre el sistema nervioso.

Intentaremos entender como funciona estecomplejo sistema de manera integrada: anteun neurotransmisor (adrenalina) que actúasobre su receptor metabotrópico, se activansegundos mensajeros que generan la acti-vación de una protein kinasa específica (PKs). Todo esta cascada de activación lleva básica-mente, a través de la fosforilación de factoresde transcripción, a la síntesis de diferentesproteínas, como por ejemplo el CREB. Esta noes la única vía que permite actuar sobre elnúcleo celular, sino que también los factoresneurotróficos por otra vía distinta, el sistemade receptores de tirosin kinasa (Trk), tambiénproducen el mismo efecto. Las hormonasesteroides, como los glucocorticoides, pormedio de receptores que se encuentran den-tro de la célula, (intraneuronales e intranu-cleares), llegan todos al mismo camino de sín-tesis del CREB.

DDiisseerrttaannttee:: DDrr.. GGuussttaavvoo VVáázzqquueezz

Profesor Titular de Neurociencias de la Universidad de Palermo.

Vice-Presidente de la Asociación Argentina de Psiquiatría Biológica.

Material extractado del XXIV Congreso Argentino de Psiquiatría (APSA)

17 al 20 de Abril de 2008 - Sheraton, Mar del Plata

““IImmppaaccttoo nneeuurroobbiioollóóggiiccoo ddeell eessttrrééss yy ssuu tteerraappééuuttiiccaa””

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¿¿QQuuéé eess eell CCRREEBB??

Es una proteína de unión en respuesta alAMPc. Es decir, es un factor de transcripciónque se expresa por la fosforilación mediadapor PKs (PKA y calcio dependientes), a su veztambién generada por serotonina y nora-drenalina. El incremento de la función y expre-sión del CREB genera la regulación de genes¨target¨:

:::: Factor de unión a receptor TK (TrkB)

:::: Factor neurotrófico derivado del cerebro(BDNF)

Ambas moléculas ejercen acciones tróficassobre neuronas específicas, incrementando lafunción y la supervivencia de las mismas.

Los factores neurotróficos son una granfamilia de sustancias químicas fundamen-tales no sólo para el desarrollo del cerebroembrionario, sino también como se está vien-do desde los últimos años hasta la fecha, seencuentran involucrados en la supervivencianeuronal del cerebro adulto. Con los años elnúmero de factores neurotróficos ha idoincrementándose como por ejemplo: BDNF,neurotrofinas, IGF, EGF y FGF, citoquinas, etc.Todos estos factores son importantes enmayor o menor medida para el mantenimien-to de las neuronas en el cerebro adulto, peroel que más se ha estudiado y más se mencionaes el BDNF, debido a que tiene mayor concen-tración y se encuentra más distribuido entodo el sistema nervioso central.

¿¿CCuuáálleess ssoonn aallgguunnaass ddee llaass pprrooppiieeddaaddeess qquueettiieenneenn eessttooss ffaaccttoorreess nneeuurroottrróóffiiccooss yy eell BBDDNNFFeenn ppaarrttiiccuullaarr??

:::: Potencian el crecimiento, la arborización y lasupervivencia de neuronas corticales y de neu-ronas monoaminérgicas

:::: Incrementan la conectividad sináptica de lasneuronas hipocampales

:::: Se incrementan con el tratamiento antide-presivo

:::: Tienen propiedades antidepresivas enmodelos depresivos conductuales

:::: El estrés down regula el BDNF en elhipocampo, es decir que disminuye su concen-tración intracelular

No solamente se ve afectado el hipocampo enel estrés crónico, sino también la amígdala y lacorteza prefrontal produciéndose un remode-lado estructural a causa del estrés sostenido.Esto conlleva a alteraciones en el aprendizajey la memoria, relacionadas con el impacto enel hipocampo, acompañadas con un aumentode la ansiedad y del miedo, condicionespropias del estrés, y una alteración en la tomade decisiones, es decir, en las funciones ejecu-tivas.

El aumento de los glucocorticoides secun-darios a estrés va a producir atrofia de lasespinas dendríticas, del árbol dendrítico, y delas neuronas piramidales CA3 que estánrelacionadas con las funciones cognitivas ycon el sistema del eje HPA, ya que regulanla liberación de CRF o de CRH; hay una dobleregulación: a través de los circuitos gluta-matérgicos por los receptores NMDA y através de los circuitos serotonérgicos ygabaérgicos.

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Los antidepresivos producen un aumento delBDNF a través de acciones serotoninérgicas ynoradrenérgicas, revirtiendo la disminucióndel BDNF y el aumento de los glucocorti-coides secundarios a estrés. Esto produciráque la atrofia o la muerte neuronal secundariaal estrés crónico, en individuos vulnerables, serevierta con un incremento de la superviven-cia y del crecimiento neuronal. Es importantetener en cuenta que no todos los que sufrenun estrés crónico van a desarrollar un cuadropsiquiátrico, un episodio psicótico o un cuadroafectivo o ansioso, si no hay factores genéticoso epigenéticos en el medio que los predispon-gan.

Esto ha llevado a algunos investigadores, entreellos a Ronald Duman, ha postular la teoríaneurotrófica de la depresión: ¨los diferentesagresores ambientales (por ejemplo, el estréssostenido) pueden dañar poblaciones específi-cas de neuronas y contribuir así a la patofi-siología de la depresión en individuos vulnera-bles...¨. Esto puede producirse tanto por lapresencia de una herencia genética o porhaber sufrido en un momento algún eventoprevio (accidente cerebrovascular, hipoxia,cuadro diabético) que dejen a estas célulashipocampales en riesgo de generar una atrofiay posteriormente sintomatología de tipodepresivo.

En el concepto de psicopatología de lostrastornos psiquiátricos mayores, en laactualidad, no hay un gen que sea exclusivo deuna enfermedad determinada sino que se con-sidera la existencia de múltiples alelos desusceptibilidad para la enfermedad, que se vana traducir en alteraciones proteicas intracelu-lares que a su vez se traducirán en disregula-ciones de sistemas neuronales. Esta disregu-lación en los sistemas neuronales provocaránla signo-sintomatología clínica que posterior-mente diagnosticaremos como enfermedad.Por supuesto que todo este circuito depende dela interacción a favor o en contra de la apariciónde la enfermedad del medio ambiente (psi-cológico, hormonal o farmacológico).

Muchos autores consideran que el estrésambiental provoca un remodelado a nivel neu-ronal-cerebral secundario al estrés repetitivo.Esto genera que el sistema nervioso estémenos capacitado para futuras situaciones deestrés, quedando con una menor capacidad deafrontamiento. De esta manera, ante menoresestresores ambientales se vuelve a producirotro episodio (esto se ve en la enfermedadbipolar, en los cuadros psicóticos y en lostrastornos depresivos unipolares y poransiedad).

Entonces, ¿¿ccuuááll sseerrííaa eell ttaarrggeett tteerraappééuuttiiccoo ppaarraannoossoottrrooss??

Podemos actuar a nivel de los síntomas perosabemos que los fármacos actúan sobre losreceptores y las moléculas neurotransmisorasque van a modificar las proteínas intracelu-lares, modificando también la expresióngenética neuronal.

En el diagrama que se conoce como el ABC dela señalización intracelular (relacionado conlas PKs principales: A, B y C), se observa unesquema donde vemos diferentes receptoresque se comunican por las vías neuronalesintracelulares con el núcleo celular y esto va aproducir la disregulación en diferentes genesde nuestro ADN. Ciertas señales intracelu-lares por medio de fosforilación proteica van aproducir la transcripción de sustancias como

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C-Fos y C-Jun conocidas como genes derespuesta inmediata; de mantenerse estascondiciones ambientales consolidan su síntesisformando heterodímeros, que posteriormenteproducen la disregulacion de genes derespuesta tardía.

Actualmente, se están estudiando qué pro-ducen los fármacos dentro de la célula y no sibloquean un receptor o aumentan un neuro-transmisor, sino como modifican la concen-tración de todas estas sustancias como porejemplo la proteína de linfoma de células B 2o BCL-2.

La proteína BCL-2 es una proteína neuropro-tectora que:

:::: Promueve la regeneración axonal en el cere-bro de los mamíferos

:::: Protege a las neuronas de agresores ambien-tales (isquemias focales y tóxicos)

:::: Disminuye la translocación nuclear de losreceptores para glucocorticoides, es decirprotege a la célula de la acción de los gluco-corticoides

:::: Aumenta el potencial de membrana mito-condrial (aumenta la capacidad respiratoriacelular)

Las células tienen un mecanismo de suicidio (o

muerte celular programada) en su interior quese conoce como apoptosis. Este mecanismoestá bloqueado por la presencia de factoresneurotróficos. Estos factores producen, através de mecanismos intracelulares, la síntesisde la proteína BCL-2 que a su vez bloquea alfactor activador de la apoptosis (Apaf-1) ymantiene a las caspasas inactivas. Si del mediocelular de cultivo sacamos los factores neu-rotróficos, la concentración de BCL-2intracelular disminuye a tal punto que elApaf-1 se activa y produce la activación de laprimera de las catorce caspasas. Las caspasasson enzimas que terminan digiriendo a la célu-la, es decir que producen la muerte celular.

Por otro lado, la glicógeno sintetasa kinasa3beta (GSK-3b) es una enzima que tiene efec-tos deletéreos sobre la célula, es decir tieneun efecto opuesto a la BCL-2:

:::: Disminuye los procesos de formación delcitoesqueleto neuronal

:::: Produce la fosforilación de la proteína tau ybeta-catenina

:::: Promueve la activación de las caspasas

:::: El aumento de su concentración intracelularinduce apoptosis y su inhibición la previene

Hoy sabemos que no solamente los antidepre-sivos, sino también algunos estabilizantes del

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Ausencia Abuso Sexual Abuso Físico Otros

Trauma

BD

NF

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ánimo y algunos antipsicóticos atípicos, pro-ducen el incremento celular de la concen-tración de estas proteínas, enzimas protec-toras como la BCL-2, y la disminución de laconcentración de estas enzimas deletéreaspromoviendo la supervivencia celular y elcrecimiento neuronal.

En un estudio con pacientes bipolares sedemostró que todos tenían un nivel de con-centración de BDNF bajo en comparación conlos controles sanos. La relación de la concen-tración plasmática del BDNF con la concen-tración cerebral es de 0,89. De esta manera, sepuede inferir que si es baja la concentraciónen plasma también lo será en el sistemanervioso. Estos autores encontraron unadiferencia al separar a aquellos pacientes bipo-lares que habían tenido traumas infantiles pre-vios de los que no los habían tenido, o por lomenos no lo recordaban. Aquellos pacientesque habían sufrido, anteriormente, abusos físi-cos o sexuales u otro tipo de traumas, pre-sentaban niveles significativamente más bajosde BDNF que los pacientes bipolares que nolos habían sufrido. Y en estos casos no hubodiferencia en cuanto a la clínica ni a la terapéu-tica que estaban recibiendo, es decir que aquíevidentemente hay un factor epigenético queproduce una mayor vulnerabilidad de estossujetos a la enfermedad.

El interior celular hay factores que tienden a lasupervivencia celular (BDNF, BCL-2) y otrosque tienden a la muerte celular (GSK-3b, lascaspasas, proteína tau). El estrés crónico dis-balancea este sistema a favor de aquellas sus-tancias deletéreas, así como también lo hacenlos factores genéticos, del desarrollo o delproceso mismo de la enfermedad.

Los astrocitos son células fundamentales en elSNC ya que aportan tanto los factores neu-rotróficos como la energía a las células neu-ronales. Los astrocitos envuelven los capilaressanguíneos, absorben la glucosa (primer pasometabólico), se genera el ciclo de Krebs en suinterior y luego la célula neuronal consigue laenergía a partir del lactato y piruvato produci-dos en el astrocito. Asimismo, los astrocitosextraen del medio extracelular el exceso depotasio y de glutamato y poseen receptorespara serotonina y noradrenalina.

Ante una alteración astrocitaria, comodemuestran muchos estudios de estrés cróni-co, podemos inferir:

:::: Reducción en la capacidad metabólica neu-ronal

:::: Reducción en la concentración de factoresneurotróficos

:::: Aumento de glutamato extracelular queproducirá efectos deletéreos

Como sabemos, ante concentraciones ópti-mas de glutamato, se favorecerá la transmisiónsináptica, la potenciación a largo plazo, elaprendizaje y la memoria. Pero si la concen-tración es excesiva se produce la atrofia y lamuerte neuronal por activación del receptorNMDA y aumento del calcio intracelular, entreotros.

Los antidepresivos no sólo protegen a la célu-la de la muerte celular sino también queestimulan la neurogénesis. Es decir que la neu-rogénesis parecería ser necesaria para laacción terapéutica de los antidepresivos. Se hademostrado que los péptidos inhibidores de laGSK-3b producen un aumento en la concen-tración intracelular del substrato beta-cateni-na tiempo dependiente, el aumento de estesubstrato promueve la neurogénesis y lasupervivencia celular. Entonces, la inhibiciónde la GSK-3b y el incremento de la proteínabeta-catenina reducen la conducta depresi-va en los modelos animales. No solamentemejorarían la performance cognitiva en lamemoria del aprendizaje sino que tambiénreducen los síntomas depresivos.

Los estabilizantes del ánimo, principalmente elvalproato y el litio, también tienen efectossobre enzimas como la BCL-2. El bloqueo deéstas va a producir una atrofia y una muerteneuronal en la corteza prefrontal.

Trasladando a la clínica un estudio del Dr.Montes (en Mar del Plata) sobre el seguimien-to de 20 pacientes bipolares, comparados concontroles sanos, tratados con estabilizantesdel ánimo a lo largo, vemos una recuperaciónsignificativa de la estructura cerebral del com-plejo hipotálamo-amigdalino (medido porRMN cerebral), que acompaña a la recu-peración sintomática. Entonces, hasta quépunto se puede llegar a pensar que la recu-peración orgánica cerebral, o de estructurascerebrales específicas, también es el motivo deuna recuperación sintomática y sostenida delos pacientes?.

Finalmente, los antipsicóticos atípicos tambiénestimulan la neurogénesis, provocando unaumento en la concentración celular delhipocampo. Esto ha sido demostrado pararisperidona, olanzapina y clozapina. En cambioel haloperidol (contra el control sano) pro-duce una reducción significativa en la cantidadde células nuevas, o inhibición de la neurogénesiscerebral.

Muchas gracias por su atención.

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