CompanyLogo

DiureticDiureticDiureticDiuretic----intractable intractable intractable intractable AscitesAscitesAscitesAscitesDiureticDiureticDiureticDiuretic----intractable intractable intractable intractable AscitesAscitesAscitesAscites

R e f e r a t

Aidinasrul

Sub-bagian Gastroentero-Hepatologi

Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK-UA

2010

Pendahuluan

� Asites, komplikasi paling sering SH

���� � kualitas hidup, � risiko infeksi, gagal ginjal & †

� ± 60 % dalam 10 th pada sirosis kompensata

� hanya 50 %, survival 2-5 tahun

Asites

Hiponatremia Dilusi

Asites Refrakter

PBS & SHR

†

Asites

1

� Asites refrakter, jarang, 5-10% pasien SH

biasanya pada penyakit hati lanjut & retensi Na+ berat

overload cairan, respon dgn diet � garam & diuretik

dosis � (diuretic-resistant) atau tidak bisa dosis diuretik

optimal karena ES (diuretic-intractable ascites)

� Diuretic-intractable ascites� Diuretic-intractable ascites

ensefalopati, hipo-Na+, hiper-K+ atau azotemia

dosis diuretik tidak bisa diberikan optimal

� Prevalensi 20-40 %

tergantung jenis-dosis diuretik & klinis pasien sebelum t/ diuretik

� Prognosis jelek

Survival 85 % (1 tahun) & 56 % (5 tahun)

2

� Sherlock et al, 1966

melaporkan, komplikasi diuretik

gagal ginjal 34 %, hiponatremia 41 % & ensefalopati 2 %

� Straus et al, 1985

100 pasien sirosis-asites diterapi spironolakton atau

kombinasi -furosemid, insiden komplikasi gagal ginjal 24 %,

ensefalopati 27 % & hiponatremia 22 %.ensefalopati 27 % & hiponatremia 22 %.

� Gatta A. et al, 1993

komplikasi yang diinduksi diuretik < 20 %

gagal ginjal ataupun ensefalopati hepatikum

� Ramon Planas dkk. Barcelona 2006

263 pts sirosis-asites yang diterapi diuretik

30 pts mengalami refrakter : 28 pts diuretic-intractable &

2 pts resisten diuretik

3

� Kenyataan, diuretic-intractable ascites kurang diperhatikan

dibandingkan dengan resistensi diuretik

Pelaporan kurang

Tinjauan Kepustakaan

diuretic-intractable ascites & manajemen

4

Patofisiologi Asites Pada Sirosis

� Klasifikasi terbaru definisi asites oleh International Ascites Club

dibagi dalam 3

Tabel 1. Classification Of Ascites

Severity

Grade 1 (mild)

Grade 2 (moderate)

Not clinically evident, diagnosed on USG

Proportionate sensible abdominal distension

Kutipan : Kashani A. et al. Fluid Retention In Cirrho sis: Pathophysiology And Management : Review, Q J Me d 2008; 101:71–85

Grade 2 (moderate)

Grade 3 (severe)

Uncomplicated

Refractory Ascites

• Diuretic-resistant

• Diuretic-intractable

Proportionate sensible abdominal distension

Noticeable tense distension of abdomen

Not infected or associated with HRS

Cannot be mobilized, early, recurrence after LVP, not

prevented satisfactorily with medical treatment (after 1

week)

No response to intensive diuretic treatmen

Drug-induced adverse effects preclude diuretic treatment

5

Splanchnik

vasodilatation

Increased resistance of

portal flow

Increased in Splanchnik

capillary pressureArterial underfilling Arterial and cardio-

pulmonary receptors

Cirrhosis

Portal hipertension

Ascites

Sodium and water

retentions

Expansion of plasma

volumeDilutional hyponatremia Hepatorenal syndrome

Lymph formation that

exceeds lymph return

Activation of vasoconstrictor

and antinatriuretic factors

Impaired free-water

excretionsRenal vasoconstriction

Gambar 1 : Patogenesis Asites

Pere Ginès, M.D, et al. Management of Cirrhosis and Ascites, N Engl J Med 2004;350:1646-54 6

Peran Hipertensi portal

� Hipertensi portal

terjadi ok ∆ ∆ ∆ ∆ struktur hati, deposisi kolagen progresif &

pembentukan nodul-nodul pada vaskuler hati

�

� tahanan aliran portal ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒� aliran darah splangnik� tahanan aliran portal ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒� aliran darah splangnik

� Hipertensi Portal ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒� tek hidrostatik dalam sinusoid hati &

⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ transudasi cairan ke rongga peritoneum

� Asites terbentuk pada gradient tekanan vena porta > 12 mmHg

7

Retensi Air dan Garam

☺ Teori underfilling :

sekuestrasi cairan >> dalam splanknik vaskulker bed OK hipertensi portal

� tekanan hidrostatik dalam kapiler �� volume darah sirkulasi

Underfilling � kompensasi ginjal dengan menahan air & garam

(melalui aktifitas renin-aldosteron-simpatis & melepaskan hormon

antidiuretik aldosteronantidiuretik aldosteron

☺ Teori overflow :

Retensi air & garam tanpa disertai � volume darah efektif

terjadi hipervolemia

☺ Teori vasodilatasi perifer :

Hipertensi portal � vasodilatasi splangnik & perifer akibat � NO

8

� Hipoalbuminemia

� tekanan onkotik plasma � ekstravasasi cairan dari plasma ke dalam

rongga peritoneum

� Cairan limfe

Distensi & sumbatan sinusoid dan pembuluh limfe

� hambatan aliran limfe dan menjadi lebih banyak dengan�

� merembes melalui permukaan hati yang sirotik ke rongga peritoneum

� Ginjal,

�� absorbsi Na+ pada tubulus proksimal & distal

� akibat � aktifitas renin & hiperaldosteronemia sekunder

� vasokonstriksi renal OK � prostaglandin atau katekolamin yang juga

berperan dalam retensi Na+

9

Gambaran Klinis dan Diagnosis Asites

BB � & perut > - tegang

Tanda tanda penyakit hati kronik/sirosis hati dan hipertensi portal

splenomegali, vena-vena kolateral, hernia umbilikal, ikterus, spidernevi,

eritema palmaris & atrofi testis / ginekomastia pada pria

Pemeriksaan abdomen untuk mendeteksi asites

Perut membengkak kesamping (bulging flanks)

Shifting dullness / Puddle sign / Fluid waveShifting dullness / Puddle sign / Fluid wave

Pemeriksaan imaging

USG : sensitif deteksi cairan < 100 cc, hipertensi portal

CT abdomen

Pungsi asites

Cepat dan ekonomis

Deteksi & melihat profil / warna cairan

Analsis cairan asites untuk menentukan kausa

10

Tabel 2 : Evaluasi Pasien Sirosis Dengan Asites

1. General evaluation

a. Complete history and physical examination

b. Arterial blood pressure, heart rate and pulse oxymetry

c. Standard hematology, coagulation, liver test and α-fetoprotein

d. Abdominal ultrasonography and Doppler flow (including the kidneys

e. Upper gastrointestinal endoscopy

f. Liver biopsy (selected cases)

2. Evaluation of renal function

a. 24-h urine sodium

b. Serum electrolytes, serum urea blood nitrogen, and serum creatinineb. Serum electrolytes, serum urea blood nitrogen, and serum creatinine

c. Urine sediment and protein excretion

d. Renal water excretion

3. Diagnostic paracentesis

a. Total protein and albumin measurement

b. Cell count

c. Culture in blood culture bottles

d. Optional test

Renal and circulatory function should be assessed under low-sodium diet and without diuretic

therapy

Pere Ginès, M.D, et al. Management of Cirrhosis and Ascites, N Engl J Med 2004;350:1646-54 11

Asites Refrakter� Asites refrakter : 5-10 % pada pasien sirosis

Asites Diuretic-intractable

• Ensefalopati, pencetus lain (-)Asites Resisten Diuretik

Asites refrakterInternational Ascites Club

• Induksi gagal ginjal, (kreatinin �

sampai 100 %, nilai > 2 mg)

• Induksi hiponatremia (Natrium �

sampai > 10 mEq/L atau Na < 125

mEq/L).

• Induksi hipokalemia (Kalium �

< 3,5 mEq/L)

• Induksi hiperkalemia (Kalium � >

6 mEq/L)

Respon kurang

(natriuresis < 50 mEq/8 jam)

Diuretik dosis tinggi

(400 mg spironolakton + 160

mg furosemide perhari)

12

Table 3 : Definisi Dan Kriteria Diagnostik Untuk Asites Refrakter Pada Sirosis

Diuretic-resistant Ascites

Ascites that cannot be mobilized or early recurrence of which cannot be prevented because of a

lack of response to sodium restriction and diuretic treatment.

Diuretic-intractable Ascites

Ascites that cannot be mobilized or the early recurrence of which cannot be prevented because

of the development of diuretic-induced complications that preclude the use of an effective

diuretic dosage

Requisites

1) Treatment duration : patients must be on intensive diuretic therapy (spironolactone 400

mg/day and furosemide 160 mg/day) for at least 1 week and on salt-restricted diet of less than

90 mmol/day

2) Lack of response : mean weight loss of < 0,8 kg over 4 days and urinary sodium output less than2) Lack of response : mean weight loss of < 0,8 kg over 4 days and urinary sodium output less than

the sodium intake

3) Early ascites recurrence : reappearance of grade 2 or 3 ascites within 4 weeks of initial

mobilization

4) Diuretic-induced complications : diuretic-induced hepatic encephalopathy is the development

of encephalopathy in the absence of any other precipitating factor. Diuretic-induced renal

impairment is sn increase of serum creatinine by > 100 % to a value > 2 mg/dl in patients with

ascites responding to treatment. Diuretic-induced hyponatremia is define as a decrease of

serum sodium by > 10 mEq/L to a serum sodium of < 125 mEq/L. Diuretic-induced hypo- or

hyperkalemia is define as a change in serum potassium to < 3 mEq/L or > 6 mEq/L despite

appropriate measures

Modified with permission from Moore KP, Wong F, Gines P, et al. the management of ascites in cirrhosis : report on

the consensus conference of the international Ascites Club. Hepatology 2003;38:258-266.13

Diuretik menginduksi Gagal Ginjal

� terjadi karena � volume intra-vaskuler ok diuretik sangat agresif

� Diuretik � volume plasma, penarikan cairan dari ruang

peritoneum (asites) atau dalam interstisium (edema)

� Reabsorbsi asites, terbatas antara 300-500 ml/hari� Reabsorbsi asites, terbatas antara 300-500 ml/hari

Bila diuretik menyebabkan > 300-500 ml/hari

� volume intravaskuler ⇒⇒⇒⇒ azotemia pre renal

Reabsorbsi edema perifer tidak ada batasnya

maka adanya edem perifer ⇒⇒⇒⇒ kehilangan cairan lebih cepat.

� Induksi gagal ginjal : ringan & reversibel setelah diuretik stop

14

Diuretik mencetuskan Ensefalopati Hepatikum

☻ adalah � amoniak ok � produksi amoniak ginjal

karena diuretik menginduksi alkalosis hipokalemia

☻Hipokalemia dimediasi oleh ∆ kation transeluler

K+ meninggalkan sel & elektroneutralitas dipertahankan denganK+ meninggalkan sel & elektroneutralitas dipertahankan dengan

perpindahan ion H ekstraseluler ke dalam sel

☻ Asidosis intraseluler stimulus poten produksi amoniak oleh sel-

sel tubulus ginjal

☻ Studi baru-baru ini, pemberian diuretik

���� gangguan siklus urea (tranformasi amoniak hati menjadi urea)

15

Hiponatremia

� Sering, 20-40 %, ringan & asimtomatis.

� P.Angeli (unpublish data) 137 pts asites difollow-up selama 6 bulan

: Na+ <120 mEq/l (6,5 %) & < 115 mEq/l (3%)

� Symptom = hiponatremia oleh penyakit lainnya

� Hiponatremia dihubungkan dengan asidosis metabolik� Hiponatremia dihubungkan dengan asidosis metabolik

� ekskresi ion H+ menimbulkan voltase negative lumen yang timbul

dari inhibisi reabsorbsi Na+

Loop diuretic menginduksi alkalosis hipokloremia

����� sekresi H+ di distal, Ok � aldosteron plasma, � hantaran Na+ ke

tubulus distal & hipokalemia

Diuretik dikontraindikasikan pada gagal ginjal, hiponatremia & infeksi

bakteri aktif

16

Hipokalemia

� lebih sering loop diuretik

� 2 faktor yang berkontribusi :

Pertama : � pengiriman Na+ ke tubulus distal (aldosteron) Pertama : � pengiriman Na+ ke tubulus distal (aldosteron)

Kedua : aktivasi system renin-angiotensin-aldosteron

� Sehingga kombinasi antagonis aldosteron + diuretik loop

Mencegah hipokalemia

Jika K+ plasma < 3 mEq/L diuretic loop harus stop

17

Hiperkalemia

� Diduga OK � ekskresi kalium urin

Antagonis aldosteron / diuretik hemat kalium dipakai

tunggal

� Perpindahan K+ (intraseluler ke ekstraseluler) ⇒⇒⇒⇒ inhibisi

aktifitas aldosteron pada keseimbangan K+ internal

� Sangat disarankan terapi kombinasi loop diuretik &

antagonis aldosteron

� dosis / stop antagonis aldosteron bila K+ > 6 mEq/L.

18

Penatalaksanaan

� = asites refrakter karena sebab lainnya

semua dosis diuretik harus �, bahkan

� Diet rendah sodium 2000 mg perhari (70-90 mmol/hari)

� Pada hiponatremia dilusi (Na+ < 130 mEq/L) � Pada hiponatremia dilusi (Na+ < 130 mEq/L)

direkomendasikan pengurangan cairan 1000 - 1500 mL/hari

Na+ 130-135 mEq/L , hati-hati intake cairan untuk mencegah

retensi cairan & perkembangan hiponatremia dilusi

� Terapi nutrisi :

� tingkat infeksi & � morbiditas perioperatif.

19

Sakib Karim K. et al MD., Ascites, chapter 19, edited by A.J. Sanyal and V.H. Shah, Humana Press Inc.,NJ, 2008: 285-297

Gambar 3 : Strategi Penatalaksanaan Asites Refrakter

20

Terapi Parasentesis

♣ Lini pertama : parasentesis total berulang

♣ Asites dikeluarkan komplit dalam 1 tapping

(cepat, efektif, mudah & murah serta komplikasi < )

Tapping tiap 2-4 mgg, bisa untuk rawat jalan

♣ Gines et al., 1987

Parasentesis volume besar-berulang + infus albumin lebih efektif

dibandingkan t/ diuretik pada asites yang tegang / refrakter

♣ Barcelona 1987, studi random prospektif 117 pts intractable ascites

Large-volume Parasentesis, respon (97%) � asites sehingga waktu

rawatan lebih singkat

21

22

� Direkomendasikan

pemberian albumin 8 g/L cairan asites yang dikeluarkan

( = 100 ml albumin 20 % per 3 L asites)

� Gines P Arroyo dkk, 1991

Pemberian albumin terbukti survival lebih superior dibandingPemberian albumin terbukti survival lebih superior dibanding

dextran-70, poligelin & salin untuk parasentesis > 5 liter

� Tidak ada kontraindikasi mutlak untuk dilakukan parasentesis

� Kekurangan : timbulnya asites dalam waktu cepat ok

Parasentesis tidaklah mengkoreksi mekanisme terbentuknya

asites

23

Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt (TIPS)

� efektif pada asites refrakter, terutama bila parasentesis >3 kali /bulan,

tidak toleransi dengan parasentesis dan inefektif seperti pada adesi

multiple atau asites terlokalisasi.

� : metode non bedah, sebagai shunt portokava side-to-side

Dekompresi portal, � tekanan portal, � asites

� aktifasi sistem renin-angiotensin-aldosterone &� ekskresi Na+� aktifasi sistem renin-angiotensin-aldosterone &� ekskresi Na+

� Dilaporkan resolusi asites & kualitas hidup lebih baik

Kelemahan : protese sering tersumbat (70% dalam 1 tahun)

� ES : ensefalohepatikum 20-30 %, gagal jantung kongestif & gangguan

fungsi hati.

� Kontraindikasi : Usia >75 th, gagal jantung kongestif, obstruksi bilier

sepsis, koagulopati berat (INR >5), ensefalopati grade 3-4 atau

child-pugh skor > 12

24

Lebrec et al

TIPS v.s Parasentesis

TIPS lebih efektif dari parasentesis

namun 15% ensefalopati (TIPS)

Rossle et al. 2000

Perbaikan asites 84 % v.s 43 %

Perbaikan survival 58 % v.s 32 %

Ensefalopati 23 % v.s 13 % Salermo et al, 2004 TIPS v.s Parasentesis

Gines et al.

TIPS efektif mengendalikan

asites & mencegah SHR

Sanyal et al, 2003

Perbaikan asites 58 % v.s 16

%

Ensefalopati 38 % v.s 21

Perbaikan asites 79% v.s 42 %

Perbaikan survival 59 % v.s 29

% Ensefalohepati 61 % v.s 39 %

25

26

Peritoneovenous Shunting

� LeVeen, 1974.

� Shunt adalah plastic tube yang ditanamkan subkutan

� menghubungkan kavum peritoneal & VCS melalui v. jugularis intrn kanan

� Asites, kembali ke sirkulasi melalui katup uni direksional yang sensitif

dengan tekanan diafragma

� � volume sirkulasi & GFR, menguntungkan kliren Na+ & kreatinin� � volume sirkulasi & GFR, menguntungkan kliren Na+ & kreatinin

� Awalnya peritoneovenous shunt dikembangkan utk intractable ascites &

seterusnya untuk menangani asites maligna

� Ada dua jenis utama system shunting

� Le Veen shunt : one-way valve terbuka pada tekanan 3 cm H2O

� Denver shunt : modifikasi Le Veen shunt, > satu katup yang terbuka pada

gradient tekanan ± 1 cmH2O & mencegah refluk

27

28

� Jong Yun Won dkk, 2008

menyimpulkan sebagai metode yang efektif mengendalikan asites

� Zervos EE, 1996, studi random

TIPS & peritovenous shunt sama efektifnya & survival hampir sama

� Satu studi random, 12 pts (Le Veen shunt) & 10 pts (Denver shunt)� Satu studi random, 12 pts (Le Veen shunt) & 10 pts (Denver shunt)

Data memperlihatkan patensi Le Veen shunt lebih superior

� Souter et al., 16 pts (Denver Shunt) & 27 pts (Le Veen shunt)

Oklusi shunt lebih sering terjadi pada Denver Shunt

� Tyden G. & Thulin L., 1982

LeVeen, † 4 pts karena oklusi (pada 2 minggu-8 bulan)

Denver, oklusi (pada hari ke-5 s/d bulan) tapi dapat dgn fluschchamber

Kesimpulan : Denver shunt lebih baik dibandingkan LeVeen shunt

29

Peritoneovenous Shunting dibandingkan Parasentesis

�2 studi random multisenter membandingkan parasentesis dan LeVeen

shunting

Total 171 pasien asites refrakter atau asites berulang

Meskipun Le Veen shunt dapat membersihkan cairan asites

namun tidak ada perbedaan lamanya waktu & survival

�LeVeen shunt dipertimbangkan pada pasien asites refrakter yang tidak

akan dilakukan tranplantasi hati

�Masalah yang sering dengan shunt LeVeen

Malfungsi shunt ok obstruksi atau oklusi (25-45 %)

DIC 35%, perdarahan, infeksi dan “Cocoons” atau fibrous

adhesions disekitar pemasangan kateter

30

Transplantasi Hati

☯ Prognosis sirosis hati dengan asites refrakter jelek

☯ Survival : hanya 50 % dalam 6 bulan

☯ Indikasi untuk tranplantasi hati

☯ Keuntungan : Sudah jelas yaitu☯ Keuntungan : Sudah jelas yaitu

hilangnya penyakit hati (kembalinya fungsi hati normal)

hilangnya hipertensi portal

hilangnya asites secara bertahap

☯ Hanya saja waktu antri menunggu tranplantasi hati ini sangat panjang

bahkan dikatakan suatu penantian yang tak ada batas.

☯ Tingkat survival 3 & 5 tahun � > 80 %

31

Kesimpulan

Sirosis-Asites refrakter : prognosis jelek, survival 1 tahun ± 50 %

Diuretic-intractable Asites

: asites tidak dapat dimobilisasi / dicegah berulangnya, ok timbulnya

komplikasi diuretik, sehingga dosis diuretik tidak dapat optimal

The International Ascites Club Diuretic-Intractable Ascites

����

����

����The International Ascites Club Diuretic-Intractable Ascites

: Berkembangnya ensefalopati hepatikum, gagal ginjal, hiponatremia,

hipokalemia / hiperkalemia

Parasentesis : pilihan pertama untuk asites refrakter

Karena mudah, murah & ES kecil

Penatalaksanaan = asites refrakter karena sebab lainnya

: parasentesis volume besar berulang, TIPS, peritoneovenous shunting

& transplantasi hati.

����

����

����

32

Saran

Perlu evaluasi ketat pemberian diuretik pada pasien sirosis

dengan asites OK dapat menginduksi terjadinya komplikasi

(Diuretic-intractable Ascites)

Pertimbangan untuk penelitian tentang kejadian Diuretic-

����

���� Pertimbangan untuk penelitian tentang kejadian Diuretic-

Intractable Ascites����

33

CompanyLogo