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抗肿瘤药物 新型临床研究设计 北京大学肿瘤医院 沈琳 2019-6
抗肿瘤药物新型临床研究设计
北京大学肿瘤医院 沈琳
2019-6
抗肿瘤药物开发模式的转变
• 靶向治疗和免疫治疗的出现，改变了肿瘤患者的治疗方式和生存结局；
Maus MV, et al. Annu. Rev. Immunol. 2014
抗肿瘤药物临床试验新探索
一、新模式
二、新设计
三、新机制
四、早期临床试验的新探索
传统临床试验设计流程
传统新药开发模式需要10-15年时间
Phase I
• FIH:人体耐受性试验
• 药代动力学试验
• 20-80人
Phase II
• 初步探索有效性及安全性
• 几十到数百人
Phase III
• 确认疗效
• 随机、盲法、对照
• 数百到数千人
Phase IV
• 上市后研究
新药物开发模式—无缝设计
E.H.Rubin, Annals of Oncology, 2017Anthony W. Tolcher. Clinical Cancer Research, 2015KENOTE 001 iinvestigators. N Engl J Med. 2015
Expansion
Pembrolizumab I期研究确定对黑色素瘤的功效
Melanoma (Ipi-治疗过) N = 32
方案修改1: Cohort B1 Q2W
Cohort 1: Ipi-naïve, n = 41 (10 mg/kg)
Cohort 2: Ipi-treated, n = 16 (10 mg/kg)
方案修改2: Cohort B2 Q3W
Cohort 3: Ipi-naïve, n = 24 (10 mg/kg)
Cohort 4: Ipi-treated, n = 32 (10 mg/kg)
Cohort 5: Ipi-naïve, n = 22 (2 mg/kg)
3+3 pt
3+3 pt
3+3 pt
1 mg/kg
3 mg/kg
10 mg/kg
Dose escalation
2/3 黑色素瘤患者有反应
一个小的I期研究扩大到655患者的注册项目
Cohort AAll solid tumors
N = 30
1 mg/kg Q2W
3 mg/kg Q2W
10 mg/kg Q2W
2 mg/kg Q3W
10 mg/kg Q3W
Cohort B1Nonrandomized
N = 135
IPI-naïven= 87
IPI-treatedN = 48
Cohort B2Randomized
N = 173
IPI-refractory
2 mg/kg Q3WN = 89
10 mg/kg Q3WN = 84
Cohort B3Randomized
N = 244
IPI-naïve or -treated
2 mg/kg Q3WN = 122
10 mg/kg Q3WN = 122
Cohort DRandomized
N = 103
IPI-naïve
2 mg/kg Q3WN = 51
10 mg/kg Q3WN = 52
Advanced MelanomaN = 655
5 amendments
12.2011 9.2013
药物批准是根据黑色素瘤患者中观察到的一致ORR
Cohort B2: IPI-refractory ORR (95% confidence interval)
2 mg Q3W 26% (17-37%)
10 mg Q3W 26% (17-38%)
Cohort D: IPI-naïve
2 mg Q3W 33% (20-49%)
10 mg Q3W 40% (26-56%)
Cohort B1: IPI-treated
10 mg Q3W 27% (12-48%)
10 mg Q2W 56% (29-82%)
Cohort B1: IPI-naïve
2 mg Q3W 45% (23-69%)
10 mg Q3W 37% (16-62%)
10 mg Q2W 46% (30-63%)
Pembrolizumab 开发时间轴
开始FIH试验 快速获批MEL和NSCLC适应症
Timeline of key study design elements and US FDA regulatory milestones
E.H.Rubin, Annals of Oncology, 2017
含扩展队列的I期试验：
新药的安全性
药代动力学与药效动力学
新药的抗肿瘤活性
疗效标志物及伴随诊断的研究
抗肿瘤药物临床试验新探索
一、新模式
二、新设计
三、新机制
四、早期临床试验的新探索
适应性设计的概念和目的
传统试验设计
适应性设计
提高试验成功率或者尽早结束无效的新药试验
改进试验设计及执行的效率、成本
➢ FDA definition of adaptive design clinicalstudy: “a study that includes aprospectively planned opportunity formodification of one or more specifiedaspects of the study design andhypotheses based on analysis of data(usually interim data) from subjects inthe study”
➢ Chief concerns “are control of the study-wide Type I error rate, minimization ofthe impact of any adaptation-associatedstatistical or operational bias on theestimates of treatment effects, and theinterpretability of trial results”
FDA Draft Guidance for Industry (2010)
Jay JH Park Clin Epidemiol. 2018; 10: 343–351
适应性设计流程: we learn as we go
• 样本量
• 治疗方案或剂量
• 入组或出组标准
• 随机化比例
• 病人评估及数据收集时间
• 研究终点
• 统计分析方法
• …
可调整的元素：
GATSBY研究背景
Yoon-Koo Kang, Lancet Oncology, 2017
➢ T-DM1 在HER2+实体瘤中有非常广泛的研究数据；
➢ 作为批准的一线治疗药物，缺乏应用于HER2+胃癌的数据；
➢ 胃癌HER2表达水平低于其他实体瘤，T-DM1在胃癌的最佳剂量尚不确定；
➢ 因此，T-DM1被直接应用到HER2+胃癌的III期临床试验；研究使用II/III期无
缝设计，并在中期分析中进行剂量选择。
GATSBY 研究设计
Yoon-Koo Kang, Lancet Oncology, 2017
Dose selection by iDMC
* Collective expertise of the IDMC members should be used.† Efficacy should always be considered in the final regimen selection.‡ As long as the safety profile of T-DM1 3·6 mg/kg regimen is appropriate.
Yoon-Koo Kang, Lancet Oncology, 2017
➢ Sites selected with high recruitment at start of stage 1 (need of
sufficient data within short time)
➢ Change in randomization to be set-up and performed right after dose
selection
➢ After dose selection, all patients to continue treatment/ follow-up as
before (including non-selected arm)
➢ Needed understanding by investigators and health authorities about
staying blinded to the interim data the dose decision is based on
➢ Statistical Method Controls Type I Error P-value derivation: Stage 1
and 2➢ Interim efficacy analysis problematic, due to the complex final testing
procedure
研究过程操作及统计学问题
Yoon-Koo Kang, Lancet Oncology, 2017
GATSBY 研究时间轴
GATSBY 研究结果
Yoon-Koo Kang, Lancet Oncology, 2017
➢ 适应性设计解决了剂量的不确定性；
➢ 通过减少患者数量，节省了时间和成本；
T-DM1用于HER2+晚期胃癌患者疗效不优于PTX；
Dose-finding scheme
Adaptive randomization
Interim analysis
Seamless phase 2/3
适应性设计的优势和挑战
通过多队列、多终点的综合设计一次性解决多个研究问题，提供大量有用信息；
减少参加试验的患者数量，节省时间和成本，加快新药开发进程。
原本在传统分期临床研究中各期之间潜在的重要保护作用可能会消失；
在操作上具有挑战性，并且需要进行复杂的模拟来理解设计参数（I类错误、功效和偏差）。
pro
sco
ns
抗肿瘤药物临床试验新探索
一、新模式
二、新设计
三、新机制
四、早期临床试验的新探索
NGS广泛应用于肿瘤患者
Lillian L. Siu et al. Clin Cancer Res 2015;21:4536-4544
Molecular determinants of response and resistance are often under-sampled in the clinical arena.
随着NGS应用，越来越多低频靶点被发现
Wagle, Van Allen et al., Cancer Discovery (2014)
Driver genes always have a long tail Treatment resistance related genes
• 单基因
• 多瘤种
篮子试验
(Basket Trial)
• 多基因
• 单瘤种
雨伞试验
(Umbrella Trial)
篮式设计和伞式设计
David M. Hyman, JAMA Oncol, 2018John D. H, J Clin Oncol, 2018L.A.Renfro, Ann of Oncol, 2018
LUNG-MAP
BATTLE TRIAL
…
VE-Basket (BRAF)
MyPathway (HER2）MSI-H
NTRK
…
Drilon A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018
NTRK融合: rare but shared
➢ 所有肿瘤类型的总发病率约为：0.21%；（对11,116患者的统计）
➢ 在罕见的肿瘤类型中更常见，包括先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌（MASC）和分泌型乳腺癌
➢ NTRK基因的3’部分发生了包含催化酪氨酸激酶域、与相关基因5’部分的内框融合，TRK融合蛋白将处于持续活跃状态，引发永久性的信号级联反应，驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。
➢ I-II期研究: 入组患者年龄 4m-76yr, 研究包含17个瘤种
➢ 主要终点：ORR: 80%
➢ 次要终点：随访至1年，DOR 71%，PFS 55%.
D.M. Hyman, et al. N Engl J Med, 2018
LOX-101 研究结果: I-II期、多瘤种
多种模式的篮式设计
(A) Disease-specific baskets
(B) Disease-mutation–specific baskets (CREATE)
(C) Disease-drug-mutation–specific baskets (CUSTOM)
MSKCC. J Clin Oncol, 2017
John D. Hainsworth, et al. J Clin Oncol, 2018
➢ 研究目的：评估相应靶向药物用于
含有特定基因变异肿瘤的疗效
（off-label）
➢ 研究入组转移性实体瘤，评估4个
靶点：HER2, EGFR, BRAF,和
Hedgehog pathway，分别接受曲妥
珠单抗+帕妥珠单抗，厄洛替尼，
威罗非尼，Vismodegib的治疗
➢ 主要终点：ORR
➢ 次要终点：DOR, PFS, OS
➢ HER2扩增/过表达队列中，最主要的是mCRC，
共37例；
➢ 既往接受过中位4线治疗，ORR 38%;
➢ 总体人群中位DOR为11个月；
➢ HER2变异的队列中，尽管其他肿瘤类型的患
者数目较少，也取得相对较好的疗效；
John D. Hainsworth, et al. J Clin Oncol, 2018
HER2扩增/过表达队列患者疗效分析
• Since it launched in June 2014, Lung-MAP has registered more than 1,700 patients across the country. Trial leaders have worked with 10 pharmaceutical partners, in coordination with the FNIH, to launch nine studies, six of which are completed.
伞式设计—肺癌 LUNG MAP protocol
Herbst RS, et al., Clin Cancer Res, 2015, Apr1; 21(7): 1514-1524Lung-MAP Precision Medicine Trial Expand, 2019 ASCO POST
Adaptation to change…
伞式设计—胃癌(NCT02951091)
Her-2 (-) metastatic/recurrent gastric cancer patients
centrally screened for druggable targets by IHCand in situ hybridization during 1L chemo
EGFR 2+ or EGFR 3+ PTEN score less than 100 PD-L1 positive, MSI-high, or EBV positive none
pan-ERBB inhibitor (afatinib) +PTX
PIK3CB inhibitor (GSK2636771) +PTX
Nivolumab+PTX CT: weekly paclitaxel
Primary endpoints: PFS
randomized to the biomarker vs control group as 4: 1 ratio at 2L treatment
Information provided by (Responsible Party):Sun Young Rha, Yonsei University，clinical trials, 2019
篮式设计和伞式设计的优势和挑战
• 篮式设计和伞式设计本质是精
准医学的临床实践。
• 该设计模式在潜在患者数量有
限的情况下特别有利，例如罕
见肿瘤类型或具有特定突变的
特定患者亚群。
• 篮式设计的缺点是分子变异可
能不是肿瘤的唯一驱动因素，
并且可能存在不同组织学环境
中的复杂性。
• 伞式研究可能难以招募到单一
肿瘤类型中的罕见基因突变患
者，增加需要筛选的患者人数。
试验开展需要多方力量支持：sponsor, investigator, FDA …
NIH开展的大型的精准医学研究
1As defined by NCI’s RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) imaging response criteria
2Rebiopsy; if patient had complete response (CR), partial response (PR) or stable disease for greater than 6 months or had two (2) rounds of treatment after a biopsy on NCI-MATCH
NCI-MATCH Step-by-Step Diagram
NCI-MATCH Distribution of Nearly 1100 Trial Sites
Participation Rates by Site Type:NCORPS ~ 90% NCI Cancer Centers ~ 80%
Treatment Arms that Are Open and Enrolling Patients
The trial is not ending…
REGONIVO研究—药理机制新探索
I期&II期剂量总结：
• 3+3设计和剂量递增直到160mg
• 160mg组全部3例患者因AEs而中断治疗
• →瑞戈非尼 MTD=120mg
• 患者#15-32接受初始120mg剂量治疗，但全部患者(除了1例患者)减量至80mg (患者#18在接受瑞戈非尼120mg+纳武利尤单抗联合治疗6个周期后仍在治疗中)
• 由于皮肤毒性(≠延迟发生且需要高剂量糖皮质激素治疗的HFSR)，主要研究者决定在以下患者(#33-50)中使用瑞戈非尼80mg——参见安全性页
• 仅1例初始接受80mg治疗的患者(#38)现在接受瑞戈非尼40mg治疗(第3个周期正在进行中，在C2观察到肿瘤缓解)
Fukuoka S et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 2522)
• 目前入组50例患者(无既往瑞戈非尼治疗，允许既往肿瘤免疫治疗)：
• FPFV：2018年1月• LPFV：2018年10月• 29例患者仍在治疗中(数据截止日期：ASCO GI 2019)
• 2个研究中心开放并在2个队列中进行招募：• 胃癌患者• mCRC患者
• 晚期胃肠道癌• 标准化疗失败
• 无既往瑞戈非尼治疗
瑞戈非尼(80, 120或160mg)
+纳武利尤单抗 3.0
mg/kg两周一次
终点• 最佳剂量
• 联合治疗的安全性&疗效
瑞戈非尼+
纳武利尤单抗3.0 mg/kg
两周一次
• 经组织学确认的非MSI-H或dMMR结直肠癌(队列A)
• CCA(队列B)• 食管癌或胃癌(队列
C)• 肝胆癌(队列D)
剂量扩展
II期：联合治疗的疗效和安全性I期：瑞戈非尼MTD和联合治疗的
安全性
REGONIVO背景：免疫治疗对MSS肠癌患者（95%）无效
Le DT et al, J Clin Oncol 36, suppl, abstr 3514
我们能够将非炎性肿瘤转化为炎性肿瘤吗？
MSI-H (3-5% mCRC) MSS (>95% mCRC)
免疫炎症型 免疫豁免型 免疫沙漠型
CD8+ T细胞浸润，但非功能性
CD8+ T细胞蓄积，但未有效浸润
肿瘤及其周围缺乏CD8+ T细胞
加速或移除T细胞应答的制动器
使T细胞与肿瘤细胞接触
抗原特异性T细胞数量增加或抗原呈递增加
该组患者无疗效但……这2组的治疗方案是否相同？
我们如何能够最好地治疗占95% mCRC肿瘤的 MSS mCRC？抗PD-1单药治疗在临床上用于化疗难治性MSI-H mCRC有效，但MSS mCRC则无效
将“冷”肿瘤转化为适合免疫治疗的“热”肿瘤
• 数量最多且研究最多的一类免疫治疗药
物是免疫检查点抑制剂，这是一类基于
抗体的药物，可动员免疫T细胞反应
• 对于所谓的“热”肿瘤——被T细胞群侵
袭的癌症，免疫检查点抑制剂具最佳疗
效，可将其转化为炎性肿瘤
• 由于T细胞存在于肿瘤内，因此它们更易
被动员来杀伤肿瘤
• 免疫检查点抑制剂释放了肿瘤夹在T细胞
上的制动器
http://blog.dana-farber.org/insight/2018/06/enhancing-immunotherapy-race-make-cold-tumors-hot/.
IO+抗血管：VEGF/VEGFR通路参与肿瘤微环境免疫状态的调节
• VEGF/VEGFR通路调节肿瘤微环境中T细胞的浸润，并调节T细胞，免疫抑制细
胞，基质细胞等功能，从而参与肿瘤微环境免疫状态的调节。1. Chen DS. et al. Immunity. 2013 Jul 25;39(1):1-10.2. Ott PA. et al. Front Oncol. 2015 Sep 22;5:202.
Signal-seekingHighly adaptable
Permitting modification/addi
tion of new targeted
treatments
贝伐珠单抗联合PD-L1维持治疗MSS CRC研究未显示获益
瑞戈非尼药理作用新探索
制定合理的肿瘤免疫联合治疗策略的框架
*纳武利尤单抗和avelumab (分别作为抗PD-1 和抗PD-L1 治疗) 目前正被评估用于与包括瑞戈非尼在内的其他抗肿瘤药物的联合治疗，其目的是在免疫豁免型肿瘤中改善抗肿瘤活性.
1. Wilhelm SM, et al. Int J Cancer 2011;129:245-255; 2. Abou-Elkacem L, et al. Mol Cancer Ther 2013;12:1322-1331; 3. Zopf D, et al. Cancer Med 2016;5:3176-3185; 4. Regorafenib (Stivarga) Prescribing Information. Bayer HealthCare Pharmaceuticals, USA. 2018; 5. Regorafenib (Stivarga) Summary of Product
Characteristics. Bayer AG, Germany. 2018; 6. Guo L, et al. J Cancer 2017;8:410-416; 7. Nivolumab (Opdivo) Prescribing Information. Bristol-Myers Squibb Company, USA. 2019; 8. Nivolumab (Opdivo) Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG, UK 2019; 9. Rotte A, et al. Ann Oncol
2018;29:71-83; 10. Chin K, et al. Ann Oncol 2017;28:1658-1666; 11. Marciscano AE, et al. Expert Rev Anticancer Ther 2018;18:815-821; 12. Avelumab (Bavencio) Prescribing Information, EMD Serono, Inc, and Ptizer Inc., USA. 2017; 13. Avelumab (Bavencio) Summary of Product Characteristics. Merck Europe B.V.,
The Netheriands. 2018; 14. Liao D, Johnson RS. Cancer Metastasis Rev 2007;26:281-290; 15. Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011;144:646-674; 16. Chouaib S, et al. Front Immunol 2012;3:21; 17. Chen DS, Mellman I. Immunity 2013;39:1-10; 18. Heyde PS, et al. Semin Cancer Biol 2018;52(Pt 2):117-124; 19. Ferrara
N, et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:391-400; 20. Nair S, et al. Blood 2003;102:964-971; 21. Cannarile MA, et al. J Immunother Cancer 2017;5:53; 22. Huang L, et al. Rom J Morphol Embryol 2014;55(2 Suppl):501-506; 23. Hoff S, et al. Ann Oncol 2017;28 (Suppl 5):1198P; 24. He J, et al. Sci Rep 2015;5:13110.
瑞戈非尼的抗血管生成效应
• VEGF信号传导是肿瘤血管生成的关键步骤14
• VEGF信号传导在肿瘤细胞逃避免疫破坏中发挥作用15,16
• 瑞戈非尼通过VEGFR1-3抑制肿瘤血管生成和生长1,3
• VEGF抑制可使肿瘤血管恢复正常，增加T细胞应答的高效启动和活化，并重组典型的免疫抑制肿瘤微环境，从而表明肿瘤免疫治疗和抗血管治疗之间具协同作用17-20
瑞戈非尼的抗免疫抑制效应 冷肿瘤的免疫致敏
• M2巨噬细胞/TAMs在促进肿瘤生长和抑制免疫效应器功能(通常有助于消除肿瘤细胞)
方面发挥关键作用21
• 瑞戈非尼可抑制CSF-1R，这是一种参与巨噬细胞募集并分化为M2巨噬细胞/TAMs的受体3,21,22
• 在临床前CRC模型中，瑞戈非尼可减少巨噬细胞的浸润2,23
• PD-1/PD-L1通过多种作用机制介导免疫抑制作用，包括触发活化T细胞的凋亡，促进T细胞无应答和耗竭，增强调节性T细胞的功能，并抑制T细胞的增殖，从而为PD-1/PD-L1 通路抑制剂单药或与其他治疗联合使用提供治疗依据24
• 在小鼠CRC模型中，瑞戈非尼联合抗PD-1抗体的抗肿瘤活性优于瑞戈非尼单药，23,从而支持了冷(免疫豁免型)
肿瘤的有效免疫致敏的依据
瑞戈非尼在小鼠CRC模型中的免疫调节效应
Hoff et al 2017 ESMO Annual Meeting #1198P
• 在体外瑞戈非尼抑制CSF-1R的IC50与人CSF-1R激酶的生化抑制相似• 在小鼠MSI和MSS CRC模型中，瑞戈非尼可减少/重组肿瘤相关巨噬细胞
瑞戈非尼可减少/重组肿瘤相关巨噬细胞
*生化IC50 Hcsf 1R:26.5±23.3nM(n=2)
激酶靶点
p (Y561)CSF1R*
p (Y723)
CSF1R
p(T185;202/Y187;204)
ERK1/2
p (S473)
AKT
平均 IC50[nM]±SD
59 ± 16 27 ± 14 293 ± 123 141 ± 59
在体外经瑞戈非尼处理的小鼠RAW264.7巨噬细胞的全部溶解物
的蛋白质印迹分析
在MC38 MSI CRC肿瘤模型中，瑞戈非尼可呈剂量依赖性减少/重组巨噬细胞
治疗 T/C (表面积) TC (体重)
空白对照/ISO 1.00 1.00
Rego 3mg/kg 0.68 0.64
PD1 10mg/kg 0.61 0.56
1. Rego2. PD1
0.64 0.71
Rego + PD1 0.52 0.39
1. PD12. Rego
0.48 0.41
Hoff et al 2017 ESMO Annual Meeting #1198P
肿瘤生长抑制
对肿瘤内免疫细胞产生的影响
• 在免疫活性小鼠中进行研究
• 瑞戈非尼呈剂量依赖性抑制
皮下小鼠MC38 CRC肿瘤
• 抗PD-1具中等程度的抗肿瘤
活性
• 在各剂量水平，肿瘤内白细
胞(CD45+)的总数相似
• 肿瘤相关M2型巨噬细胞(GR-
)呈剂量依赖性减少/重组
• iNOS mRNA(M1型 Mø标志
物)随剂量增加而增加，而
Arg 1 mRNA(M2型标志物)
随剂量增加而减少
瑞戈非尼联合抗mPD-1用于小鼠原位CT26 MSS CRC模型
Kiessling/Aachen, preliminary unpublished data, confidential; 1 Efremova M, et al. Nat Commun. 2018;9(1):32.
• 与单药相比，瑞戈非尼联合抗mPD-1可更有效地抑制CT26肿瘤的原位生长• CT26并非高度突变和MSI阴性1
N=6只小鼠/组；通过MRI确定肿瘤体积R：30mg/kg/d；抗mPD-1:20mg/kg q3d
在小鼠原位CT26 MSS CRC模型中，瑞戈非尼联合抗mPD-1可有效抑制肠癌肝转移
Kiessling/Aachen, preliminary unpublished data, confidential; N=3-8 mice/group; R: 30 mg/kg/d; anti-mPD-1: 20 mg/kg q3d.
在原位生长的CT26肿瘤模型中，与单药相比，瑞戈非尼联合抗mPD-1可更有效地抑制肝转移
REGONIVO—研究设计和目的
Fukuoka S et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 2522)
• 主要目的：周期1的剂量限制性毒性(DLT)以研究最大耐受剂量(MTD)和推荐剂量(RD)
• 次要目的：客观缓解率(ORR)、无进展生存(PFS)、总生存(OS)、疾病控制率(DCR)
瑞戈非尼剂量水平 1: 80 mg/d给药21天/停药7天
+纳武利尤单抗 3 mg/kg
q2w
N=3~6
瑞戈非尼剂量水平 2: 120 mg/d给药21天/停药7天
+纳武利尤单抗 3 mg/kg
q2w
N=3~6
瑞戈非尼剂量水平 3: 160 mg/d给药21天/停药7天
+纳武利尤单抗 3 mg/kg
q2w
N=3~6
结直肠癌胃癌
共计36例
扩展队列剂量扩展队列: “3+3” 设计
REGONIVO研究结果—最佳肿瘤缩小的瀑布图
Fukuoka S et al. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 2522)
抗肿瘤药物临床试验新探索
一、新模式
二、新设计
三、新机制
四、早期临床试验的新探索
传统I期试验3+3设计
3 pts
Dose
3 pts
3 pts
3 pts
3 pts
3 ptsRecommended dose
DLT
Starting dose
3 pts+ DLT
传统I期临床试验的缺点
• 伦理：
–太多患者接受了低剂量(未达到治疗量) 治疗
• 统计学：
–由于采用接近或等于推荐剂量治疗的患者数量太少，
使得推荐的剂量存在不确定性
–没有正式的统计学依据
–不确保MTD与剂量-效应曲线中的给定比例相对应
受试者应为常规治疗失败的或无标准治疗的患者
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
Dose
Pro
bab
ility
of
bio
log
ical a
ctivity (
blu
e)
and
to
xic
ity (
red)
毒性的剂量-效应曲线比疗效的曲线更为平坦，有效剂量低于毒性剂量
生物活性高
且毒性低的剂量
宽的治疗窗
分子靶向药物不同于传统化疗药物
剂量递增的统计学设计
• “经典” (Fibonacci改良)
开始递增快,以后按+1/3递增,即+100%,+67%,
+50%,+30%~+35%,……
• 加速滴定---贝叶斯最优区间设计方案
连续重新评估法(CRM)
• 上下增减剂量法
• 控制过量用药的剂量递增法(EWOC)
• 保序回归
Eisenhauer et al, J Clin Oncol 18:684 (2000)
I期试验—加速滴定设计
➢ Design selection should be guided by the principle of slow escalation in the face of toxicity and rapid dose increases in the setting of minimal or no adverse events.
➢ When the toxicity of a drug is uncertain or a narrow therapeutic window is suggested from preclinical testing, then a conservative 3 + 3 method is generally appropriate.
➢ However, if the therapeutic window is wide and the expected toxicity is low, then rapid escalation with a novel rule- or model-based design should be employed.
Lillian L. Siu, et al. Cancer Control, 2014
早期试验开始即考虑后期试验目标及内容
• 早期临床试验阶段划分“精确化”
0期概念（phase 0）：first-in-human
探索性IND研究（exploratory IND study)
微量研究（microdose study)
转化性研究（translational science)
“Biomarker”的研究与应用临床试验阶段划分“模糊化”
I/II期联合设计
多阶段设计
桥接试验…
Tel: 86-10-88196175, 86-10-88196088
Fax: 86-10-88196561
E-mail: [email protected];[email protected]
Website: http://www.bicr.bjmu.edu.cn/
