Dra. María Gabriela Torres CerinoProf. Titular Asociada Cátedra Toxicología IUCS

JTP Toxicología. Fundación FavaloroDocente Toxicología Legal UCA, ISALUD

Disrupción endócrinaEvidentemente relacionada con la

endocrinología¿?

¿Me equivoqué de congreso?

DEFINICIONES U.S. Environmental

Protection Agency (EPA) “agente exógeno que interfiere

con la síntesis, secreción, transporte, metabolismo,

unión, acción o eliminaciónde hormonas naturales

presentes en el organismoy que son responsables de

la homeostasis, reproducción y procesos

de desarrollo”

Endocrine Society Scientific Statement

“disruptor endócrino: sustanciapresente en el medioambiente, alimentos y

productos de consumo queinterfiere con la biosíntesis,

metabolismo o la acciónhormonal, provocando una

desviación del control homeostático o

reproducción normales”

Disruptor EndócrinoCompuesto químico con actividad hormonal, de origen y

estructura variada capaz de alterar la homeostasis

hormonal de los seres vivos.

D.E: hormonas naturales o sustancias sintetizadas por

el hombre

Algunos conceptos ….

Grupo de moléculas muy heterogéneo

que incluye químicos tales como:

solventes y lubricantes industriales y sus

susbproductos (bifenilos policlorados

PCB, bifenilos polibromados PBB,

dioxinas, plásticos (bisfenol A BPA),

plastificantes (ftalatos), pesticidas:

metoxiclor, clorpirifos, DDT, fungicidas

(vinclozolin) y agentes farmacéuticos

(dietiletilbestrol DES)

Las sustancias químicas halladas

en los alimentos también

pueden actuar como DE

(ej: fitoestrógenos), aunque se cree

que tienen poca afinidad por los

receptores enzimáticos. Ej

fórmulas lácteas.

Es decir que representan una amplia clase de moléculas tales como los

pesticidas órganoclorados y otros químicos industriales, plásticos,

plastificantes, combustibles, y muchas otras sustancias químicas que están

presentes en el medio ambiente y son ampliamente utilizadas.

Por lo tanto…

Un DE es una sustancia exógena que

causa efectos adversos en la salud de

un organismo sano o en su

descendencia como consecuencia de

cambios en la función endócrina.

Abordaje

Debido a su repercusión sobre los animales y las

personas y a su presencia como contaminantes

industriales en el medio ambiente, los

compuestos más estudiados son aquellos

capaces de mimetizar los efectos de los

andrógenos y los estrógenos sobre el organismo.

También se están estudiando otras sustancias

capaces de alterar el funcionamiento normal del

tiroides y otras glándulas endocrinas.

Sin embargo es necesario tener en cuenta que el

sistema endocrino funciona como un todo y

cualquier alteración del equilibrio normal de las

hormonas sexuales afectará en mayor o menor

grado al tiroides y a las suprarrenales. De manera

inversa, tanto las situaciones de hipertiroidismo

como de hipotiroidismo afectan severamente la

síntesis y secreción de las hormonas sexuales

produciendo graves trastornos en la reproducción y

la fertilidad.

Corlborn y Clement 1992“Un gran número de compuestos químicos que se vierten al

medio ambiente y algunas sustancias de origen vegetal tienen la capacidad de alterar el sistema endocrino de los animales y las personas. Entre éstas se encuentran los compuestos orgánicos halogenados de los que hay que

tener en cuenta sobre todo a algunos plaguicidas; sustancias químicas utilizadas en la industria y algunos metales. Muchos animales están ya afectados por estas

sustancias y su impacto sobre ellos incluye alteraciones en la función tiroidea de pájaros, peces y tortugas, alteraciones metabólicas en pájaros, peces y mamíferos, feminización de las hembras y disminución en la masculinización en peces y

pájaros y alteraciones en el sistema inmune en pájaros y mamíferos”.

Ejemplos:

Costa atlántica francesa- colapso de la industria mejillonera x pinturas con tributilestaño en las embarcaciones: IMPOSEX‘80 – cocodrilos del lago Apopka (Florida)- vertido masivo de DDT. Alteraciones sexuales – feminización y anomalías peneanas

Endocrine-Disrupting Chemicals: AnEndocrine Society Scientific Statement

Evanthia Diamanti-Kandarakis, Jean-Pierre Bourguignon, Linda C. Giudice, Russ Hauser, Gail S. Prins, Ana M. Soto, R. Thomas Zoeller, and Andrea C. Gore

Endocrine Section of First Department of Medicine (E.D.-K.), Laiko Hospital, Medical School University of Athens, 11527 Athens, Greece; Department of Pediatrics (J.-P.B.), Centre Hospitalier Universitaire de Liege, 4000 Liege,Belgium; Department of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Sciences (L.C.G.), University of California San Francisco, San Francisco, California 94131; Department of Environmental Health (R.H.), Harvard School of PublicHealth, Boston, Massachusetts 02115; Department of Urology (G.S.P.), University of Illinois at Chicago, Chicago, Illinois 60612; Department of Anatomy and Cell Biology (A.M.S.), Tufts University School of Medicine, Boston,Massachusetts 02111; Biology Department (R.T.Z.), University of Massachusetts, Amherst, Massachusetts 01003; and Division of Pharmacology and Toxicology (A.C.G.), The University of Texas at Austin, Austin, Texas 78712

Endocrine Reviews, June 2009, 30(4):293–342 edrv.endojournals.org

C. Semen quality: temporal trends andEDCexposureD. Male urogenital tract malformationsE. Testicular germ cell cancerF. Conclusions

VI. Prostate CancerA. Introduction to prostate cancerB. Evidence and mechanisms for EDC effects on the prostate

VII. Neuroendocrine Targets of EDCsA. Endocrine disruption of reproductive neuroendocrine systemsB. Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) effects of EDCsC. Thyroid, metabolism, and growthD. Hormonal targets of neuroendocrine disruption

VIII. Thyroid DisruptionA. Introduction to thyroid systemsB. Environmental chemicals impacting thyroid functionC. Environmental chemicals impacting thyroid hormone transport,

metabolism, and clearanceD. Environmental chemicals impacting the thyroid hormone receptor

IX. Environmental Chemicals, Obesity, and Metabolism

A. Introduction to EDCs and the obesity epidemicB. Environmental estrogens and obesityC. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) and organotinsD. PhytoestrogensE. Endocrine disruptors, diabetes, and glucose homeostasisF. Endocrine disruptors and cardiovascular systemsG. Estrogenic EDCs and cardioprotectionH. Advanced glycation end-products (AGEs)I. Conclusions

X. Recommendations for the FutureA. Linking basic research to clinical practiceB. Endocrine disruption and the publicC. Prevention and the “precautionary principle”D. Specific recommendations for future research

I. General Introduction to Endocrine DisruptionA. Important issues in endocrine disruptionB. The role of endocrinologists in discerning effects of EDCs

II. Overview of Endocrine Disruption and Reproductive Health from a Clinical Perspective

A. Clinical aspects of endocrine disruption in humansB. Clinical dimorphism of EDCs on male and female reproductionC. Experimental and clinical evidence of EDCs and potential mechanisms

III. Clinical and Translational Impacts of EDCs on Female Reproduction

A. Introduction to female reproductive development and functionB. Polycystic ovarian syndrome (PCOS) C. Premature ovarian failure, decreased ovarian reserve, aneuploidy,

and granulosa steroidogenesisD. Reproductive tract anomaliesE. Uterine leiomyomasF. Endometriosis

IV. Endocrine Disruptors, Mammary Gland Development, and Breast Cancer

A. Windows of vulnerability to carcinogenic agentsand “natural” risk factorsB. Theories of carcinogenesisC. Susceptibility of the breast during puberty and adulthoodD. Susceptibility of the mammary gland during the perinatal periodE. Perinatal exposure to environmentally relevant levels of endocrine disruptors

V. Male Reproductive and Developmental Health: The Human Evidence

A. Introduction to male reproductive healthB. Male reproductive function and development

Contenidos

¿Dónde impactan los DE?

Impacto de los DE

Reproducción masculina y femenina

Desarrollo mamario y cáncer

Cáncer de próstata

Neuroendocrinología

Tiroides, metabolismo y obesidad

Endocrinología cardiovascular

Mecanismos de acción¿Qué afecta?

Vías y sistemas altamente conservados en los sistemasorgánicos: estrogénica, antiandrogénica, retinoides, acciones mediadas por receptores nucleares, enzimasesteroidogénicas, neurotransmisores y sus receptores,.

¿Cómo?

mimetizando la acción de una hormona

Bloqueando un receptor hormonal el célula diana

∆ síntesis, transporte, metabolismo y excreción

PROBLEMASDiversidadDiferencias estructuralesMoléculas pequeñas (<1000 D)Difícil predictibilidad de efecto.HeredabilidadDiversidad y complejidad de losmecanismos de acciónLímite de los modelos animales.Dificultad para relacionar la exposición con el efecto

ToxicocinéticaT ½ larga

Compuestos madre o metabolización a productos más

tóxicos

Permanencia de sustancias ya prohibidas incluso en

ambientes “vìrgenes” (corrientes, aire, migraciones)

Dioxinas, PCBs, PBBs y pesticidas: grupo halógenado

sustituido por cloro o bromo, fracción fenólica mimetiza

actividad hormonal y posibilita interacción con los receptores

hormonales tanto como análogos y antagonistas

Elevada liposolubilidad bioacumulación

Bioacumulación

M. Repetto – R. García Repetto. “Expertox: Actuacilización en la toxicología de los insecticidas”

Edad de exposición

Diferencias de acuerdo a la edad de la

exposición (adulto, niño, feto)

The developmental origins of adult disease.

Barker DJP Eur J Epidemiol 2003;18:733–736:

“the developmental basis of adult disease”. “la

base evolutiva de la enfermedad adulta”

Puntos importantes

1. Importancia de las mezclas: efecto sinérgico o aditivo2. Dinámica dosis respuesta no tradicional 3. Efectos transgeneracionales, epigenéticos4. Latencia 5. Variabilidad individual. 6. Cinética única.7. Exposición crónica.8. Dificultad de establecer la relación.9. Necesidad de estudios epidemiológicos y datos regionales

Efecto sobre la reproducción

Glándula mamariaTestículos y calidad del semenObesidad Sistema neuroendócrino

Similitud estructural con andrógenos y estrógenosalteración de la homeostasis de las hormonas

sexuales

La mayoría de las sustancias con actividad

endócrina ejercen sus efectos por la

similitud estructural que poseen con las

hormonas tiroideas, pudiendo provocar en

las células diana una respuesta parecida a

la de la hormona endógena o la inhibición

de dicha rta.

Exposición a los estrógenos endógenos durante la vidaFeto y neonatoInfancia y niñezPubertad femeninaPubertad masculina

COPs

Compuestos Orgánicos Persistentes

BioacumulaciónPersistencia

Biomagnificaciónsemivolatilidad

COP

DIOXINASDIOXINAS: : alimentos, accidente ocupacional. Procesos de combustión que

involucren átomos de Carbono, cloro, oxígeno, etc. (incineración de residuos

hospitalarios, fangos, maderas, etc.) procesos industriales, biológicos o químicos

con riesgo de redistribución y acumulación en compartimientos ambientales.

PCBPCB: compuestos arom: compuestos aromááticos halogenados, uso industrial, prohibidos 1970, ticos halogenados, uso industrial, prohibidos 1970,

lubricantes, transformadores ellubricantes, transformadores elééctricos, muy persistentes, se almacenan en el ctricos, muy persistentes, se almacenan en el

tejido adiposo, exposicitejido adiposo, exposicióón n alimentariaalimentaria, , bioacumulacibioacumulacióónn en la cadena en la cadena alimentariaalimentaria..

BPABPA: mon: monóómero sintmero sintéético usado para producir tico usado para producir policarbonatopolicarbonato y resinas y resinas epoxiepoxi, ,

MUY utilizado. Gran potencial de exposiciMUY utilizado. Gran potencial de exposicióón fetal y neonatal vn fetal y neonatal víía materna o va materna o víía a

ingestiingestióón de comidas enlatadas, fn de comidas enlatadas, fóórmulas infantiles, leches maternizadas.rmulas infantiles, leches maternizadas.

FTALATOSFTALATOS: uso industrial como plastificantes, manufactura de pl: uso industrial como plastificantes, manufactura de pláástico vinstico viníílico lico

flexible que se usa en productos de consumo masivo, en pisos, coflexible que se usa en productos de consumo masivo, en pisos, coberturas de berturas de

paredes, aplicaciones de contacto para alimentos, dispositivos mparedes, aplicaciones de contacto para alimentos, dispositivos méédicos, dicos,

productos de aseo personal (perfumes, cosmproductos de aseo personal (perfumes, cosmééticos, lociones) solventes y ticos, lociones) solventes y

plastificantes para celulosa, lacas, barnices, pinturas y algunoplastificantes para celulosa, lacas, barnices, pinturas y algunos medicamentos .s medicamentos .

CLASIFICACIÓN DE LOS COMPUESTOS CON ACTIVIDAD

ENDOCRINASustancias con actividad estrogénica de origen vegetal

Fitoestrógenos

Micoestrógenos

Disruptores endocrinos de origen industrialFtalatos (sistema endócrino)

Alquilfenoles (sistema reproductor)

Bisfenol A (efectos biológicos)

Bifenilos policlorados (tiroides)

DISRUPTORES ENDOCRINOS AMBIENTALES CON PROBADA ACTIVIDAD

ANTIANDROGÉNICA

VinclozolinaDDEMetoxiclor

Efectos sobre la diferenciación sexual

Trastornos del sistema reproductor

Sistema reproductor masculino y DE

Sistema reproductor femenino y DE

Disrupción endócrinaEvidentemente relacionada con la

endocrinología¿?

¿Me equivoqué de congreso?

PREVENCIÓN

¡Muchas gracias por su atención!gabrielatorrescerino@gmail.com