1

CKD and Nutrition: Prevention of Stroke and Dementia

J. David Spence M.D.

Stroke Prevention & Atherosclerosis Research Centre

Robarts Research Institute, Western University

London, Canada

dspence@robarts.ca            www.imaging.robarts.ca/sparc

Disclosures

• Consultant to Amgen and OrphanTechnologies

• Unpaid officer of Vascularis Inc.

• Patent on 3D Ultrasound measurement ofcarotid plaque volume

CKD and Nutrition: Prevention of Stroke and DementiaJ David SpenceDO N

OT COPY

2

Dialysis patients have a 10‐fold increased risk of stroke

Sozio SM et al. Am J Kidney Dis 2009; 54:468‐477

The best way to prevent dementia is to prevent stroke1

• Not just vascular dementia – there is a powerful interaction between stroke and Alzheimer’s

• Delaying dementia reduces incidence and prevalence because patients die before dementing

• Delaying dementia by 5 years reduces incidence of dementia by 47%2

1.Hachinski V, et al. The Berlin Manifesto. Alzheimers Dement. 2019;15(7):961‐84.2.Brookmeyer R, Gray S, Kawas C. Am J Public Health. 1998;88(9):1337‐42.DO N

OT COPY

3

Nutrition and CDK

• Harm from egg yolk and meat

• Toxic products of the intestinal microbiome

• Metabolic B12 deficiency

• B vitamins to lower homocysteine

Two kinds of issues: • Advice for people at high cardiovascular risk• Special issues in CKD

Issues I will address today:

Dietary cholesterol is important

Zhong VW et al. JAMA. 2019;321:1081‐95.

• 29,615 Americans• Followed 17.5 years• 5400 CHD events• 6132 deaths

DO NOT

COPY

4

Low‐fat diet is not the answer

• High carbohydrate intake probably contributes to obesity, diabetes and  CVD

• But a low‐carb diet that is high in animal fat and cholesterol is also not the answer

It’s the kind of fat that 

matters most

Willett WC, Stampfer MJ. Sci Am. 2003; 288:64‐71.

Saturated fat with cholesterol

Olive oil

DO NOT

COPY

5

The “good” Mediterranean diet

“The heart of this diet is mainly vegetarian, and differs from American and northern European diets in that it is much lower in meat and dairy products and uses fruit for dessert.” 

Keys A. Mediterranean diet and public health: personal reflections. Am J Clin Nutr. 1995; 61(6 Suppl):1321S‐1323S.

Mozaffarian D, et al. Circulation 2015;131(4):e29‐e322.

AHA Statistical report:Diet is the worst part of US lifestyle

DO NOT

COPY

6

Sick populations1

• The US diet is so bad that it’s hard to show that anything worsens it.1 In 2 US studies, an egg a day only doubled coronary risk among people who became diabetic2,3

• In Greeks, who eat a healthier diet, it’s easier to show harm from egg consumption4

1.Rose G. Sick individuals and sick populations. Int J Epidemiol. 2001;30:427‐322. Hu,  Stampfer et al  JAMA 1999; 281:1387‐94.3. Qureshi AN et al. Med Sci Monit. 2007;13(1):CR1‐84. Trichopoulou A et al.  J Intern Med 2006;259(6):583‐591.

Egg yolks and CHD risk

Greek diabetic cohort

per 10 grams of egg per day (1/6th of a large egg)

• overall mortality

HR  1.31  (95% CI 1.07 to 1.60)

• cardiovascular mortality

HR 1.54 (95% CI, 1.20 to 1.97) 

• A daily egg increased coronary risk 5‐fold

Trichopoulou A et al.  J Intern Med 2006;259(6):583‐591.DO NOT

COPY

7

Survival free of atherosclerotic events by egg intake

Logrank p <0.001

Spence JD et al. Stroke 2015;46:A83

REGARDS Study population

Eggs in 2019 US study

Zhong VW et al. JAMA. 2019;321:1081‐95.

• 29,615 Americans• Followed 17.5 years• 5400 CHD events• 6132 deaths

DO NOT

COPY

8

Hardee’s Monster Thickburger: 4 days’worth of meat on the Med diet

• 2/3 pound beef

• 4 strips bacon

• 3 slices cheese

• Mayo

• 1300 Calories

• 90 g Fat

265 mg cholesterol

320 mg carnitine

Dietary Toxins: it’s not just the cholesterol

DF http://www.hardees.com/menu/nutritional_calculator#

Egg yolks: it’s not just the cholesterol

Egg whites – good source of protein

1 large egg yolk contains237mg of cholesterol and 160 mg phosphatidylcholine

~ = 4 days’ worth of meat in the Cretan Mediterranean diet

Stopping egg yolks after the heart attack would be like quitting smoking after the lung cancer is diagnosedDO N

OT COPY

9

How does renal failure increase cardiovascular risk?

Uremic toxins

• Total Homocysteine (tHcy)

– tHcy only mediates ~ 20% of the effect of renal impairment on carotid plaque burden1

• Asymmetric Dimethlyarginine (ADMA)

• Thiocyanate

• Gut‐derived uremic toxins

1. Spence JD, Urquhart BL, Bang H. Nephrol Dial Transplant. 2016; 31:937‐44

Intestinal microbiome and diet

Tang WHW et al. N Engl J Med 2013;368:1575‐84.

L‐carnitine from red meat and phosphatidylcholine from egg yolks Converted by intestinal bacteria to trimethylamine; oxidized in the liver to TMAO

DO NOT

COPY

10

TMAO* increases stroke/death/MI

Tang WHW et al. N Engl J Med 2013;368:1575‐84.

* Measured after consuming 2 hard‐boiled eggs

Gut‐Derived Uremic Toxins

Tang WHW…Hazen S. Circ Res. 2015;116:448‐455.

TMAO levels are high in renal failure, accelerate decline in renal function and increase mortality 

DO NOT

COPY

11

Gut‐Derived Uremic Toxins

Compared to healthy controls, ESRD plasma levels

• indoxyl sulfate 54 times higher

• p‐cresyl sulfate  17 times higher

• phenylacetylglutamine  > 100‐fold higher 

1. Neirynck N, et al. Blood Purif. 2013;35 Suppl 1:45‐502. Sirich TL, et al. J Am Soc Nephrol. 2014;25:615‐622

TMAO dose/response with eggs

Miller CA et al. Am J Clin Nutr 2014;100:778–86.DO NOT

COPY

12

Red meat vs. white meat and TMAO

Wang Z et al. Eur Heart J. 2019 Feb 14;40(7):583‐594

Distribution of the study population(n = 316) in the clinic population (n = 3,056) 

Bogiatzi C….Spence JD. Atherosclerosis 2018; 273: 91‐97. DO NOT

COPY

13

Gut‐Derived Uremic Toxins (GDUT)

TMAO

P‐cresyl sulfate

Hippuric acid

Indoxyl sulfate

P‐cresyl glucuronide

Phenyl acetyl 

glutamine

Phenyl sulfate

Measured in the Urquhart lab by ultra‐performance liquid chromatography (UPLC) coupled to quadrupole time‐of‐flight mass spectrometry (QToF/MS). 

Bogiatzi C….Spence JD. Atherosclerosis 2018; 273: 91‐97. 

GDUT by phenotype

Bogiatzi C….Spence JD. Atherosclerosis 2018; 273: 91‐97. DO NOT

COPY

14

Model

Unstandardized 

Coefficients

Standardized 

Coefficients

t Sig.B Std. Error Beta

12 (Constant) ‐.587 1.770 ‐.331 .741

Age .076 .019 .249 4.021 .000

Smoking 1.419 .332 .264 4.276 .000

Triglycerides ‐.547 .183 ‐.202 ‐2.980 .003

HDL‐C ‐1.288 .508 ‐.171 ‐2.535 .012

LDL‐C ‐.370 .198 ‐.113 ‐1.868 .063

TMAO .073 .030 .157 2.458 .015

P‐cresyl 

sulfate

.015 .006 .156 2.440 .016

Dependent Variable: Total Plaque Area (mm2) normalized by cube root transformation

Linear regression Dependent variable: total plaque area 

Excluded variables (F > 0.10): Sex, Diabetes Mellitus, diastolic blood pressure, total cholesterol, p‐cresyl glucuronide, indoxyl sulfate, phenyl sulfate, phenyl acetyl glutamine, hippuric acid 

GDUT levels by quartile of eGFR

Pignanelli M..Spence JD. J Ren Nutr. 2018; pii: S1051‐2276(18)30128‐6.DO NOT

COPY

15

Renal function declines with age

Spence JD, Bang H, Urquhart BL, Nephrol Dial Transplant. 2016 ;31:937‐44

n = 3967

TMAO levels and renal function

Pignanelli M…Urquhart B..Spence JD  J Ren Nutr. 2019;29:55‐64

People with renal impairment (including the elderly) should avoid red meat and egg yolk

DO NOT

COPY

16

How bad are eggs?• The yolks of two 65g eggs contain more cholesterol and as much TMAO precursor as the Monster Thickburger

• 2 eggs/week is 100/year: 400 extra days’ worth of cholesterol and TMAO precursor/year

• Patients at risk of stroke should use egg whites or egg substitutes – especially with CKD

• No Fat Egg Creations, Egg Beaters, Better ‘N Eggs• Make delicious omelets, frittatas, egg salad sandwiches

• Recipes are available at:http://www.imaging.robarts.ca/SPARC/

What are the dietary implications?

DO NOT

COPY

17

Patients with impaired renal function, including the elderly, should avoid egg yolk and limit 

meat intake (particularly red meat)

Dietary recommendations for vascular and renal patients

• NO egg yolks  egg whites,  Egg Beaters,  No Fat Egg Creations

• Flesh of any animal:  a palm‐sized piece every OTHER day; 

• Seldom red meat

• High intake of olive oil, Canola oil 

•Whole grains, vegetables, fruit, legumes

• Avoid deep fried foods, hydrogenated oils (trans fats)

To accomplish this, patients need to think of their meatless day not as a punishment day, but as a gourmet cooking class day: 

“Having fun learning how to make healthy eating tasty”

Spence JD. How to prevent your stroke. Vanderbilt University Press 2006DO NOT

COPY

18

Metabolic B12 deficiency

Baseline tHcy by serum B12 (pmol/L), adjusted for age, sex, smoking and GFR (NHANES)

Bang H, Mazumdar M, Spence D.  Neuroepidemiology. 2006;27(4):188‐200.

Segmented regression

• “Normal” serum B12 not OK• Below 258 pmol/L, 30% have 

metabolic B12 deficiency• B12 needs to be ~ 400‐600 to be 

confident of metabolic adequacy

DO NOT

COPY

19

1. Spence JD. Stroke 2006 ;37:2430‐5.2. Vogiatzoglu A et al. Clin Chem 2009;55:2198‐206

400pmol/Lis safe to exclude metabolic B12 deficiency2

Metabolic B12 deficiency in the Stroke Prevention Clinic

• Only 6‐20% of B12 is active

• Need to measure holotranscobalamin, or MMA or tHcy to assess metabolic adequacy of B12

Only 26% had serum B12 in the clearly adequate range above 400 pmol/L

n = 3025

Spence JD Nutrition Research 2015 epub ahead of print

B12 levels in the Stroke Prevention Clinic

DO NOT

COPY

20

Metabolic B12 deficiency in vascular patients

• Define by methylmalonic acid

(or  tHcy in folate‐replete state)

• 11%  age <50

• 12% age 51‐71

• 30% age >71

Spence JD. Stroke 2006 ;37:2430‐5.

Homocysteine: alive againMI = STROKE

MI – almost all due to plaque rupture; 

thrombosis is secondary to occlusion

STROKE: atheroembolic, dissection, vasculitis, small vessel disease (lacunar infarctions), 

cerebral vein thrombosis, 

Coagulation more important

‐cardiac emboli

AF, MI, ventricular aneurysm

Paradoxical embolism

Spence JD. Lancet Neurology 2007;7: 830‐838.DO NOT

COPY

21

Nygård O et al.    N.Engl.J.Med.  1997;337:230‐6.

Homocysteine a risk factor for cardiovascular disease

Poli D et al. Stroke 2005; 10: 2159‐63. 

Homocysteine increases stroke  risk in atrial fibrillation

DO NOT

COPY

22

B vitamins to lower homocysteine reduce the risk of stroke

tHcy elevated with even modest renal impairment

Ahmed S…Spence JD. BMJ Open. 2019 Jan 21;9(1):e026564.

In dialysis patients mean tHcy is ~ 25 µmol/L

DO NOT

COPY

23

Why were earlier trials of B vitamins negative?

• They weren’t all negative; meta‐analyses positive

• Folate fortification of the grain supply

• B12 injections in VISP

• Importance of metabolic B12 deficiency and dose of B12

• Harm in renal failure cancelled out the benefit in patients with normal renal function

• Harm from cyanocobalamin

• Cyanocobalamin doesn’t reduce ADMA; methylcobalamin does

Toxicity of cyanocobalamin in renal failure

DO NOT

COPY

24

JAMA. 2010;303(16):1603‐1609

At 36 months, GFR  by 16.5 + 1.7 on B‐vitamins vs. 10.7 + 1.7 on placebo; mean difference −5.8; 95% CI, −10.6 to −1.1; (P=.02).

Stroke, MI, Death1

1. House A…. Spence JD. JAMA. 2010;303(16):1603‐16092. Spence JD, House A. JAMA. 2010;304(6):636‐637

All the events were in patients with GFR<502

DO NOT

COPY

25

VISP Efficacy analysis

P=0.02

Spence JD et al. Stroke. 2005;36:2404‐2409.

Excluded bottom 10% of eGFR(<48) and those who got B12 shots

34%

CSPPT Renal substudy: folic acid

Xu X et al. JAMA Intern Med. 2016;176(10):1443‐1450

Primary outcome: progression of renal disease

• 44% slower decline in renal function (0.96% vs 1.72% /year,  P < .001).• Reduction of a secondary endpoint including 

mortality and ESRDDO NOT

COPY

26

Serum thiocyanate pre/post dialysis

Koyama K et al.  Nephrol Dial Transplant. 1997;12:1622‐8.

How could B vitamins be harmful in renal failure?

• ? Unmetabolized folic acid?

– No; the CPPST trial showed improvement of renal function with folic acid in eGFR<60, and reduced events

• Blocked decyanation of cyanocobalamin due to high thiocyanate levels in renal failure

• Harm from cyanocobalamin

DO NOT

COPY

27

Spence JD, Yi Q, Hankey G. Lancet Neurology 2017; 16: 750–60

Interaction of renal impairment and cyanocobalamin

HOPE‐2 trial

Refsum H, Smith AD. N Engl J Med. 2006 ;355:207

P=0.03

DO NOT

COPY

28

Reduction of stroke in SuFolOM3 trial

.

Galan P, et al.  BMJ. 2010;341:c6273

p=0.04

Folic acid reduces stroke in 1 prevention 

Huo Y et al. JAMA. 2015;313:1325‐1335.Huang X. Neurology 2017;89:1–7

China Stroke Primary Prevention Trial (CSPPT)  n = 20 702    followed 4.5 years

For ischemic strokeHR, 0.76; 95%CI, 0.64‐0.91)1

Stroke reduction was proportional to % reduction of tHcy2

DO NOT

COPY

29

Impaired/unknown renal function with high‐dose cyanocobalamin

Spence JD, Yi Q, Hankey G. Lancet Neurology 2017; 16: 750–60

Low dose or no cyanocobalamin

Spence JD, Yi Q, Hankey G. Lancet Neurology 2017; 16: 750–60DO N

OT COPY

30

B vitamins reduced Alzheimer‐related gray 

matter atrophy in participants with tHcy above the median

(11 µmol/L):5% atrophy vs. 0.6%

over 2 years

Duaoud G et al. Proc Nat AcadSci 2013;110:9523‐8

We should probably be using methylcobalamin instead of 

cyanocobalamin 

Spence JD, Stampfer M.  JAMA 2011; 306: 1260‐1261.DO NOT

COPY

31

Most Western people will become vascular patients if they live long enough

Risk factors

Wilkins JT et al. JAMA. 2012;308(17):1795‐1801

The only Westerners who can eat egg yolks with impunity are those who know they will die young 

from another cause

http://www.imaging. robarts.ca/sparc dspence@robarts.caDO NOT

COPY