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진단용 바이오센서 및 상용화 동향 - 1

바이오 센서 정의

• A biosensor:

A device that is an analytical device, used for the detection of an analytes (e.g. tissue, microorganisms, organelles, cell receptors, enzyme, antibodies, nucleic acids, etc) , that combines a biological component with a detector.

Source: PAC, 1992, 64, 148 (Glossary for chemists of terms used in biotechnology.)

바이오센서 구성

DNA, RNA

Protein,

Enzyme,

Cell, Hormone

Electrochemical,

Fluorescent,

SPR, FET, Heat…

바이오 센서 구성

바이오 칩

• 생물학적 활성을 가진 생체 분자 (효소, 단백질, 항체, DNA, 미생물,

동식물세포, 신경세포 등)를 고체 형태의 소형 박막에 고밀도로

부착하여 만든 소자

• 바이오센서, DNA 칩, 단백질 칩, 셀 칩, 뉴런 칩, 생체 삽입용 칩, 랩

온어 칩

바이오 마커

• 생명체의 정상 또는 병리적인 상태, 약물에 대한 반응 정도 등을

객관적으로 측정해 줄 수 있는 표지자, 즉 특정 질병의 상태나 약물에

대한 생체의 반응 또는 치료 예측을 가능하게 하는 표지자

Sampling/detection/recognition

Sampling – (micro)fluidics, filtration, selection

Detection/recognition

Improving performance

센싱부 – 라벨 도입 (particle, enzyme, bead..)

신호 해석 부분 – 측정치와 기준치의 차이 보상

Sample

센싱 부, R1

기준 부, R2

Output R1-R2 or R1/R2

진단용 바이오센서

체외 진단 중심

바이오센서

시퀀싱 전기식

Lateral Flow Assay

가임 여부, 질병 진단, 알러젠 등

안국약품, 바디텍메드, 에스디, 인포피아, Biofocus 등

ELISA, 어레이어, 형광리더기,

형광/흡광/발색 반응 유도

로슈, 애보트, 존슨앤존슨 등 메이저 회사

전기화학식

차세대 전기식 FET

Abbott I stat

DNA sequencing

일루미나, 라이프테크놀로지

유전자증폭

PCR, RT-PCR, qPCR, dPCR

바이오니아, 나노바이오시스, 씨젠, 로슈, Qiagen, Cepheid, BD, 라이프테크놀로지 등

스트립 광 기반

분자진단 면역진단

바이오센서 플랫폼 – Lateral Flow Assay

Lateral Flow Assay (LFA): 가장 폭넓게 사용되는 바이오 진단 기술

• 일반적으로 혈액/배뇨 분석에 사용 (예: 임신진단 키트)

• 빠른 분석 시간 ( ~ 10분) 및 사용상 용이하며 저가의 비용

• 민감도는 ng/mL 단위로 검출 가능

• 샌드위치 방법으로 형광/발색유도 라벨 이나 나노입자 사용

• 대부분 현장 진단 기기 제품에 적용

자성 입자 기반 LFA 용 저항 센서

자성 나노입자의 밀집에 의한 stray field 자기 저항 센서 Read out

바이오센서 플랫폼 - ELISA

- 샌드위치 방법으로 capture Ab, detection Ab, 2ndary Ab 등 필요

- 발색 유도를 위한 효소와 기질 반응 유도 필요

- 항원-항체 반응 standard로 활용되며 장시간 반응 시간 및 정량 분석용 리더기 필요

- 고감도 반응 결과 확보 가능함

Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)

바이오센서 플랫폼 - ELISA

- 샌드위치 방법으로 capture Ab, detection Ab, 2ndary Ab 등 필요

- 발색 유도를 위한 효소와 기질 반응 유도 필요

- 고정화, 세척, 항원/2ndary 형성, 세척, 반응 시간, 발색유도, 광학장비 측정 등

- 장시간 과정 및 전문 인력의 필요로 자동화된 전처리 반응을 위한 플랫폼 개발 주도 중

<Biotek> <Human Diagnostics> <Tekan Freedom evolyzer>

<ELISA UNO>

바이오센서 플랫폼 – ECLIA/CLIA

Electro-/Chemiluminescence method:

• 고감도 정밀도 및 높은 민감도 제공 (~10-18M, attomole)

• 4 – 6 log 수준의 측정 range 제공, 빠른 분석 시간 (within a second)

• 진단하고자 하는 물질에 변화 초래가 거의 없음

• 별도의 고감도 광학 장비의 필요로 고비용 초래

<ECL method>

<CLI method>

바이오센서 플랫폼 - 전기화학식

Electrochemical method, 전기화학식 방법

• 간편하며 신속한 진단 가능

• Electrical mediator 사용하여 전하 유도로 이에 대한 정밀한 조정 필요

• 간단한 회로 구성으로 플랫폼 구성 가능

• 전극의 표면 처리 및 균질 가공 요구, 나노물질을 이용한 성능 향상 시도

• 반 자동 형태의 소형화 가능함

바이오센서 플랫폼 - 전기화학식

<전기화학 기반 디지털 뇨당계>

<자동 전기화학식 다중마커 정량 분석기>

바이오센서 플랫폼 - 분자진단

분자 진단용 플랫폼

• 핵산 증폭내지는 염기 서열 파악으로 사용

• 정확한 질환 검출 및 질병 예측으로 활용됨

조기진단, 정밀진단, 예방의학, 맞춤의학

• PCR, qPCR, RT-PCR, dPCR 등과 sequencer 등 폭넓게 사용 중

<Illumina, HiSeqX>

바이오센서 플랫폼 - 분자진단

체외진단 분야 (유전자 증폭 & 염기서열분석 & DNA chip 등)

• 항원 항체 검사보다 높은 검출한도 및 특이도

• 자동화된 장비 국산화가 이루어지지 않았고 고가의 검사비용 단점

• 감염성 질환, 개인 맞춤 의학 진단으로 활용

<출처: 바이오니아 기술소개>

체외진단기 시장 전망

• 2013년 전세계 진단시장 규모는 578조원으로 2014년까지 연평균성장률 5.4%임

• 2013년 전세계 POCT 진단시장은 175조원으로 영역이 확장되고 있음.

1. 면역화학적 진단시장

2. 자가 혈당 측정시장

3. POCT 시장

4. 분자진단시장

5. 혈액진단 시장

6. 임상미생물학적진단시장

7. 조직진단시장

8. 지혈응고시장

<기술적 세부 분류>

체외진단기 시장 전망 – 국내 동향

현장 진단 바이오센서 시장 동향

현재 의료용 바이오센서는 전체 시장의 약 85%를 형성 중이며, 소형 또는 휴대용 가정용

의료기기 개발 및 보급 확대로 수요 증가 예상

• Lab 장비의 장소 제한, 복잡한 검사과정에 따른 시장 성장 둔화

• 즉시 검사 및 비용 절감, 진료질 향상에 대한 요구 증가

의료용 바이오센서에서 혈당센서와 DNA 칩, 단백질 칩, 랩온어 칩과 같은 바이오 칩 센서가

있으며, 혈당 센서가 가장 큰 비중을 차지함

• 대부분의 POC 제품이 이미 시장에 존재

• 카트리지 칩을 넣기 전 전처리 과정이 추가로 필요함

• 예외적으로 Abbott I STAT, Epocal EPOC system, Biosite Triage, Occusense Tear Lab

최근 들어, 바이오 칩 센서 기반의 암, 백혈병, 신종 플루 등 각종 질병을 진단할 수 있는

기술들이 개발되고 있음

• 혈당 분석기 외 가정용 혈액분석기 출시 제품에 대한 개발 증가

POC 논의될 점

의료 및 진단 차원

• POC 제품의 시장 출시를 위한 투자 및 응용 분야의 합리성을 확보하기가 힘든 상황

• 현재 진단 랩이나 병원에서 사용하기가 익숙하지 않은 점

• 다중 마커 진단에서 특히 보험회사의 보상 문제 등 존재

기술적인 차원

• 현재 기술 수준에서 현 시장이 요구하는 부분은 고가의 중앙랩과 비슷한 수준의

민감도를 요구하고 있음

• 분자 진단에 있어서 주요 기술적 요구사항은 시스템 통합화임. 즉, 샘플 전처리 부분은

특히 어려운 난점으로 존재함

POC 요구사항

• 폭넓은 적용 가능할 것 (응급상황에서 부터 입원환자 까지)

• 착용하기 용이하며 손쉬운 이용이 가능할 것

• 표준 기기와 동등 이상의 성능 보유 (sensitivity, specificity)

• 대부분 일회용 카트리지 사용 권장

상용화된 POC 면역 센서

참고: Yole 리포트

Abbott I Stat

• 1회용 카트리지 사용

• 전극은 thin film electrode 이용

• 샌드위치 방식으로 전기화학식 측정 방법

• Whole blood, plasma 반응

• 혈액가스, 혈당, 심장 질환 마커 반응 측정

Abbott I Stat – 특성

• 전해질 및 혈액 가스 분석을 위해 제작됨

• 측정 항목

혈액 가스 (2분 내)

전해질 (2분 내)

혈액 응축 (2분 내)

심혈관 질환 마커 (5 – 10 분)

혈액 분석 (5 – 10 분)

• 각각 다른 카트리지 들은 측정된 파라미터에 대한

범위 제공

• 테스트 별로 4 – 20불 정도

• 타겟 시장: 호흡기 질환, 응급 진료, 신생아 진료,

수술실, 이동 중, 신속 반응 요하는 곳

Biosite POC system

Microfluidic Cartridge Device

Blood filter

Removes cells, adds analytes

stabilizers, changes

composition of fluid phase

optimal for immunochemistry

Reaction chamber

Mobile phase Abs bind analyte

Protein array

Capillary pressure pulls labeled Ab-

bound analyte over solid phase Ab

pads

2 x 3 mm at 3mm edge separation

Waste reservoir

Widened path decreases viscous

drag, capillary pressure pulls

unbound label out of diagnostic lane,

excess liquid drawn from reservoir

under blood filter to wash pad

• 마이크로 모세관을 통해

유체흐름을 조절하고 반응

유도함

• 넓은 범위에서 정량 가능 (형광)

• 손쉬운 캘리브레이션

• 전혈 분석 가능 (Myoglobin, CK-

MB, Troponin I, BNP)

• pM 이하의 고감도

• 카트리지 가격: 16 ~ 70 불

Accumetrics VerifyNow

• Whole blood 정량 분석

• Platelet function assay: Transmittance (light

transmittance aggregometry, LTA) 반응 확인

항응고제 반응 확인 (Aspirin, Plavix,

ReoPro&Integrilin)

COX-1 enzyme, P2Y12, llb/llla inhibitors)

• 분석 시간: 5분 이내

Axis-Shield POC Afinion

• Whole blood, plasma 정량 분석

• CRP, HbA1c, Albumin/Creatinine Ratio (ACR),

lipid panel for CVD risk assessment

• Light transmittance 분석

항목 용량 분석시간 혈액 범위

CRP 1.5 uL 4 min 모세혈, EDTA, heparin 5 ~ 200 mg/L

HbA1c 1.5 uL 3 min 모세혈, EDTA 6 ~ 20 g/dL

(CV<3%)

ACR (albumin/creatine)

3.5 uL 5:35 배뇨 Albumin: 5 ~ 200 mg/L

Creatinine: 1.5 ~ 30 mmol/L ACR: 0.1 ~ 140 mg/mmol

Lipid panel 15 uL 8 min 전혈, serum, plasma 콜레스테롤 (HDL, LDL, Trig)

Bio-Rad In2it A1C analyzer

• 분광 광도계 (흡광도 분석)

• 10uL of sample (모세혈 또는 정맥혈)

• 10 min 분석 시간, 측정 파장: 440 nm

직선성: 헤모글로빈 농도 8 – 20 g이상

직선성: 헤마토크릿 범위 30 – 60 %

이상

재현성: 중간 OD < 1% CV

• 검사 카트리지 및 대조 카트리지 사용 (check

cartridge) 으로 A1c 농도 정량 검사

Abaxis Piccolo Blood Analyzer

• Chemical analyzer

• 측정항목: ALT, ALP, AST, GGT, Glucose,

Bilirubin, blood urea nitrogen, uric acid 등

• Absorbance 차이 분석으로 정량 (9

wavelength 이용)

• 100 uL Whole blood, plasma, serum 반응

• 분석 시간: 12분

Boditech i-CHROMA

• Dual scan, barcode scanner

• 당뇨, 심장병, 암 마커 정량

• 정밀도: 3 – 8%

• 측정시간: 5분

• 인증: 한국 FDA, 일본 FDA, 중국

FDA, CE, 미국 FDA 진행중

<바디텍메드 자료 조사>

Cepheid GeneXpert

• Multiplex, rapid real-time PCR technique

• Microfluidics based, simplification of filling

• SmartCycler technology (solid-state thermal cycler/fluorometer

module)

• Total internal control of reagent system

멀티플렉스 분석

멀티플렉스 분석

• 한 개 이상의 시료에서 여러 분석을 동시에 수행함

• 대용량 시료의 빠른 분석으로 진단 결과의 정확성 및 의료비 절감을 위해 중요성이

나날이 증가되고 있음

• Multiplex 진단 기술은 전통적인 ELISA 에 비해 단 시간내 적을 샘플로 많은 정보를

취득할 수 있다는 점에서 각광을 받고 있음

멀티플렉스 분석 시장 현황

• Multiplex assay 시장 중 진단 시장의 규모는 $2.8B(KOL Opinions)~$13B(Luminex Report)으로 추정됨

• DNA 분석시장과 단백질 분석 시장을 각각 Illumina 사와 Luminex 사가 양분하고 있음

2,751 1,838

Biotechnology Associates, Kalorama 2011 Report on Molecular Diagnostics, Luminex Report 2013

Multiplex 시장 현황

• 국내의 경우 멀티플렉스 분자 진단 장비를 상용화한 회사는 아직 없는 상황임

• 현재 분자진단 시장은 핵심 원천기술을 가진 소수의 글로벌 기업이 시장의 60~70%를 차지하고 있는 과점 시장임

• 세계적인 분자진단의 추세는 “Decentralized multiplex in vitro diagnostics”임

Genmark Diagnostics, Inc.

멀티플렉스 분석 - Luminex

• xMAP technology – 항체가 코팅된 비드에 각각 ID를 부여하고 두 개의 형광 dye를 조합한 코드를 삽입함

– 조합된 형광 dye의 비율을 flow cytometry 또는 image cytometry를 통해 검출하고 디코딩함으로써 비드에 코팅된 항체 ID를 검출함

– 동시 면역 반응에 나타나는 형광 세기를 검출함

• Instrument – MAGPIX DNA 분석시장과 단백질 분석 시장을 각각 Illumina 사와 Luminex 사가 양분하고 있음 – 정확한 해석과 정밀 분석을 위해 고가의 장비 필요 (5천만원 이상)

– 비드를 정확한 위치로 전송하기 위한 채널 시스템 필요

– 중앙검사실, 국가연구소, 중앙랩 등에서 사용함

KETI 기술 소개

KETI 기술 소개 – air sampling

KETI 기술 소개 - airsampling

<Quantification of airborne virus >

경청해 주셔서 감사합니다