慢性骨髄性白血病に対する BCR-ABLチロシンキナーゼ阻害剤の血中濃度を用いた治療マネジメント

三 浦 昌 朋 1, 高 橋 直 人 2

Key words : Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, TDM

1．はじめに

慢性骨髄性白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）に対する治療として，BCR-ABLチロシンキナーゼ阻害剤（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）イマチニブが導入され，CMLの予後が劇的に改善した。しかしながら一部の症例でイマチニブ耐性・抵抗性のため，期待し得る

効果が得られないことがある。現在，CMLの長期予後を予測するために，分子遺伝学的効果を用いたサロゲー

トマーカーがイマチニブ療法に用いられている。本総説

においては， CML治療戦略の 1つとして，血中 TKI濃度を用いた個別化治療について，イマチニブを中心にこ

れまでの知見について概説する。

2．Therapeutic Drug Management (TDM）

TDMとは therapeutic drug monitoringあるいは man-agementの略語で，薬物の血中濃度の値を基に，治療域（therapeutic window）に合わせて投与量を調整し，少ない副作用で最大の治療効果を得る治療戦略の 1つである。これまで TDM の“M”は monitoring の意味であり，治療域に薬物血中濃度を合わせることがゴールとい

う意味合いになっていた。しかしそれでは不十分であり

治療が成功したどうかまで含めて治療全般をマネジメン

トするという目的で managementのMで再定義されている。

一般に TDM 実施には，薬の効果（Pharmacodynam-ics，PD）と血中濃度（Pharmacokinetics，PK）の関係が明確になっていなければならない。すなわち，Fig. 1のように薬の効果が得られない無効域と，期待される効

果が得られる有効域，この境界線となる最小有効濃度

（Minimal Effective Concentration，MEC）が明確にされ，さらに有効域と副作用発現域（中毒域）の境界線となる

最小中毒濃度（Minimal Toxic Concentration，MTC）が明確化されている必要がある。イマチニブの場合，

MEC は 1,000 ng/ml 以上であると考えられている（Fig. 1）。リアルタイムに薬理効果が判定できず，一方で重篤な

副作用が発現しやすい，さらに高薬価（100 mg 1 錠当たり 2,749円）な経口分子標的治療薬こそ，血中濃度をマーカーにして，個々の患者に合った最適な投与量を決

定する TDMが有用であると考える。診療報酬改正によって，世界に先駆けて，平成 24年

4月からイマチニブが新たに特定薬剤治療管理料の算定対象薬剤に加わった。すなわちイマチニブの血中濃度を

測定し，この数値をマーカーに今後の治療をマネジメン

ト（TDM）することで，保険請求（初回∼3ヵ月 470点，4ヵ月以降 235 点）ができるようになった。Table 1 のようにこれまでレトロスペクティブな論文報告はある

が，プロスペクティブな実臨床報告は少ない。本邦でイ

マチニブ血中濃度が保険診療で認められたことで，日本

から多施設共同前向き試験によるエビデンスの発信が期

待される。

3．イマチニブの血中濃度（PK）と薬理効果（PD）の関係

2009年の European LeukemiaNet (ELN）では，イマチニブ治療開始後，3，6，12，18ヵ月の各時点で治療効果を判定し，服薬開始 12ヵ月において細胞遺伝学的完全寛解（CCyR）に達成，18ヵ月において分子遺伝学的効果（MMR）に達成していることが望ましいとしている。この CCyR や MMR 達成の有無とイマチニブのト

−臨 床 血 液−

174（1720）

1秋田大学医学部附属病院 薬剤部2秋田大学医学部血液腎臓膠原病内科

第 75回日本血液学会学術集会

骨髄系腫瘍：CML/MPN/MDSEL-22 トピックス

ラフ濃度（服薬 24時間後，次回服薬直前：C0，本稿で

は特に記載しない限り C0を血漿中トラフ濃度とする）

の関係を Table 1 に示した。ほとんどが血漿（plasma）を用いているが，1スタディのみ血清（serum）を用いて検討している。

今までに報告されている 11 スタディのうち 8 スタディにおいて，CCyR や MMR 達成患者のイマチニブC0値は，未達成患者の C0値よりも有意に高いと報告している1∼11)。さらにイマチニブ C0値 1,000 ng/ml をターゲット濃度として MMR 達成の有無を検討した 4

臨 床 血 液 54：10

175（1721）

Fig. 1 Relationship between plasma concentrations and the clinical response of patients

Table 1　Correlation of imatinib trough plasma concentration with clinical response

Reference Year N Sample Response

Responders Nonresponders

P-value N

Mean C0（SD）（ng/ml）

NMean C0（SD）（ng/ml）

Picard et al. 2007 68 PlasmaCCyR 56 1,123（±617） 12 694（±556） 0.03MMR 34 1,452（±649） 34 869（±427） 0.001

Larson et al. 2008 351 Plasma CCyR 297 1,009（±544） 54 812（±409） 0.01

Singh et al. 2009 40 PlasmaClinical response

20 2,340（±520） 20 690（±150） 0.002

Sakai et al. 2009 33 Plasma Optimal 25 1,242 8 736 0.0087

Takahashi et al. 2010 254 PlasmaCCyR 218 1,057（±585） 36 835（±524） 0.033MMR 166 1,107（±594） 88 873（±528） 0.002

Ishikawa et al. 2010 60 Plasma MMR 38 1,093（median） 22 853（median） 0.002

Awidi et al. 2010 103 Serum MMR 49 2,766（±811） 54 1,777（±624） 0.001

Koren-Michowitz et al. 2012 147 Plasma CCyR 131 1,078（±545） 16 827（±323 ） 0.045

Forrest et al. 2009 78 PlasmaCCyR 53 1,010（±469） 24 1,175（±656） 0.29MMR 51 1,067（±473） 27 1,063（±643） 0.74

Yoshida et al. 2011 38 PlasmaCCyR 33 977（±605） 5 993（±631） 0.48MMR 27 1,044（±636） 11 818（±488） 0.17CMR 8 1,430（±988） 30 859（±389） 0.04

Faber et al. 2012 84 PlasmaCCyR 77 924（median） 6 1,481（median） ns

MMR 60 998（median） 24 900（median） ns

N; number, C0; trough concentration, ns; no signifi cant difference between 2 groups

スタディすべてにおいて，イマチニブ C0値 1,000 ng/ml以上の患者の MMR 達成率は 72.2∼83.2％であり，1,000 ng/ml 以下の患者の達成率 25.0∼60.1％に比べて有意に高い（Table 2)1, 5, 6, 12, 13)。このようにイマチニブの血中濃度と薬理効果は相関し，ターゲットトラフ濃度

1,000 ng/mlを指標に投与量の調節を図るべきと考える。さらに浮腫，皮疹など一部のイマチニブの副作用が，

血中濃度と相関することが報告されている2, 14)。特に眼

瞼浮腫や顔面浮腫の発現率はイマチニブ C0値 1,165 ng/ml以下では 5∼10％であるのに対して，3,180 ng/ml以上では 22∼28％である14)。さらに好中球減少症に関し

ては，イマチニブ C0値 1,165 ng/ml以下では 17％であるのに対し，3,180 ng/ml以上では 32％と高いことが報告されている14)。イマチニブの MECは 1,000 ng/mlと考えられるが，MTCに関しては現在のところ明確な値は報告されていない。しかし以上の点から 3,000 ng/mlを越えるイマチニブ血中濃度は避けたほうが良いと考え

る。

4．イマチニブ血中濃度の個体間変動

イマチニブの標準投与量 1日 400 mgを服用した患者のイマチニブ C0値の個体間変動を Table 3 に示した。平均イマチニブ C0値は 1,226 ng/mlであり，400 mg標準量の投与で通常 1,000 ng/ml以上の血中濃度が得られる。しかし患者間変動は極めて大きく，400 mg投与量でイマチニブ C0の最小値,最大値は 109∼4,980 ng/ml，変動係数（CV値）は 36.8∼62.9％である1, 2, 4, 5, 8∼10, 12∼18)。

イマチニブの健常人におけるバイオアベイラビリ

ティーは 97％以上（90％信頼区間：87.3∼111％）と非常に高く，ほぼ完全に吸収される19)。そのため，この個

体間変動の要因は大きく 3つ考えられる。1）患者の服薬コンプライアンス/服薬,採血時間，2）薬物相互作用の有無，3）薬物動態の個体差が挙げられる。

4.1 服薬コンプライアンス/最終服薬時間,採血時間

本稿においてイマチニブ C0値は服薬 24時間後と定義しているが，外来において最終服薬時間から採血までの

時間が 24時間:0時間のケースは極めて低い。最終服薬時間から採血までの時間としては:3時間が許容範囲であり，服薬後 21時間（24時間,3時間）では 13.1％高く，27 時間（24 時間+3 時間）では 11.6％低い値となる18)。そのため TDM実施の際は，最終服薬時間を正確に把握しておく必要がある。

当院におけるイマチニブ服用外来患者の個体内変動

（CV 値）は平均 24.1％，最小値∼最大値は 8.4∼49.3％である。そのため 1点のイマチニブ C0値から投与量の

変更を判断するのではなく，ELNの効果判定と同じタイミングで，3ヵ月間の 3ポイントの C0値の平均値を

考慮して，3ヵ月後の投与量の変更を判断すべきと考える（Fig. 2）。特にノンコンプライアンス患者の CV値は大きい。

Marin 等は，アドヒアランス率 90％以上の患者の93.7％は MMR に到達するが，アドヒアランス率 90％以下の患者の MMR 達成率は 13.9％まで低下し，さらにアドヒアランス率 90％以上の患者の 43.8％は CMRに到達するが，アドヒアランス率 90％以下の患者はCMRに到達しないと報告している12)。アドヒアランス

が低い場合，服薬コンプライアンスも低下しているた

め，イマチニブの血中濃度測定は服薬コンプライアンス

の確認にも用いることができる。

−臨 床 血 液−

176（1722）

Table 2　Imatinib target trough plasma concentration and clinical response

Reference Year N Response C0（ng/ml）

P-valueN 1,000 N ＞1,000

Picard et al. 2007 68 MMR 32 25.0％ 36 72.2％ 0.03

Marin et al. 2010 84CCyR 43 23.3％

4144.4％ 0.14

MMR 60.1％ 83.2％ 0.02

Takahashi et al. 2010 254CCyR

14683.6％

10888.9％ 0.276

MMR 58.9％ 74.1％ 0.012

Ishikawa et al. 2010 60 MMR 29 48.3％ 31 77.4％ 0.001

Sohn et al. 2011 87 MMR 31 3.2％ 56 21.4％ 0.047

Bouchet et al. 2013 1216MMR OR 1.69 CMR OR 2.08

early MMR at 6 months

4.2 薬物相互作用

イマチニブは主に薬物代謝酵素チトクロム P450(CYP) 3A4 によって，N-脱メチル代謝物（CGP74588）へ代謝される20)。そのため CYP3A4を誘導・阻害する薬剤や嗜好品との併用21∼28)，あるいはこれら薬剤との併

用中止時には，イマチニブの血中濃度測定が必要であ

る。

一方で胃酸分泌抑制剤との併用で薬剤の溶解性が低下

し，吸収量が低下することがあるが，イマチニブの場合，

オメプラゾールとの相互作用は観察されていない29)。第

二世代 TKIダサチニブは，胃酸分泌抑制剤との併用に注意を要する30)。

4.3 薬物動態の個体差

イマチニブの約 67％が肝臓から胆汁へ排泄される19)。

この胆汁排泄量のうち未変化体の排泄量は投与量の約

臨 床 血 液 54：10

177（1723）

Table 3　 The mean（range） steady-state imatinib trough concentration obtained 24 h after taking a 400 mg daily dose

Reference N C0（ng/ml）

CV（％）Mean Minimum Maximum

Larson et al. 351 979 153 3,910 54.1Picard et al. 68 1,058 181 2,947 52.6Marin et al. 84 900 400 1,600 ndZhong et al. 59 1,252 109 3,400 45.5Guilhot et al. 84 1,425 nd nd 37.7White et al. 28 1,416 0 3,940 59.8Li et al. 36 1,326 363 2,900 44.0 Sohn et al. 87 1,378 203 4,980 52.6 Wang et al. 345 1,006 480 3,705 36.8 Faber et al. 84 967（median） 139 3,460 36.0

JapaneseTakahashi et al. 190 1,392 140 2,457 46.9Sakai et al. 19 1,244 582 2,420 39.7Ohnishi et al. 26 1,165 710 2,420 38.2Kawaguchi et al. 13 1,400 nd nd 40.7Yoshida et al. 15 1,226 nd nd 62.9Ishikawa et al. 46 1,005（median） 450 1,875 nd

Mean 1,226 Range 109─4,980 46.3

nd; no data, CV; coeffi cient of variation, standard deviation/mean×100

Fig. 2 Administration planning using average imatinib plasma troughconcentrations of three months

20％である。イマチニブの胆汁排泄には ATP-bindingcassette (ABC）トランスポーターである P-糖蛋白質とbreast cancer resistance protein (BCRP）が主に関与し，これら蛋白発現量が低い患者の場合，胆汁への輸送能力

が低下し，血中イマチニブ濃度は高くなると考えられ

る。この BCRP (ABCG2）には蛋白発現量が約半分に低下する遺伝子変異 421C>Aが日本人で約 32％報告されている。この ABCG2遺伝子 421Aアレルに変異している患者において，イマチニブ C0値が高く推移する傾向

にある31∼33)。一方でイマチニブの体内動態に及ぼす

ABCB1 遺伝子多型（1236C>T，2677 G>T/A，3435C>T）の影響は報告間で異なり，現在のところ明確な結果は得られていない34∼37)。

さらにイマチニブは organic cation transporter 1(OCT1）の基質である。OCT1 (SLC22A1）はがん細胞上に限らず，肝細胞にも存在し薬物の肝細胞への取り込

みに関与している38)。個々の患者のトランスポーター活

性の違いによってイマチニブの肝細胞への取り込みが異

なるが，現在のところ決定的な SLC22A1遺伝子多型は知られていない31, 36)。

5．TDMを用いた治療戦略

イマチニブ服用開始後は，定期的な血中濃度測定が望

まれる。血中濃度を用いた治療ストラテジーを Fig. 3に示した。

イマチニブ C0値が 1,000 ng/ml以上を推移しているのにも関わらず，十分な治療効果が得られない場合，他

の TKI ニロチニブやダサチニブへの変更を考慮する。また浮腫や皮疹など忍容できない副作用が発現し，且つ

1,000 ng/ml 以上の C0値を示した場合，一時休薬後に

100 mg減量して投与を再開し，1週間後の定常状態時に再度 C0値を測定し，その後 1,000 ng/ml をターゲットに徐々に増量し，再び副作用で減量を要する場合には

第二世代 TKIに変更を考慮すべきと考える。一方で，イマチニブ服用で忍容できない副作用が発現

し，且つ C0値が 1,000 ng/ml 以下の場合は，他の TKIへ変更し，さらに十分な投与量であるにも関わらず

1,000 ng/ml以下の C0値を示し，且つ十分な治療効果が

得られない場合，まず服薬コンプライアンスを確認し，

100 mg増量，その後血中濃度を測定する必要があると考える（Fig. 3）。

ELN2009の判定基準に従って，イマチニブ服用開始後 12ヵ月，18ヵ月時点での CCyRやMMRの達成の有無によって suboptimal responseあるいは failureと判定し，主治医はそこで次なる治療戦略を考える。一方で改

訂 ELN2013 では，イマチニブ服用開始後 3ヵ月，6ヵ月時点での BCR-ABL mRNA比（international scale）が，それぞれ 10％以下，1％以下と，早期の molecular re-sponse の達成が新たな判定基準になる可能性がある。従来の受け身的な治療に対し，今後は TDMを用いた攻めの治療を用いることで，より早期に molecular re-sponseを到達できると考えられ，TDM実施によるベネフィットは大きい。

6．血中濃度測定方法

現在，イマチニブの TDMによって特定薬剤治療管理料が月 1回算定できるが，イマチニブ投与開始の初回月は，目的とするイマチニブ C0値を得るために頻回に測

定を実施することがある。その際，470点に 280点が加算できる。初回の算定から 4ヵ月目以降は 470点の 100分の 50に相当する 235点の算定となり，血中濃度測定を外部に委託している施設においては，ときに所定点数

以上の費用が発生することがあるので注意が必要であ

る。

イマチニブの測定方法の国際基準は Bakhtiar等39)に

よる液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法

−臨 床 血 液−

178（1724）

Fig. 3 A proposal for a therapeutic strategy using TDM for CML patients

（LC/MS/MS）を用いた方法である。一方でこの国際基準方法で測定したときと同じ血中濃度結果が得られる高

速液体クロマトグラフィ（HPLC）法もある40)。現在の

ところ簡便なキット製剤は市販されておらず，LC/MS/MS か HPLC の方法で分析することで保険請求できるが，HPLC 法がより簡便かつ低コストで測定できるため，比較的多くの施設で利用されている。

Table 5にこれまで報告されている HPLC法をまとめた41∼49)。血漿量（plasma volume）は可能な限り少ないほうが患者負担は少なくて済み，実臨床においては一般

に 100∼200 ml を用いて定量されている。Table 3 に示したようにイマチニブ 400 mg服用時，その血中濃度は109∼4,980 ng/mlの範囲内であることから，この範囲内での検量線（calibration curve）の作成が必要である。血漿からのイマチニブの抽出は，血漿に有機溶媒などを

加えてイマチニブを抽出する液体,液体抽出法（liquid-liquid extraction，LLE）と，シリカゲルなどを用いて血漿からイマチニブのみを抽出する固相抽出法（solid-phase extraction，SPE）がある。代謝物である N-脱メチルイマチニブ（CGP74588）は，イマチニブの血中濃度の約 17％の生成量を示し50)，invitro実験においてイマチニブと同程度に c-Ablや c-Kitチロシンキナーゼ活性を阻害することが知られてい

る20)。これまでのところイマチニブ C0値 1,000 ng/mlを指標とした TDMがされており，CGP74588の生成量

は考慮されていない。イマチニブと CGP74588 の同時定量方法が，薬物相互作用などを評価する上で有用かも

しれない。

7．第二世代 TKIに対する TDMの可能性

ニロチニブは，消化管吸収率が約 30％と極めて低いが初回通過効果をほとんど受けないため，そのバイオア

ベイラビリティーは消化管吸収率がそのまま反映され，

約 30％である。このニロチニブの消化管からの吸収には胆汁が必要であり，体外への胆汁ドレナージによって

ニロチニブの吸収は著しく低下する51)。さらにニロチニ

ブは食事の影響を受けやすく，高脂肪食摂取時，血中濃

度=時間曲線下面積（AUC）は空腹時に比べて 1.82倍上昇する。このためニロチニブの血中濃度の個体間変動は

イマチニブよりも大きいと考えられる。一方，ダサチニ

ブのヒトでの絶対的バイオアベイラビリティーは報告さ

れておらず，イヌ，サルなどで約 14∼34％であることが報告されている。食事の影響は比較的少ないが，相対

的バイオアベイラビリティーの個体間変動は 32％と大きい52)。

ニロチニブやダサチニブの BCR-ABL に対する活性は，それぞれイマチニブに対して約 30倍，約 100倍強いが，体内動態における個体間変動や併用薬剤との相互

作用によって，実際には体内に吸収されてない場合や，

逆に治療域を超えた血中 TKI濃度が BCR-ABL以外のオ

臨 床 血 液 54：10

179（1725）

Table 4　Drug interaction betwwen imatinib and other drugs.

Drug Effect observed Reference

Imatinib metabolism

Carbamazepine, Phenytoin Decreased imatinib C0（68％） Pursche et al.

Carbamazepine, Phenytoin, Phenobarbital, Primidone

Decreased imatinib C0（68％＜） Wen et al.

Carbamazepine, Phenytoin, Phenobarbital, Primidone

3.8-Fold increased imatinib clearance, decreased imatinib t1/2 Reardon et al.

Rifampicin Decreased imatinib Cmax（54％） and AUC0─24（68％） Bolton et al.

St. John’s Wort Decreased imatinib AUC0─24（32％）, decreased imatinib t1/2（21％） Smith et al.

St. John’s Wort Increased imatinib clearance（43％） Frye et al.

Grapefruit juice No change Kimura et al.

Ketoconazole Increased imatinib Cmax（26％） and AUC0─24（40％） Dutreix et al.

Imatinib absorption

Omeprazole No change Egorin et al.

フターゲットに作用し，副作用の発現に関与している可

能性がある。これらの背景から，第二世代 TKIはイマチニブ療法以上に TDMが必要な薬剤であると考えられる。TDMが日常診療においてすべての患者に最高の治療効果をもたらす個別化医療の 1つになる可能性が高いことから，今後，第二世代 TKI療法に関する知見の集積と，TDMのための第二世代 TKIの治療域の確立が望まれる。

7.1 ニロチニブ TDMENESTnd スタディにおいて，ニロチニブ 300 mg あ

るいは 400 mgを 1日 2回，12ヵ月間服用した時のニロチニブ血清 C0値と MMR達成率は相関しない53)。さら

にイマチニブ抵抗性・不耐容でニロチニブ治療を行った

第 I 相，第 II 相試験においても，MMR 達成率（12ヵ月時点）とニロチニブ血清 C0値（ただし，この値は投

与開始 1ヵ月以内の値を用いている）との間に相関はみられない54)。しかしニロチニブ血清 C0値 500 ng/ml以下の患者の平均 MMR 到達時間は 31ヵ月と，500 ng/ml以上の患者の平均到達時間 24ヵ月に比べて有意に長く54)，ある程度の血中濃度を維持することで，より早く

MMRに到達できると考えられる。一方で我々はイマチニブ抵抗性・不耐容患者を対象とした東日本の多施設共

同臨床試験（EJCML）の中間解析において，ニロチニブの C0値 761 ng/ml 以上にすることで，感度 76.2％，特異度 77.8％で MMR に到達できることを報告している55)。今後，イマチニブのように多くのエビデンスの構

築が必要であるが，ニロチニブも血中濃度を用いたマネ

ジメントの有用性が期待できる。

7.2 ダサチニブ TDMダサチニブ C0値 3nM以上であると胸水が出現しやす

いという学会報告がある。イマチニブやニロチニブに比

べ，ダサチニブ C0値は通常 1 ng/ml以下と低い。そのため多くの施設で所有している HPLCではダサチニブC0値を十分に定量できない。LC/MS/MSを用いてダサチニブの定量を受託している会社もあり，これを利用し

て今後，ダサチニブ C0値を用いた臨床評価のエビデン

スの構築が求められる。

我々は HPLCでも評価可能な血中濃度測定ストラテジーの開発を試みている。ダサチニブの血中濃度-時間

曲線下面積（AUC）と最も相関する血中濃度はダサチ

−臨 床 血 液−

180（1726）

Table 5　HPLC-UV methods for the quantitation of imatinib in human plasma

Reference Year Analyte（s） IS UVCalibration curve range（ng/ml）

LOQ（ng/ml）Sampling

Plasma volume（ml）

Recovery（％）

Schleyer et al. 2004 Imatinib

N-desmethylimatinib － 260 10─20,000 10 LLE 300 95.1

Velpandian et al. 2004 Imatinib － 265 25─25,000 30 LLE 90 94.0─105

Widmer et al. 2004 Imatinib Clozapine 261 100─10,000 50 SPE 750 96.0─96.6

Oostendorp et al. 2007 Imatinib

N-desmethylimatinib 4-Hydroxybenzophenone 265 10─10,000 10 LLE 100 87─99

Davies et al. 2010ImatinibN-desmethylimatinibNilotinib

Clozapine 260 100─12,000 50 SPE 200 91.8

Roth et al. 2010 Imatinib － 265 80─4,000 80 LLE 200 98.1

Miura et al. 2011 Imatinib Dasatinib 265 10─5,000 10 SPE 100 73─76

Tan et al. 2011 ImatinibN-desmethylimatinib Pyrilamine maleate 235 50─1,800 10 LLE 200 90─105

Pirro et al. 2011 ImatinibDasatinib Nilotinib 267 5─10,000 50 SPE 500 76.4

Birch et al. 2013 ImatinibN-desmethylimatinib Norclomipramine 270 50─10,000 10 LLE 100 91

IS; internal standard, UV; ultra-violet, LOQ; limits of quantitation, LLE; liquid-liquid extraction, SPE: solid-phase extraction

ニブ投与後 2時間の血中濃度（C2）であった56)。診察時

に患者にダサチニブを服用して頂き，2時間後に採血，C2値を用いた TDMを実施することで，C0値を用いた

場合より服薬時間-採血時間の差が正確となる。C2値を

用いて評価項目は 2点挙げられる。まず 1点目は薬物相互作用の有無の確認である。ダサ

チニブは H2ブロッカーやプロトンポンプ阻害剤などの

胃酸分泌抑制剤と薬物相互作用を起こし，血中濃度が低

下する56)。そのため胃酸分泌抑制剤と併用の際は，C2

値をモニタリングし，十分な投与量であるのにも関わら

ず血中濃度が低い場合，胃酸分泌抑制剤の併用を中止す

ることも一手段として考慮すべきと考える。ダサチニブ

50 mg錠は 1錠 9,214円であり，C2値をモニタリングす

ることで，この医薬品費を無駄にしない効率的医療を行

うことができる。

もう 1点は，ある一定以上のダサチニブ C2値の確認

である。ダサチニブ投与中に BCR-ABL遺伝子の点突然変異がおき，感受性が低下することがある。特に T315I点突然変異が認められた患者に対して，ダサチニブは無

効である。

ダサチニブ投与開始後に T315I点突然変異が認められたフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病患者

の背景をレトロスペクティブに調査したところ，T315I変異患者のダサチニブ C2値は有意に低く，50 ng/ml以下であった57)。ダサチニブ療法において，T315Iのような耐性ができる前に短期間に完全寛解まで到達させるた

めに，ダサチニブ C2値をモニタリングし，50 ng/ml以上の血中ピーク濃度で白血病細胞の増殖力を抑える必要

があるかもしれない。ダサチニブの半減期は 3∼5時間と短いため 1日 2回の投与が必要であるが，その用法では胸水などの副作用発現頻度が有意に増える。1日 1回の投与で，ある一定ピーク濃度以上のダサチニブを短時

間に確実に体内に入れることが，ダサチニブ治療におい

て有効と考える。

8．おわりに

イマチニブをはじめとする TKI の TDM は個別化療法（オーダーメイド医療）の 1つであり，有効性および安全性の向上に直結する治療ストラテジーとなり得る。

さらに TDMを用いた効率的医療を行うことより，医薬品費削減に貢献でき，患者のみならず医療経済的にもベ

ネフィットをもたらすと考える。本邦においては多くの

施設において HPLC法を用いて血中濃度を測定し得る環境があり，薬学と医学の協調で世界に先駆けた治療ス

トラテジーを開発し，日常診療に応用できる力があると

信じる。日本からの積極的なエビデンスの発信が今後の

課題である。

著者の COI（conflicts of interest）開示：高橋直人；講演料（ノ

バルティスファーマ株式会社，ブリストル・マイヤーズ株式会社），

研究費・助成金（ノバルティスファーマ株式会社，ブリストル・

マイヤーズ株式会社），寄付金（ノバルティスファーマ株式会社）

文 献

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