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UE5 : Génétique

Dr Odile Cohen Haguenauer

21/11/19 de 8h30 à 10h30

Ronéotypeur : Hugo Plessiet

Ronéoficheur : Florian Zhang

ED 2 : ONCOGENETIQUE,

PREDISPOSITIONS HEREDITAIRES AU

CANCER

CCR = Cancer colorectal

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SOMMAIRE

Cas clinique 1 : prédispositions génétiques au cancer colorectal,

l’exemple du syndrome de Lynch

Cas clinique 2 : cancer du sein héréditaire

Cas clinique 3 : mélanome familial

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Cas clinique 1 : prédispositions génétiques au cancer colorectal : l’exemple du syndrome

de Lynch

- Epidémiologie des cancers colorectaux :

- Incidence : 43068 cas incidents en France (estimation 2015)

- 21535 hommes et 19533 femmes, 134000 cas incidents aux Etats unis ( estimation 2016)

- Risque cumulé 0/74 ans (cohorte de naissance 1950 )

- 4,40% chez les hommes et 2,58% chez les femmes

- Mortalité : 17833 cas de décès par CCR en France (estimation 2015), 9337 hommes, 8496 f

- femmes et 49000 cas de décès par CCR aux EU (estimation 2016)

La forme héréditaire des cancers colorectaux : affection rares (< 10%)

Il existe un risque tumoral majeur, incidence cumulée CCR : 40/50% à 70 ans pour le syndrome de

Lynch et P ; hamartomateuse

Nécessité d’une prise en charge spécifique d’efficacité démontrée

Possibilité de dépistage chez les apparentés à risque

Deux types : polyposique et non polyposique

Hérédité aux cancers digestifs : maladie autosomique dominante

1) Pas d’augmentation du risque de développer un cancer

2) Pas de transmission à la descendance

3) Le risque de cancer n’est pas nul, il est identique à celui de la population générale

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Augmentation du risque de cancer avec par exemple chez un individu avec une mutation des

gènes MMR ou APC

Mesures de prise en charge spécifiques de dépistages indispensables chez les personnes à

risque d’avoir hérité de la mutation.

Recommandations : surveillance colique (MMR : colonoscopie indigo carmin et surveillance

de l’endomètre : hystéroscopie souple, ou à défaut, échographie pelvienne et endovaginale.

Transmission à un enfant sur deux

Prédisposition CCR non polyposique

Le syndrome de Lynch : 3-5% des cancers colorectaux (plus élevé si sujet jeune)

Caractéristiques tumorales +++ : phénotype RER tumoral, profil MSI, tumeur plane

Dépistage : coloscopie + colorant indigo carmin

Adénocarcinome associé à d’autres localisations : cancer de l’endomètre (fréquence +++), mais aussi

gastrique, biliaire, intestin grêle, voies urinaires excrétrices et ovarien.

Les critères de Bethesda d’orientation du syndrome de Lynch : plus de trois cas de cancer associés de

syndrome de lynch chez des apparentés (dont au moins un au premier degré)=cancer colorectal,

endomètre, estomac, intestin grêle, rein, voie biliaires.

CCR sur au moins deux générations : au moins 1 CCR diagnostiqué avant 50 ans, exclusion du

diagnostic de FAP (= polypose adénomateuse familiale).

Attention, à relativiser si la famille est restreinte.

On peut utiliser la chromo-endoscopie pour le syndrome de lynch pour faire ressortir la tumeur.

Gènes MMR de mismatch repair, 4 principaux : MLH1, MSH2, MSH6, PMS2

3 étapes :

1) Il y a reconnaissance du mésappariement par MSH2 et MSH6 qui forment un complexe.

2) Le second complexe formé par MLH1 et PMS2 se lie au premier

3) Il y a coupure du simple brin de l’ADN à 1kb environ des bases mal appariés remplacées par

une nouvelle copie jusqu’à la lésion

Mécanismes et empreinte, mismatch repair.

Empreinte tumorale : instabilité génétique retrouvée au niveau des tumeurs, instabilité de courte

séquence répétée analogie avec anomalies chez la levure porteuse de mutations, clonage des

homologues humains

Utilisation diagnostique : orientation phénotype MSI (microsatellite instability) : 100% mais

valeur prédictive positive limitée.

IHC : perte de l’expression de protéines en immunohistochimie en coupe anatomo-pathologie

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Quel cancer quel risque ?

- Le syndrome de lynch : colon 40/50% et endomètre 30%

Autres localisations :

- Cancer de l’ovaire 7%

- Cancer des voies excrétrices urinaires (bassinet et uretère 2%)

- Cancer de l’estomac

- Cancer de l’intestin grêle

- Cancer des voies biliaires <1%

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Recommandations internationales de surveillance digestive

- Coloscopie totale avec chromo endoscopie pancolique à l’indigo carmin tous les 1 à 2 ans

dans des conditions de préparation optimale à partir de l’âge de 20 à 25 ans

- Endoscopie oeso gastro duodénale, la première fois avec des biopsies avec la recherche de

l’Helicobacter pylori

- Intestin grêle non systématique

Enoncé du cas clinique

Jean, âgé de 58 ans est atteint d’un cancer du colon droit dont il vient d’être opéré. Il explique à son

chirurgien que sa sœur est décédé d’un cancer du colon et qu’il se demande si la maladie dont il est

atteint est d’origine génétique. Il a deux enfants âgés de 20 ans et 23 ans et s’inquiète du risque qu’ils

encourent. Sa sœur a trois enfants. Le chirurgien lui confère qu’il existe, en effet des formes familiales

de cancer du colon et l’adresse un généticien à qui il fait une lettre indiquant les éléments dont il

dispose et précisant que l’examen endoscopique n’a pas révélé de polypes multiples dans l’intestin

chez ce patient. Après l’enquête familiale poussée, l’histoire familiale de gens retrouve les éléments

suivants : sa grand-mère paternelle est décédé d’un cancer de l’utérus, son père âgé de 85 ans, est en

bonne santé ; la sœur aînée de ce dernier est décédé à l’âge de 55 ans t’as cancer du colon ; elle a une

fille et deux garçons ; son oncle paternel est décédé à l’âge de 45 ans du même diagnostic ; il a un fils.

Jean a deux frères plus jeune qui ont chacun deux enfants : deux filles et deux fils.

Question 1 : tracer l’arbre généalogique

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Question 2 : pourquoi le chirurgien précise-t-il qu’il n’y a pas de polyposes caractérisée chez

Jean ?

Pour faire la différence entre un syndrome de Lynch et une polypose adénomateuse recto colique.

Si pas de polype = syndrome de lynch

Question 3: Discuter les éléments qui permettent d’évaluer la vraisemblance qu’il s’agisse d’un

syndrome de Lynch et proposer une démarche logique en ce sens

Critères :

- Avant 50 ans

- Sur au moins 2 génération

- 3 cancers associé au syndrome

Question 4 : Commenter les différentes étapes de la démarche diagnostique sur la base des

résultats des analyses pratiquées, que voici :

- Analyse des gènes MMR de réparation de l’ADN

- Profils MSI

- Anomalie des protéines MMR

- Instabilité des microsatellites (fragmentation des séquences d’ADN)

1. Phénotype RER : l’analyse de plusieurs microsatellite dans l’ADN tumoral de Jean montrent des

résultats dont un exemple est illustré sur la figure suivante : il s’agit d’un profil MSI.

2. Analyse de l’expression des protéines MDR en immuno-histochimie au niveau de la tumeur et

comparaison avec le tissu tumoral, c’est-à-dire non tumoral : l’analyse de coupe histologique de la

tumeur par immunomarquage montre l’absence complète des protéines codées par les gènes un MSH2

et MSH6 dans les cellules tumorales, alors que l’immunomarquage montre la présence de ces

protéines à côté d’autres protéines MMR dans les cellules normales avoisinant la tumeur.

Question 4.1 : comment interpréter vous les résultats des analyses tumorales ?

IL y a des nouveaux allèles du MSI.

Question 4.2 : quelles étapes suivantes proposez-vous ?

Le séquençage des gènes

Question 5 : conséquences des textes constitutionnels

Suite à la réception de la lettre du médecin onco-généticien l’invitant à prendre rendez-vous en

consultation pour communication de ses résultats transmis par le laboratoire, Jean revoit donc le

généticien. Il explique Jean leur signification et envisage avec lui les implications que ces résultats ont

à la fois pour Jean et pour les membres de sa famille, susceptible de porter comme lui cette mutation.

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Question5.1 : Comment complèteriez-vous le formulaire de PPS joint (programme personnalisé

de suivi) concernant Jean?

On propose une échographie vésico-rénale (en cas de mutation MSH2 ou d’ATDC familiaux de

néoplasie urothéliale) annuelle.

Question 5.2 : pouvez-vous dresser (ou pointer sur l’arbre généalogique) la liste des apparentés

que Jean devra informer et auquel il devra recommander un test génétique dit

présymptomatique ou ciblé

Voir l’arbre généalogique

Hérédité au cancer Sein/Ovaire = Autosomique Dominante

A/ Pas d’augmentation du risque de développer un cancer

B/ Pas de transmission à la descendance

C/ Risque de cancer : identique à la population générale

1) Augmentation du risque de cancer

Gène Risque sein Risque ovaire

BRCA1 >/= 80% >/=40%

BRCA2 >/= 60% 20/40% selon topographie

20% des porteurs de mutations sont indemnes de cancer : espoir pour la recherche d’un traitement

préventif.

2) Mesures de prise en charge spécifique et de dépistage indispensable chez les personnes à

risque d’avoir hérité de la mutation

3) Transmission à un enfant sur deux

Démarches oncogénétiques cadrées incluant les dispositions légales, éthiques et de confidentialité des

données génétiques.

La consultation initiale vise à informer le consultant et/ou ses apparentés sur la notion de

prédisposition héréditaire :

- Du risque de cancer associé à la présence d’une variation génétique appelée mutation

- Des analyses moléculaires possibles en fonction de l’histoire familiale qui les oriente

- A l’aune des tests en PANEL multigènes

- Et du bénéfice attendu en terme de prise en charge y compris thérapies ciblées du cancer

antiPARP, test pré-symptomatique et surveillance apparente

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Quand un test génétique est-il approprié ?

Critères familiaux, présence de plusieurs cas de cancer du sein dans une même famille :

- Même branche (paternelle ou maternelle)

- Précocité de survenue du cancer du sein – 40 ans ou moins

- Diagnostic d’un cancer du sein contro-latéral et/ou cancer multifocal

- Présence d’un cancer de l’ovaire

- Survenue d’un cancer du sein chez l’homme

- Critères étendus, histoire familiale : cancer du pancréas

- Critères individuels : cancer du sein triple négatifavant 51 ans, cancer du sein isolé avant

36 ans, cancer de l’ovaire isolé avant 70 ans ou cancer séreux de haut grade quelque soit l’âge.

Syndrome de prédisposition sein/ovaire

1) Site/sphère spécifique

Syndrome sein/ovaire : risque relatif majeur =10 à 20, BRCA1 locus 17

Tumeur prédominante voire exclusive dans une famille donnée, atteinte bilatérale/pré-

ménopausique

Association rare et diagnostics tardifs : mélanome oculaire, cancer du colon supérieur à 60 ans,

cancer du rein >60 ans.

2) Autre localisation liée à BRCA2

Risque chiffré a environ 3/5% : pancréas (famille particulière) , mélanome.

Chez les sujets masculins, risque de cancer de la prostate et de cancer du sein.

Cas clinique n°2 : cancer du sein héréditaire

Une femme de 34 ans consulte en raison de l’apparition d’une tuméfaction mammaire droite

rapidement progressive. Cette patiente ne présente pas d’antécédent personnel notable, l’enquête

familiale retrouve 2 cas de cancers du prostate chez son père et chez son grand-père paternel

(décédés respectivement à l’âge de 55 ans et 62 ans) ; ainsi que deux cas de cancer du sein chez un

oncle et une tante paternelle. La patiente a 2 frères (33 et 40 ans) et une sœur (35 ans), ainsi que 3

enfants de 8, 6 et 4 ans. Enfin un cancer de l’estomac est retrouvé chez une tante maternelle à 70

ans.

A l’examen la tuméfaction mammaire : elle apparaît dure, indolore, situé au niveau du quadrant

supéroexterne du sein droit, avec rétraction de la peau en regard. La biopsie de la lésion avec

examen anatomopathologique conclut à un adénocarcinome mammaire canalaire infiltrant.

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Q1 : Que vous évoque l’histoire familiale ? Sur quels arguments ? Que peut-on proposer à la

patiente dans ce cadre ?

Lorsque qu’une maladie génétique évoque une histoire familiale, on réalise un arbre généalogique.

L’histoire de cette famille nous évoque une prédisposition aux cancers « sein-ovaire » car on

retrouve plusieurs cas dans la famille (3) dont des apparentés au premier degré (père).

De plus, le cancer du sein chez l’homme est un argument en faveur d’une prédisposition

génétique.

On proposera un conseil génétique, en expliquant que le nombre de cancers dans la famille

suggère une prédisposition, qu’il faudra rechercher.

Le cancer du sein est la maladie maligne la plus fréquente et la principale cause de décès par

cancer chez la femme :

- 1.4 million de nouveaux cas chaque année dont 1/3 meurent

- 1 femme sur 10 sera atteinte

- 5 / 10% de formes héréditaires développées dans un contexte de prédisposition génétique (jeune,

âge d’apparition <40 ans, surreprésentation des cancers de l’ovaire, cancers du sein bilatéraux,

cancers du sein multiples, cancers masculins du sein.)

Q2 : Rappeler les différentes étapes de la consultation d’oncogénétique.

Les étapes importantes du conseil génétique sont : l’information sur la maladie (dans le respect du

droit de ne pas savoir), la remise d’une attestation d’information, l’arbre généalogique, la

proposition d’un diagnostic moléculaire en faisant signer un consentement et proposition d’une

aide psychologique. (cf. partie sur le conseil génétique page 3).

Q3 : Quels sont les 2 principaux gènes impliqués ? Indiquer leur rôle et leur mode d’action

?

Les 2 principaux gènes qui prédisposent aux cancers du sein (ou sein-ovaire) héréditaires sont les

gènes BRCA1 et BRCA2. Ce sont des gènes importants dans la réparation des cassures doubles

brins et pour la croissance cellulaire. Les gènes BRCA1 et 2 sont des gènes suppresseurs de

tumeurs qui permettent la maintenance de la stabilité génétique. Les gènes BRCA1 et 2 sont les

deux gènes majeurs de prédisposition aux cancers du sein, mais dans 70% des cas, la

prédisposition génétique au cancer du sein reste inexpliquée.

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Cancer « sein-ovaire » héréditaires :

Le risque de cancer du sein chez l’homme est très faible mais il existe. Dans les familles où on

retrouve une prédisposition génétique au cancer du sein, on doit informer les hommes sur ce risque

et leur apprendre l’autopalpation (car on peut aussi palper un cancer du sein chez l’homme). De

plus, on doit leur expliquer le risque de transmission de la mutation, qui est élevé, notamment s’ils

ont ou comptent avoir des enfants, en particulier des filles.

Le risque tumoral des femmes porteuses d’une mutation BRCA est différent de celui retrouvé dans

la population générale.

Q4 : Vous identifiez chez elle une mutation hétérozygote connue du gène BRCA2. Vous

proposez alors sa recherche dans la fratrie et vous retrouvez également cette mutation chez

l’un des frères et sa sœur. Quelle(s) recommandation(s) faites-vous ?

La mutation du gène BRCA2 entraîne un sur-risque de cancer du pancréas, ainsi qu’un sur-risque

de mélanome et de cancer de la prostate. Lorsqu’on retrouve, comme ici, un cancer du pancréas

dans une famille avec des cancers du sein et de l’ovaire, il faut penser à une mutation BRCA2.

Prise en charge pour les personnes à haut risque de cancer du sein et/ou de l’ovaire :

La chirurgie prophylactique réduit le risque de cancer de 90% chez les femmes porteuses de

mutations constitutionnelles des gènes BRCA1/2.

On ne prend aucune mesure chez les enfants, même s’ils sont dans une famille à risque. On attend

leur majorité, puis on demande leur consentement, pour mettre en place par la suite une prise en

charge semblable à celle des autres membres de la famille.

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Cas clinique n°3 : Mélanome familial

Une femme de 30 ans consulte en raison de l’apparition rapide d’une lésion pigmentée sur la

jambe gauche. Cette patiente ne présente pas d’antécédent personnel notable, l’interrogatoire

retrouvant un cas de cancer du pancréas chez son père dont il est décédé à l’âge de 50 ans, ainsi

que deux cas de mélanomes chez un oncle et une tante paternelle. La patiente a 3 frères (33, 35 et

40 ans), deux sœurs (22 et 23 ans), ainsi que 2 enfants de 8 et 4 ans.

L’examen précise les caractères de la lésion : elle apparaît polychrome, asymétrique, de contours

irréguliers. L’examen cutané retrouve un grand nombre de naevus (plus de 100). L’exérèse de la

lésion et l’examen anatomopathologique conclut à un mélanome (Superficial Spread Melanoma,

non ulcéré, indice de Breslow : 0,75 mm).

( NB :L’indice de Breslow mesure l’épaisseur tumorale maximale d’un mélanome, entre la partie

supérieure de la granuleuse épidermique et la cellule tumorale + profonde. C’est un score

pronostique de la survie globale à 5 ans. )

Q1 : Que vous évoque l’histoire familiale ? Que peut-on proposer à la patiente ?

L’histoire familiale nous évoque encore une fois une prédisposition génétique au mélanome, car

on a ici deux cas de mélanome chez apparentés de premier degré.

On proposera à la patiente un conseil génétique (consultation d’oncogénétique), et si elle le

souhaite, une analyse génétique.

On proposera également un conseil génétique à la famille

Q2 : Quels sont les 2 principaux gènes impliqués ? Indiquer leur localisation

chromosomique, leur rôle et leur mode d’action ?

Le gène CDKN2A, qui est un gène suppresseur de tumeurs, et le gène CDK4, qui est un oncogène,

sont les 2 principaux gènes impliqués dans les mélanomes.

Le gène CDKN2A se trouve sur le chromosome 9 (9p21.3) et le gène CDK4 se trouve sur le

chromosome 12. Le schéma ci-contre résume leur mode d’action sur le cycle cellulaire.

Le mélanome familial :

5 à 10% de forme familiale pour les mélanomes

Au niveau clinique, on retrouve :

- Jeune âge au diagnostic

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- Syndrome de naevus atypique 50%

- Mélanome multiple 12 à 40%

- Cheveux roux

Les facteurs du risque du mélanome :

Ils peuvent être génétiques, liés à la présence de gènes majeurs (2%) : CDKN2A en 9p2 et CDK4

12q14, BAP1 (découvert en 2011), TERT1, POT1, ACD, ou un risque plus modéré (dans 80% des

cas) : MC1R, MITF, MATP. Le mode de transmission de ces gènes est autosomique dominant.

Les autres FDR ( causes multifactorielles)

Cliniques :

- Naevus >50, Nævi atypiques

- Yeux clairs

- Cheveux blonds ou roux

- Phototype I-II (les plus clairs)

Environnementaux :

- Exposition aux UV, avec une forte pénétrance 40 à 60%. Les mutations de CDKN2A peuvent

provoquer aussi des cancers du pancréas. Le gène CDK4 est moins impliqué que CDKN2A pour

la prédisposition au mélanome.

Allèles de prédispositions : nombreux mais de pénétrance faible ; gènes de l’immunité, gènes de

réparation de l’ADN, gènes de la pigmentation (dont M1CR).

Lorsque dans une famille, on retrouve au moins deux cas de mélanome ou lorsque chez une même

personne on retrouve au moins 2 mélanomes, c’est une indication de test génétique pour les gènes

majeurs (CDKN2A, CDK4, BAP1). Il est important de noter que la présence d’un cancer du

pancréas peut remplacer un mélanome car les mutations de CDKN2A provoquent aussi des

cancers du pancréas.

Q3 : Pourriez-vous citer un gène modifiant la pénétrance des mutations du gène majeur,

gène par ailleurs également impliqué dans la prédisposition génétique multifactorielle au

mélanome. Quel est le rôle clé joué par le produit de ce gène ?

Notion de prédisposition multifactorielle : facteurs-gènes environnements

Il s’agit du gène du récepteur de la mélano cortine MC1R, dont certains variants perte de fonction

augmentent la pénétrance des mutations. La présence de ces variants à l’état hétérozygote

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augmente la probabilité de développer un mélanome et sa présence à l’état homozygote

l’augmente encore plus.

Q4 : Quels sont les principaux facteurs qui augmentent la probabilité de détecter une

mutation des gènes majeurs ?

Nombre important de cas de mélanomes dans la famille (3 cas ou plus)

Présence de cas de mélanomes multiples chez un des apparentés atteint présence d’un cas de

cancer du pancréas chez un des membres atteints.

Lorsqu’on suspecte une prédisposition familiale on organise le conseil génétique pour pouvoir

faire un test génétique.

Chez les patients qui sont mutés CDKN2A mais qui sont encore asymptomatiques, on va pouvoir

mettre en place un suivi qui comporte un examen dermatologique tous les 6 mois et une

surveillance dermoscopique (avec des photographies). Cette surveillance se fera sans limitation

d’âge, c’est-à-dire pendant toute la vie du patient.