Endocrino Supra Renal

A SUPRA-RENAL

I - ANATOMIA E HISTOLOGIA

As glandulas supra-renais ou adrenais estao locali-zadas no retroperitonio, encontrando-se sobre a facemedial do polo superior de cada rim - FIGURA 1A. Asupra-renal direita tern a forma de um triangulo e en-contra-se proxima a veia cava inferior. A adrenal es-querda e maior, localiza-se entre o rim esquerdo e aaorta e situa-se proxima a cauda do pancreas e arte-ria esplenica. Cada glandula possui uma capsula e 2camadas: o cortex supra-renal, de localizacao peri-ferica, e a medula supra-renal, de localizacao cen-tral. Como veremos adiante, o cortex e encarregadode produzir os hormonios glicocorticoides (cortisol),os mineralocorticoides (aldosterona) e os adrogeniosadrenais. A medula produz catecolaminas: adrenali-

na (ou epinefrina) e noradrenalina (ou norepinefrina).O cortex e a medula supra-renais funcionam comoorgaos endocrinos completamente distintos.

O suprimento arterial de ambas supra-renais deriva daarteria frenica inferior, da aorta e da arteria renal. Amicrovasculatura do interior do orgao e importante porintegrar algumas fun§5es do cortex e da medula. Porexemplo, os afluentes venosos, ricos em cortisol, pro-venientes do cortex em dire§ao a medula, estimulam aconversao de noradrenalina em adrenalina. A drena-gem venosa da adrenal direita se da para a veia cava in-ferior e, da adrenal esquerda, para a veia renal esquer-da. O cortex adrenal nao possui inervacao direta, en-quanto que a medula e suprida pelos nervos simpati-cos pre-ganglionares, derivados do ganglio esplancni-co maior, do ganglio celfaco e de outros plexos.

Embriologicamente, o cortex supra-renal e deriva-do do mesoderma celomico proximo a pregaurogenital, diferenciando-se em torno da quarta asexta semana de gestagao. A medula adrenal tern umaorigem completamente diversa... Tal como o tecidonervoso simpatico, origina-se da crista neural (quesurge na epoca de formacao do tubo neural). Duran-te a setima semana, as celulas dos ganglios simpati-cos adjacentes migram em direcao a porcao medianado cortex fetal, diferenciando-se em seguida nas ce-lulas medulares produtoras de catecolamina. Algu-mas celulas que formarao a medula nao conseguemmigrar completamente. A maioria destas celulascromafins extra-adrenais regridem; entretanto, algu-mas massas celulares podem permanecer, principal-mente proximas a bifurca§ao da aorta, a esquerda,sendo chamadas de orgao de Zuckerkandl.

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10 MEDCURSO - "Do INTERNATO A RESIDENCIA"

Histologicamente, o cortex adrenal e constituido de3 camadas - FIGURA IB. Aprimeira, tnais extema, ea ZONA GLOMERULOSA. encarregada da produ-gao do hormonio aldosterona, um mineralocorticoi-de. A segunda - a ZONA FASCICULADA - e a terceira- a ZONA RETICULAR. localizam-se, respectivamen-te, no meio e na regiao mais intema, tendo a fungaode produzir e secretar o hormonio cortisol, um glico-corticoide, e os androgenios adrenais (dehidroepi-androsterona, ou DHEA, o sulfato de DHEA e a an-drostenediona). As celulas da zona glomemlosa saopequenas, possuem um numero intermediario de in-clusoes lipidicas e correspondem a cerca de 15% docortex. A zona fasciculada, que representa cerca de75% do cortex, possui celulas grandes e cheias deinclusoes lipidicas. As celulas da zona reticular apre-sentam citoplasma compacto e poucas inclusoeslipidicas. A medula adrenal e menor do que o cortex econtribui com cerca de 10% do peso da glandula(que e de 4g). As celulas medulares sao poliedricas edispostas em cordoes. Elas contem catecolaminas,que ficam armazenadas em granulos.

II - FISIOLOGIA

1. Sfntese dos Hormonios Esteroides

Como vimos antes, a glandula supra-renal produzhormonios esteroides (aldosterona, cortisol e andro-genios). O precursor da sfntese destas substanciase o colesterol, proveniente tanto da dieta quanto dasfntese endogena.

Observe na FIGURA 2, que os esteroides adrenaissao substancias constitufdas por diversos aneis aro-maticos e contem 19 ou 21 atomos de carbono. OsC19-esteroides (com 19 carbonos) sao representa-dos pelos androgenios adrenais. Como possuem umgrupamento cetona no carbono 17, sao tambem de-ndtninados 17-cetosteroides. Os C21-esteroides(com 21 carbonos) adquirem propriedades de glico-corticoide ou de mineralocorticoide. Ao receberemum radical hidroxila no carbono 17, os C21-esteroidesganham o nome de 17-hidroxicorticoster6ides; nestecaso, o efeito predominante sera o de glicocorticoi-de. Na ausencia da 17-hidroxilacao, o C21-esteroidese converte no grupo dos mineralocorticoides.

A FIGURA 3 nos indica com detalhes a via biossin-tetica dos esteroides adrenais. Vamos prestar aten-gao nas enzimas para futuramente compreendermoso quadro clinico decorrente de suas deficiencias, es-

pecialmente quando mencionarmos as HiperplasiasAdrenais Congenitas.

Observe pela FIGURA 3 que a deficiencia de 17alfa-hidroxilase ird provocar inicialmente o acumulo depregnenolona, que ira se converter diretamente paraa via mineralocorticoide (DOC, corticosterona e al-dosterona). E o que ocorre fisiologicamente nas ce-lulas da camada glomerulosa, que sao incapazes desintetizar glicocorticoides e androgenios, pela faltadesta enzima. Observe tambem que a deficiencia de21-hidroxilase (causa mais comum de hiperplasiaadrenal congenita) impede a sfntese tanto de glico-corticoide (cortisol) quanto de mineralocorticoide.A via e deslocada para a produgao dos androgeni-os adrenais, que nao dependem desta enzima para asua produgao.

2. Transporte no Plasma

Cerca de 95% do cortisol circulante esta ligado aprotefnas, especialmente a transcortina (globulinaligadora de cortisol, ou CBG) e, em segundo lugar, aalbumina. Tal como os hormonios tireoideanos, e ocortisol livre que possui importancia fisiologica e terna sua concentragao regulada pelo eixo hipotalamo-hipofisario (ver adiante). Um dado de extrema impor-tancia clinica e o cortisol urinario: diferentemente doocorre no plasma, na urina, o cortisol esta todo nasua fragao livre, ja que a forma ligada nao passa pelabarreira glomerular. O aumento do cortisol livreurinario de 24h reflete muito bem o estado de hiper-cortisolismo. O mesmo nao se pode afirmar para ocortisol plasmatico total, que e influenciado muitomais pelos nfveis de CBG e albumina. O CBG plasma-tico varia em diversas condigoes, tal como o hiperes-trogenismo (aumento de seus nfveis).

Enquanto isso, 50% da aldosterona plasmatica circulana forma livre, sofrendo, portanto, menor influenciada variagao dos nfveis das protefnas ligadoras.

3. Metabolismo e Depuragao

Menos de 1 % do cortisol e eliminado livre na urina -a maior parte e metabolizada pelos tecidos. O figadoe o orgao responsavel pela maior parte da metaboli-zagao do cortisol, atraves da sua conversao emtetraidrocortisol, tetraidrocortisona, acido cortoicoou 6p-hidroxicortisol, metabolitos inativos. Estes pre-cisam ser conjugados ao glucoronfdeo para pode-rem circular no sangue e ser finalmente depuradospelo rim. Uma parte pequena do total de cortisol emetabolizado pelo rim, nas celulas tubulares. Nestecaso, o cortisol e convertido em cortisona (metaboli-to inativo) pela enzima 11 (3-hidroxiesteroide

' desidrogenase (11P-HD). Como veremos adiante, ainativagao do cortisol na celula tubular e o principalfator que impede o seu efeito mineralocorticoide as-sociado.

Estados como a hepatopatia cronica e o hipotireoi-dismo podem diminuir a taxa de metabolismo dosglicocorticoides, reduzindo a excregao urinaria deseus metabolitos, que tambem sao 17-hidroxicorticosteroides. Nestes casos, a administra-gao de doses farmacologicas de corticoides podelevar a estados de excesso do hormonio. O hiperti-reoidismo acelera o metabolismo do cortisol, sendoque a reposigao de tiroxina pode precipitar insufici-Sncia supra-renal em indivfduos com deficienciasubclmica de cortisol. Drogas indutoras do citocromoP450 hepatico (barbitiiricos, fenitoi'na e rifampicin)tambem aumentam o metabolismo do cortisol. Estesfarmacos possuem pouca influencia fisiologica nocortisol, mas podem prejudicar o efeito dos glicocor-tic6ides exogenos.

4. Eixo Hipotalamo-Hipofise-Suprarrenal

De forma analoga a fisiologia dos hormonios tireoi-deanos, o cortisol 6 regulado por um hormoniopeptfdico hipofisario - o ACTH (corticotrofina). Este

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CAPITULO 1 -A SUPRA-RENAL 11

hormonio e sintetizado nos corticotrofos da adeno-hipofise, a partir de um precursor chamado POMC(pro-opio-melanocortina), que tambem origina, emmenor escala, as beta-endorfinas e o MSH (hormo-nio melanotrofico). Os neuronios hipotalamicos pro-duzem e liberam na adenohipofise o CRH (hormonioliberador de corticotrofina), tambem peptidico.

O ACTH age nas celulas do cortex supra-renal, prin-cipalmente na zona fasciculada e reticular, encar-regadas da producdo de cortisol e androgenios. OACTH liga-se a seu receptor de membrana, ativandoa adenil-ciclase, que, por sua vez, produz mais AMPcno citoplasma. A fosforilacao enzimatica resultanteestimula a primeira enzima da biossintese esteroide -a enzima de clivagem da cadeia lateral (que convertecolesterol e pregnenolona). Esta enzima e a etapaUmitante de todo o processo de esteroidog&nese!!

0 resultado final e o aumento da sfntese de cortisol eandogenios adrenais nas zonas fasciculada ereticular (em menor escala, um aumento da sfntesede aldosterona na zona glomerulosa). Alem disso, oACTH possui um efeito trofico na glandula: na fal-ta deste hormonio, o cortex supra-renal sofre atrofiae no seu excesso, apresenta hiperplasia.

Vale ressaltar que, sem uma secregao normal deACTH pela hipofise, a esteroidogenese torna-se bas-tante reduzida, levando a graus variados de insufici-e"ncia supra-renal. Da mesma forma, um aumento daproducao de ACTH provoca hipercortisolismo.

Em analogia a fisiologia tireoideana, as mesmas al-c,as de feedback negativo ocorrem no eixo hipotala-mo-hipofise-supra-renal. Neste caso, o unico hor-monio da suprarrenal que participa da 'alca' e ocortisol. A forma livre deste hormonio inibe a sfntesee liberafao de ACTH pelos corticotrofos da adeno-hipofise e de CRH pelos neuronios hipotalamicos.Ou seja, o CRH estimula o ACTH, que estimula asecrecao de cortisol. O cortisol inibe a liberac.ao deCRH e ACTH. Este mecanismo de feedback negativo1 fundamental para a regulacao da funcao glicocorti-coide no organismo.

5. Fisiologia dos Glicocorticoides

Em poucas palavras, para que serve o cortisol?Este hormonio, representante dos glicocorticoidesno organismo, atua na regulagdo do metabolismointermedidrio, da funcao imunologica e inflamato-ria e da fungdo cardiovascular.

No primeiro caso, o cortisol exerce um papelcatabolico e hiperglicemiante (contrainsulfnico). E umfator protetor nos estados de jejum, provocando adegradacao de protefnas e lipfdeos, para gerarsubstratos utilizados na produc,ao de glicfdios. Paraisso, estimula tambem a gliconeogenese (formagaode glicose) e a glicogenogenese (forma§ao deglicogenio) nos hepatocitos. Em relacao ao sistemaimunologico e inflamatorio, o cortisol atua comomodulador: ele inibe tais sistemas, evitando a ativa-cao exagerada dos mesmos. A influencia sobre a fun-§ao cardio-vascular vem do aumento da expressaodos receptores das catecolaminas no corac,ao e va-sos sangiifneos perifericos, sendo um importantefator protetor contra o choque.

Qual o mecanismo de acao na ce'lula-alvo?Nao e muito diferente do mecanismo de acao do hor-monio tireoideano T3... E semelhante ao de todos oshormonios esteroides. O cortisol passa livrementepela membrana plasmatica, penetrando facilmente nocitoplasma de sua celula alvo (por exemplo, o hepa-tocito). Liga-se em seguida, com alta afinidade, aoreceptor citoplasmatico de glicocorticoide (GR). Ocomplexo cortisol-GR penetra no nucleo da celula,onde se liga a genes reguladores da transcrigao. Oresultado e a ativac.ao ou inibicao da expressao ge-netica de algumas proteinas (por exemplo: as enzimasenvolvidas no metabolismo hepatico da glicose).

Um detalhe importante: o cortisol tem a mesma afini-dade da aldosterona pelo receptor citoplasmatico demineralocorticoide (MR) e, portanto, deveria ter umefeito aldosterona-sfmile. Contudo, as celulas-alvo daaldosterona (celulas tubulares renais) possuem umagrande quantidade da enzima lip-HD, que degrada ocortisol antes que este hormonio possa se ligar aoreceptor. Somente em altas doses (farmacologicas), ocortisol apresenta efeitos mineralocorticoides asso-ciados. Vamos agora descrever os efeitos glicocorti-coides separadamente (por orgaos e sistemas)...

5.1- Metabolismo IntermediaryOs glicocorticoides agem sobre os hepatocitos esti-mulando a gliconeogenese e a glicogenogenese, au-mentando o armazenamento e a produ?ao hepatica deglicose, uma propriedade protetora contra a hipogli-cemia do jejum. O efeito hormonal e direto e tambempor efeito permissivo a outros hormonios contrainsu-linicos, como o glucagon e a adrenalina. O cortisoltambem inibe a captacao periferica de glicose. O hor-monio tambem fornece os substratos metabolicos paraa gliconeogenese hepatica, por promover ocatabolismo dos tecidos perifericos. Reduz a sfntesede proteinas, permitindo o predominio de sua degra-daâo, o que leva a liberajao sangiimea de aminoaci-dos (hiperaminoacidemia). Estimula a lipolise no teci-do adiposo, liberando acidos graxos e glicerol. Curio-samente, o excesso de cortisol (sindrome de Cushing)cursa com obesidade e nao com perda de peso... Porque?? O motivo e o estimulo direto ou indireto a se-crecao de insulina pelas celulas beta pancreaticas (hi-perinsulinemia). Este hormonio possui importantesefeitos lipogenicos no tecido adiposo central (troncoe face) - por isso, na sindrome de Cushing, o pacientetem obesidade tronco-facial, mas apresenta as extre-midades consumidas ('brac,os e peraas finas').

5.2- Pele e SubcutaneoO catabolismo proteico atinge o colageno do tecidoconjuntivo cutaneo e subcutaneo, reduzindo a es-pessura da pele, prejudicando a cicatrizacao e cau-sando fragilidade capilar, com predisposigao a equi-moses e petequias. As estrias violacias da sindromede Cushing sao decorrentes da 'fragilidade cutanea'ao estiramento; a cor piirpura vem do tenue tecidode revestimento da estria, que, por ser translucido,permite que a cor dos vasos cutaneos prevaleca.

5.3- Musculos, Ossos e Metabolismo do CalcioTal como a pele, os musculos esquele'ticos e a matrizossea sofrem o mesmo problema: o catabolismoproteico. A perda de proteinas enfraquece a muscu-latura, um efeito que predomina nos musculos proxi-mais, das cinturas pelvica e escapular. Nos ossos, os

glicocorticoides reduzem a sua densidade (osteopo-rose) pelo prejuizo a sfntese de osteoide. Este efeitopredomina nos ossos trabeculares, como as vertebras,poupando a cortical dos ossos longos. O metabolis-mo do calcio esta afetado... O cortisol inibe a absor-c,ao intestinal de calcio, mesmo na vigencia de nfveisnormais de calcitriol (vitamina D ativa) e diminui a re-absor9ao tubular de calcio, promovendo calciuria. Obalanfo negativo de calcio estimula a secreâo de PTHpelas paratireoides (a secreâo deste hormonio tam-bem e estimulada diretamente pelos glicocorticoides).O PTH, por sua vez, estimula a reabsorfao ossea, con-tribuindo para a osteopenia. A retirada de calcio dosossos contribui para a hipercalciuria.

5.4- Crescimento de DesenvolvimentoO efeito glicocorticoide e importante para a matura-gao de diversos orgaos e sistemas no periodo embri-onario e fetal, como e o caso do tecido pulmonar.Contudo, os nfveis excessivos inibem o crescimentodas

5.5- Sistema Imunologico e InflamatorioOs glicocorticoides sao inibidores fisiologicos dosistema imunologico e inflamatorio, agindo sobre oslinfocitos e macrofagos, ao reduzir a producao e libe-rac,ao das principais citoquinas (TNF-alfa, IL-1, IL-6e IL-2). Na verdade, o hormonio inibe a producao dedois fatores que estimulam a transcricao de citoqui-nas: o fator nuclear kappa B (NFK-B) e a protefnaativadora-1 (AP-1). A produgao de prostaglandinase leucotrienos esta bloqueada, pela inibic.ao da pri-meira enzima do metabolismo do acido aracdonico -a fosfolipase A2. Este inibigao, na verdade, e media-da pelo aumento do peptfdeo lipocortina. Ha tam-bem inibicao da producao e efeito das bradicininas.Em doses farmacologicas, tambem inibe a sfntese deanticorpos.

5.6- Celulas Hematologicas (Leucocitos)Os glicocorticoides aumentam os neutrofilos no san-gue (leucocitose neutrofflica) devido a dois meca-nismos: (1) demarginacao (as celulas se 'soltam' doendotelio vascular, caindo novamente na correntesangufnea); com isso, a penetracao dos neutrofilosnos tecidos inflamados encontra-se prejudicada; (2)liberacao de celulas maduras pela medula ossea. Aomesmo tempo, os glicocorticoides promovem adeplegao de eosinofilos, basofilos e linfocitos T, pelaredistribuicao dessas celulas do sangue para outroscompartimentos.

5.7- Funcao CardiovascularPor aumentar a expressao dos receptores de cateco-laminas no sistema cardiovascular, o cortisol influipositivamente sobre o debito cardfaco e a resisten-cia vascular periferica nos estados de estresse. E ummecanismo de protecao contra o choque.

5.8- Fungao Cerebral e OcularO cortisol exerce influencia no comportamento, esti-mulando o apetite (uma das razoes da obesidade dasindrome de Cushing), o humor e a vontade. Quandoem nfveis excessivos, podem provocar euforia, irrita-bilidade, labilidade emocional, depressao, psicose,insonia e diminuicao da libido. Os glicocorticoidesem excesso aumentam a pressao intra-ocular, predis-pondo ao glaucoma, e interferem na composicao docristalino, aumentando a incidencia de catarata.


5.9- Equilifbrio Hidro-EletrolfticoO efeito glicocorticoide estimula a filtra9ao glomerular,facilitando a excregao de sodio e agua. Um pequenoefeito inibitorio do ADH contribui para a excre?ao deagua livre e justifica a retengao de agua (com hipo-natremia dilucional) na insuficiencia suprarrenal. Seo hormonio tambem estimular os receptores mine-ralocorticoides renais, o efeito resultante e diferente:a retencao de sodio e agua e a excre?ao renal depotassio e hidrogenio.

5.10-Efeito sobre outros HormoniosO cortisol tem um leve efeito inibitorio sobre a libera-?ao hipofisaria de TSH e de gonadotrofinas. A con-versao periferica do T4 em T3 e inibida pelas dosesfarmacologicas. Apesar disso, o hipercortisolismo naocursa com hipotireoidismo clinicamente manifesto.

Cortisol nos Estados de Estresse

O cortisol e um hormonio de importancia vital nassituacoes de estresse, principalmente no trauma,na cirurgia, na sepse e na hipoglicemia. Pelos efei-tos glicocorticoides que acabamos de estudar, per-cebemos que existem diversos deles que contribu-em para a prote§ao contra o estresse. O aumentodo efeito adrenergico no cora9ao e vasos periferi-cos (protefao contra o choque), a prevengao dahipoglicemia sao importantes exemplos. O controledo estado inflamatorio pela inibigao das citoquinastambem e fundamental, pois sabemos que a sepsee a SIRS causa insuficiencia organica multipla pelaIibera9ao exagerada de citoquinas. Existe o chama-do eixo imune-adrenal. a exacerba9ao do siste-ma imunol6gico inflamatorio em situa9oes deestresse (sepse) estimula o aumento do cortisol que,por sua vez contem, pelo menos em parte, esta exa-cerba9ao (uma especie de feedback negativo). j

Como o estresse estimula o aumento do cortisol?Diversas formas de estresse, tais como os pirogeni-os (febre), o trauma/cirurgia, a cirurgia, o exercicioextenuante e o estresse emocional estimulam, pormecanismos centrais, a Iibera9ao de CRH pelosneuronios hipotalamicos e, conseqiientemente, a li-bera9ao de ACTH pela adenohip6fise. Os niveis ele-vados de ACTH justificam a hiperfun9ao supra-re-nal, manifestando-se pelo hipercortisolismo. Essesmesmos fatores de estresse tambem estimulam a li-bera9ao de ADH (vasopressina) na neuro-hip6fise,um agente vasopressor e retentor de liquido, assimcomo o sistema nervoso simpatico (adrenergico), pelaativa9ao do locus ceruleus no tronco encefdlico (queestimula os centros simpaticos centrais). |

Cortisol no Ciclo Sono-Vigilia

A secre9ao fisiologica hipotalamica de CRH e hipofi-saria de ACTH e pulsatil, fazendo com que os nfveisplasmaticos de cortisol oscilem bastante no tempo(um fator que atrapalha a interpreta9ao do cortisolplasmatico). Alem das pequenas oscila9oes, existeuma varia9ao circadeana dos nfveis plasmaticos me-dios de CRH, ACTH e cortisol, respeitando o ciclosono-vigflia. Os nfveis sao maximos durante a sextaa oitava hora de sono (por volta das 5-6h da manha)e mfnimos no final da noite (antes de dormir e no

infcio do sono). O cortisol plasmatico da meia-noitegeralmente e muito baixo ou indetectavel.

6. Fisiologia dos Mineralocorticoides

Os mineralocorticoides, representados pela aldostero-na e outros (DOC, corticosterona), possuem duas fun-9oes basicas: a regula9ao do volume do liquido extra-celular (que depende da quantidade corporal de sodioe agua) e a regula9ao do metabolismo do potassio.

O mecanismo de a9ao dos mineralocorticoides tam-bem passa por um receptor citoplasmatico, abrevia-do de MR (receptor de mineralocorticoides). O com-plexo esteroide-receptor adentra o nucleo celular einflui na transcriâo de genes que regulam a produ-9ao de certas protefnas, como a NaK-ATPase e oscanais luminais de sodio ou de potassio.

A celula-alvo principal dos mineralocorticoides e acelula tubular renal do tubo coletor cortical, uma c€-lula especializada na reabsor9ao eletrogenica desodio. Para cada sodio reabsorvido, um potassio ouum hidrogenio e secretado no lumen tubular, paramanter o equilfbrio eletroqufmico. O efeito hormonalpredominante e a estimula9ao da NaK-ATPase damembrana baso-lateral: esta enzima mant6m a con-centra9ao intracelular de sodio em niveis baixos,aumentando o gradiente que movimenta a reabsor-9ao deste fon. Este tema deve ser revisto rapidamen-te no Vol. 1 ou Vol. 4 de Nefrologia. O tubo coletorreabsorve apenas 10% do sodio e agua filtrado e,portanto, e reponsavel pelo controle fino do equilf-brio hidrossalino. Por outro lado, e o linico segmen-to do nefron envolvido com a secre9ao tubular depotassio e hidrogenio.

Tres mecanismos principais controlam a produ9aode aldosterona pelas celulas da zona glomerulosa:(1) sistema renina-angiotensina, (2) potassio e (3)ACTH.

O Sistema Renina-Angiotensina e o principal meca-nismo responsavel pelos nfveis circulantes de aldos-terona. A sfntese e Iibera9ao de aldosterona e estimu-lada diretamente pela angiotensina II. A diminui9aodo volume sangufneo circulante efetivo estimula a li-bera9ao de renina pelo aparelho justa-glomerular. Arenina atua sobre o angiotensinogenio, produzido peloffgado, e da origem a angiotensina I. Esta substincia etransformada em angiotensina II por a9ao da ECA(enzima conversora da angiotensina), especialmenteno endotelio pulmonar. O sensor para a produ9ao derenina e a perfusao renal. O baixo fluxo sangufneorenal reduz o estiramento de celulas especializadas doaparelho justa-glomerular, que entao produzem e libe-ram mais renina. Alem disso, uma queda da filtra9aoglomerular diminui a chegada de NaCl a macula den-sa (por9ao do tubulo contorcido distal intimamenterelacionada ao aparelho justa-glomerular), contribu-indo para o aumento da produ9ao de renina.

Assim, sempre que houver uma redu9ao do volumecirculante efetivo (hipovolemia, insuficiencia cardfa-ca etc.), a ativacao do sistema renina-angiotensinaestimula a Iibera9ao de aldosterona pela suprarrenalque, por sua vez, promove a reten9ao de sodio eagua pelos rins, na tentativa de restaurar a volemia.Uma situa9ao patologica que "engana" este sistema

e a estenose de arteria renal. Neste caso, os sensoresrenais detecatam hipoperfusao, aumentando a libe-ra9ao de renina; como o paciente nao esta hipovole-mico, o resultado e a hipertensao arterial por excessode volume (hipertensao reno-vascular).

O segundo fator regulador da aldosterona e o nfvelserico de potassio (calemia). Independente do esta-do volemico e da angiotensina II, um pequeno aumen-to da calemia e capaz de estimular diretamente a secre-9ao de aldosterona pela suprarrenal. Assim, a aldoste-rona passa a ser o 'grande hormonio' regulador doequilfbrio do potassio: evita grandes aumentos destefon, promovendo a sua excre9ao urinaria e, em algu-mas ocasioes (ex.: insuficiencia renal), a excre9ao fecal,pela secre9ao colonica do fon. A queda da calemiapossui efeito inverso... Suprime a secre9ao de aldos-terona, reduzindo ao maximo a excre9ao urinaria depotassio (conserva9ao renal de potassio).

O terceiro fator e o ACTH.. Este hormonio possui ummoderado efeito estimulador da sfntese de mineralo-corticoides. E importante frisarmos, entretanto, queo ACTH pouco contribui para o controle da sfntese eIibera9ao de aldosterona pelo cortex da supra-renal.Isto e melhor exemplificado nos pacientes em uso deglicocorticoides em altas doses. Esses individuosobviamente possuem o ACTH suprimido, mas apre-sentam uma resposta normal da aldosterona na pre-sen9a de restri9ao de sodio.

7. Fisiologia dos Androgenios Adrenais

O principal androgeno produzido pela supra-renal eo sulfato de dehidroepiandrosterona (S-DHEA) e,em segundo piano, a androstenediona. A testostero-na e sintetizada em menor quantidade. O S-DHEA e oprecursor dos 17-cetosteroides urinarios. Em condi-9oes associadas ao hiperandrogenismo (carcinomavirilizante da supra-renal, deficiencia de 21-hidroxilase), a dosagem urinaria destes metabolitosdeve estar sempre aumentada.

O S-DHEA e a androstenediona sao androgenos fra-cos e exercem seus efeitos atraves de sua conver-sao, em tecidos perifericos, a testosterona. A forma-9ao de androgenos na supra-renal e regulada peloACTH e nao pelas gonadotrofinas (LH e FSH).

SINDROME DE CUSHING

HNTRODUQAO

A sfndrome de Cushing e caracterizada por um con-junto de sinais e sintomas decorrentes da exposi9aocronica do organismo a niveis circulantes elevadosde glicocorticoides. Esta condi9ao pode resultar deadministra9ao terapeutica prolongada de glicocorti-coide (causa mais comum da sfndrome) ou de umaprodu9ao endogena aumentada de cortisol.

A sfndrome de Cushing endogena, que abordare-mos nesse texto, apresenta uma incidencia de 10 ca-sos novos por milhao de habitantes e tem como cau-sa mais comum um adenoma hipofisario hipersecretorde ACTH (doen9a de Cushing).

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0 diagnostico da sindrome de Cushing e urn verda-deiro desafio para o internista, pois muito de suasmanifestacoes clinicas podem ser discretas ou esta-rem ausentes e, alem disso, o resultado de exameslaboratoriais para investigacao inicial pode nos for-necer resultados equivocos.

As etiologias da sindrome de Cushing podem serdivididas em dois grandes grupos ou categorias (ta-bela 1), de acordo com os niveis de ACTH circulan-tes: ACTH-dependente (a hipersecrecao de cortisole uma conseqiiencia da hiperproducao de ACTH) eACTH-independente (a hipersecrecao de cortisol eautonoma, por uma patologia da propria glandulasupra-renal). Sem duvida nenhuma a maior dificulda-de geralmente reside em estabelecer a etiologia dascausas ACTH-dependentes.

ETIOLOGIA

1. Doenga de Cushing

Este disturbio e mais comum no sexo feminino (3:1 a8:1), tem inicio entre 15-50 anos de idade e uma pro-gressao lenta, com varios anos de sintomas antes dodiagnostico.

A doenca de Cushing e responsavel por cerca de70% dos casos da sindrome de Cushing endogena.Tem como caracteristica principal a secrecao deACTH por um microadenoma hipofisario (<10mm emdiametro), sendo o macroadenoma uma ocorrenciarara (10% dos casos).

A hipersecrecao de ACTH geralmente resulta em hi-perplasia bilateral das adrenais. Este fenomeno podelevar tambem a hiperplasia macronodular unilateral,o que eventualmente nos leva a certa confusao comas desordens ACTH-independentes.

2. Secre?ao Ectopica de ACTH

A secregao ectopica de ACTH responde por cercade 10-15% dos casos da sindrome de Cushing. Otumor mais freqiientemente associado e o carcinomade pequenas celulas do pulmao (oat cell), seguidopelo carcinoide bronquico. Outras neoplasias inclu-em o carcinoide do timo, o feocromocitoma, o mela-noma e o carcinoma medular de tireoide. Esta sindro-me e mais comum em homens entre os 40-60 anos, etem evolu?ao mais rapida, com os sintomas apresen-tando menos de um ano de durac,ao no momento do

diagnostico. No caso do tumor de pequenas c61ulasdo pulmao, o desenvolvimento da sindrome e tao ra-pido que nao ha tempo habil para os sintomas classi-cos (o aspecto cushingoide: gibosidade, obesidadecentripeta) aparecerem. A hiperpigmentaâo, a perdaponderal e a hipocalemia sao mais freqiientes do quena doen£a de Cushing. Na secrecao ectopica de ACTH,a hipocalemia e alcalose metabolica podem sermarcantes, pois os niveis de cortisol sao altos o sufi-ciente para se ligar aos receptores de mineralocorti-coides nas celulas tubulares renais.

3. Producao Autonoma pela Supra-renal

Representa cerca de 15% dos casos de sindrome deCushing. Geralmente e causada por um adenoma oucarcinoma produtor de cortisol, quase sempre unila-terais, e facilmente visualizados pela tomografia com-putadorizada. A ressonancia magnetica, nesses ca-sos, nao costuma oferecer vantagem adicional. Ra-ramente a sindrome de Cushing e causada porhiperplasias adrenais macro ou micronodulares. Acaracteristica principal de todas estas entidades e asupressao do ACTH hipofisario.

Os carcinomas geralmente sao grandes (>6cm),representando 40% dos tumores supra-renaisprodutores de cortisol. Sua distincao histologi-ca com o adenoma as vezes e dificil. Devemossempre suspeitar de neoplasia maligna quandoo tumor adrenal for maior do que 6cm e estiverassociado a sintomas de virilizafao (esses tu-mores produzem grande quantidade de andro-genios), alem do hipercortisolismo.Os adenomas supra-renais sao em geral lesoespequenas, menores do que 3cm, e representamcerca de 60% dos tumores adrenais secretoresde cortisol. Ao contrario dos carcinomas, estasneoplasias benignas cursam com sintomas bran-dos e de inicio gradual, nao estando presentevirilizacao.A hiperplasia adrenocortical macronodularpossui ainda etiologia pouco definida. Acredi-ta-se que o fenomeno inicial seja desencadeadopela presenca de um adenoma hipofisario. Pos-teriormente, alguns nodulos hiperplasicos do

cortex adrenal inicialmente ACTH-dependentesse tornam autonomos, levando a regressao dotumor hipofisdrio.

Doenca adrenal nodular pigmentada primariae uma forma rarissima de sindrome de Cushing.Nesta desordem encontramos as glandulasadrenais com multiplos nodulos pigmentados,bilaterais e menores do que 3cm, que so se tor-nam visfveis radiologicamente apos os 10 anos.A forma familiar pode vir isolada ou fazer parteda 'Sindrome de Carney', que inclui mixomascardiacos, mixomas mamarios, shwannomas, tu-mores hipofisarios secretores de GH e lesoescutaneas pigmentadas do tipo sarda.

4. Sfndrome de Cushing latrogenica

O uso cronico de glicocorticoides e a causa maiscomum da sindrome de Cushing. As manifestacoes'cushingoides' geralmente surgem com doses deprednisona maiores do que 7,5mg/dia, de dexameta-sona maiores do que 0,75mg/dia e de hidrocortisonamaiores do que 30mg/dia. O uso do hormonio exogenoleva a uma diminuigao dos niveis sericos de cortisole ACTH devido a supressao do eixo hipotalamo-hipofise-adrenal.

EUADROCLINICO

O quadro clinico reflete um excesso de cortisol atuan-do sobre os tecidos. Entretanto a grande maioria dasmanifestacoes e inespecifica e freqiientemente encon-trada em individuos obesos, como hiperglicemia,hirsutismo, disturbios menstruais, hipertensao etc.Por outro lado, a presenca de obesidade centripetacom a deposicao exagerada de gordura interescapu-lar (gibosidade), a 'fascies de lua cheia' (moonfascies), equimoses espontaneas ou apos traumatis-mo leve (diminuigao de fibras colagenas da derme),desmineraliza?ao ossea, sobretudo da coluna verte-bral, miopatia proximal e estrias violaceas mais lar-gas do que lcm, tornam o diagnostico de sindromede Cushing bastante provavel. As manifesta?5esencontram-se descritas na Tabela 2 e algumas delaspodem vistas na FIGURA 4.


rsiuub

Depressao

Euforia

Em crian9as, as manifesta9oes sao semelhantes asdo adulto, porem uma diminui9ao na velocidade decrescimento estatural e uma caracteristica marcante.Isto se deve aos niveis elevados de cortisol antago-nizando a a9ao da IGF-1 na placa de crescimento.Sendo assim, devemos sempre suspeitar de sindro-me de Cushing em toda crian9a obesa com retardoem seu crescimento.

A hiperpigmentacao nos faz suspeitar de sindromede Cushing relacionada ou a secre9ao ectopica deACTH ou a tumor hipofisario (doen9a de Cushing).Sabemos que o ACTH tambem possui efeitos mela-notroficos, tal como um hormonio liberado em con-junto (o MSH), esclarecendo o aumento da pigmen-ta9ao cutanea observada em alguns indivfduos. ,

O hirsutismo e o acne, assim como a amenorreia e aoligomenorreia, sao justificados por um aumento deandrogenios pelo cortex supra-renal em mulheres. Asmanifesta9oes de virilizasao sao mais intensas no car-cinoma da glandula. O hipercortisolismo inibe a secre-§ao hipotalamica de GnRH, justificando o hipoestro-genismo nas mulheres (anovula9ao) e o hipoandro-genismo nos homens (impotencia, perda da libido).

ElAGNOSTICO

Devemos pensar em sindrome de Cushing quandonos defrontamos com pacientes que apresentam asmanifesta9oes clinicas ja citadas. Vamos detalhar as

Fig. 5: Algoritmo diagnostico para a sindrome de Cushing.

etapas da investiga9ao para facilitar a memoriza9ao.Vale ressaltar que o teste de supressao de 24h combaixas doses de dexametasona, ou 0,5mg VO 6/6h(antigo Liddle 1) toraou-se obsoleto para o diagnos-tico da sindrome de Cushing, dada a sua baixaacuracia (70-80%). Este teste foi substitufdo por exa-mes de maior acuracia (90-95%), como o cortisol livreurinario de 24h e o cortisol salivar noturno. Observetambem a FIGURA 5.

Teste de rastreamento (screening), com dexa-metasona lmg dose unica noturna: Administra-mos lmg de dexametasona a meia-noite, segui-da da dosagem do cortisol plasmatico as 8h damanha. Niveis de cortisol plasmatico menoresque 3|ig/dL descartam praticamente o hipercor-tisolismo patologico. Acima de 20\ig/dL tornamextremamente provavel o diagnostico. Entre 3-20|Xg/dL indicam a continua9ao da investiga9aodiagnostica.

Para confirmar o diagnostico do hipercortisolis-mo endogeno patologico, indicamos dosar ocortisol livre urinario de 24h. Um valor acima de50(Xg/dia e confirmatorio. Uma op9ao atraente e adosagem do cortisol salivar noturno (das 1 lh),retirando-se 2,5ml da saliva do paciente e utili-zando-se o radioimunoensaio. Na saliva, o cortisolencontra-se apenas em sua forma livre. Um valoracima de 2ng/ml confirma o diagnostico.

Uma vez diagnosticada a sindrome de Cushing,

ou quando a suspeita e forte e o screening bas-tante sugestivo, devemos estabelecer a sua etio-logia. O primeiro passo e a dosagem do ACTHplasmatico, para diferenciar as causas ACTH-dependentes (doen9a de Cushing, ACTH ectopi-co) das causas ACTH-independentes (adenoma,carcinoma supra-renal). A melhor hora para a do-sagem e as 1 lh (ACTH noturno). Se o ACTHestiver suprimido (inferior a 5pg/ml), a causa eACTH-independente (tumor suprar-enal). Se oACTH plasmatico for superior a 15pg/ml, a etio-logia e ACTH-dependente. Se entre 5-15pg/ml,e indefinido, com uma probabilidade maior deser ACTH-dependente. Em casos de tumoresnao endocrinos, como o oat cell, valores de ate500pg/ml sao encontrados (geralmente acima de200pg/ml).

Em casos de ACTH suprimido, a investiga9aotoma o rumo da TC de abdome e da dosagemdos 17-cetosteroides urinarios. A TC abdominalevidencia com grande sensibilidade os tumoresadrenais. Aqueles com diametro menor do que3cm sao na maioria das vezes adenomas; umatumora9ao com diatnetro maior do que 6cm ealtamente sugestiva de carcinoma. No adenomasupra-renal encontramos baixos niveis de S-DHEA plasmatico e de 17-cetosteroides urinarios.No carcinoma, os niveis de ambos estao carac-teriticamente altos. O achado de viriliza9ao namulher ja e altamente sugestivo do carcinoma.Em casos de ACTH normal ou elevado, a duvida

CAPITULOI -ASUPRA-RENAL

e quanto a presen?a de microadenoma hipofisa-rio, macroadenoma hipofisario ou tumor secretorde ACTH ectopico.

O passo seguinte e a realiza9ao de uma resso-nancia nuclear magnetica (RNM) de sela turcica(ou TC de sela turcica) para identificafao de umpossivel adenoma hipofisario (causa mais co-mum). Cerca de 10% dos microadenomas naosao detectados, mesmo com a RNM. Pode-setambem realizar o teste de supressao com altasdoses de dexametasona, ou 2mg VO 6/6h por24h (Liddle 2). Se houver supressao do cortisoldas 8h para nfveis inferiores a 5(ig/dL ou docortisol livre urinario para menos de lOjxg/dia,provavelmente estamos diante da doenc.a deCushing por microadenoma hipofisario. Aacuracia deste teste e de apenas 80%.

Se a RNM for negativa e o teste Liddle 2 naosuprimir o cortisol, provavelmente estamos di-ante de um tumor secretor de ACTH ectopico.Deve-se rastrear o paciente com exames de ima-gem, do tipo TC de torax. Se a RNM for negati-va e o teste Liddle 2 suprimir o cortisol, e pro-vavel que haja um microadenoma pequeno.Neste caso, o exame padrao-ouro e o cateteris-mo do seio petroso inferior pos-estimulo comCRH, com uma sensibilidade proxima aos 100%.Mede-se o ACTH do seio, comparando-o como venoso periferico. Se a razao for superior a 2,o diagnostico e de doen9a de Cushing pormicroadenoma. Se inferior a 1,8, o diagnosticoe ACTH ectopico.

El AGNOSTICO DIFERENCIAL

Pseudo-Sindrome de Cushing

Existem diversas condicoes de hipercortisolismo quenao preenchem os criterios clinicos e etiologicos dasindrome de Cushing, listadas abaixo.

A estas condicoes, denominamos pseudo-sfndromede Cushing. Estes pacientes possuem cortisol plas-matico elevado, perda do ritmo circadeano e ausen-cia de supressao do cortisol com lmg de dexameta-sona, porem, o cortisol livre urinario e o salivar geral-mente sao normais. O cortisol urinario pode estarlevemente elevado em alguns pacientes.

DRATAMENTO

1. Doenca de Cushing

O tratamento de escolha e a adenomectomia transes-fenoidal. Esta cirurgia, em maos experientes, cura ohipercortisolismo em quase 95% dos casos. Na pre-

senca de macroadenomas (que, como vimos, sao ra-ros) e extensao supra-selar do tumor, os resultadoscirurgicos sao bem menos satisfatorios (25%). A re-cidiva do hipercortisolismo e observada em cerca de17% dos pacientes apos 10 anos da cirurgia.

Nas criaâs, a doenga de Cushing possui um com-portamento mais agressivo e o resultado da microa-denomectomia nao e tao bom quanto nos adultos,com uma recidiva aumentada. A longo prazo, somen-te 53% dos casos permanecem em remissao.

Para os pacientes submetidos a cateterismo do seiopetroso inferior, com resultados positivos, nos quaiso adenoma nao pode ser identificado, encontra-seindicada uma hemihipofisectomia do lado onde ogradiente ACTH central/periferico for maior.

As complicafoes da cirurgia transesfenoidal inclu-em insuficiencia adrenocortical transitoria, diabetesinsipido, insuficiencia gonadal e deficiencia de TSH.

A radioterapia nao e empregada como tratamento deprimeira linha na doenca de Cushing, sendo reco-mendada em casos de doenca persistente ou recidi-va apos cirurgia. Geralmente sua resposta e lentapodendo levar de tres a quatro anos. Por outro lado,esta forma de terapia e bem indicada em crian?as(

que apresentam uma taxa de cura de ate 80%.

Atualmente a radiocirurgia Gamma Knife, uma formade radioterapia estereotaxica, vem ganhando aceita-9S0 entre os neuro-cirurgioes.

2. ACTH Ectopico

O prognostico do carcinoma pulmonar oat cell comsindrome de Cushing para neoplasica (ACTH ectopico)e bastante reservado, com uma sobrevida media de 1-3 meses. A terapia visa a paliac.ao dos sintomas, utili-zando-se drogas inibidoras da sintese de esteroides.O cetoconazol e a droga mais utilizada e mais eficaz,quando usada na dose de 400-800mg/dia, em dosesdivididas. Este farmaco atua bloqueando duas etapasdo processo - conversao de colesterol em pregneno-lona e a conversao do 11-desoxicortisol e cortisol, alemde inibir a secre9ao hipofisaria de ACTH. Outras dro-gas sao a metirapona (bloqueia apenas a ultima rea-cao) e a aminoglutetimida (bloqueia apenas a primei-ra rea9ao). A reposi9ao de potassio pode ser indicadanos casos de hipocalemia e alcalose metabolica. Aadrenalectomia bilateral e uma alternativa razoavelpara os casos refratarios. i

Os tumores benignos (carcinoide bronquico etc.)devem ser ressecados, obtendo-se a cura da sindro-me de Cushing.

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3. Tumores Supra-renais

O tratamento dos adenomas da supra-renal e a re-mo9ao cirurgica destes tumores. Geralmente a adre-nalectomia unilateral e realizada. Para tumores me-nores do que 6cm em diametro, um acesso posteriorou a adrenalectomia laparoscopica pode ser esco-lhida. Les5es maiores do que 6cm ou suspeitas deserem carcinomas sao abordadas por um acessoanterior, com uma incisao subcostal bilateral ou nalinha media.

A neoplasia maligna da supra-renal deve ser opera-da e um acesso anterior e o empregado. Apesar dainterven9ao cirurgica, a maioria dos pacientes vem afalecer em um periodo de 3 anos por complica9oesde metdstases hepdticas e pulmonares,

O mitotano, um derivado do inseticida DDT, suprimea produ9ao de esteroides e tern sido empregado nadoen9a metastatica do carcinoma adrenal. A dose ede 6-12g VO/dia, em 3-4 tomadas. Os efeitos adver-sos sao notados em 80% dos pacientes (diarreia,nauseas, vomitos, depressao e sonolencia). A repo-si9ao basal de glicocorticoides e recomendada paratodos os pacientes em uso de mitotano. Cerca de70% alcan9am o controle do hipercortisolismo eandrogenismo e 35% apresentam redu9ao do tumor.

Indicacdes de Adrenalectomia Bilateral

A hiperplasia adrenal bilateral geralmente € resultadode tumores hipofisarios ou de malignidades nao en-docrinas produtoras de ACTH. Entretanto em algunscasos de hiperplasia, uma eleva9ao consistente doACTH nao e demonstrada e a investiga9ao da hipofisecomo fonte responsavel pela sindrome de Cushingnos fornece resultados negativos ou inconclusivos.Nestes casos, a adrenalectomia bilateral pode ser con-siderada. Este procedimento tambem e empregado nahiperplasia pigmentar micronodular e em alguns ca-sos associados a produ9ao ectopica de ACTH, umavez que muitas vezes o tumor primario (oat cell porexemplo) nao e mais passivel de cura.

A reposi9ao de glicocorticoides e recomendada emtodo o paciente que vai submeter-se a adrenalec-tomia, uni ou bilateral, para o tratamento da sin-drome de Cushing. No caso da adrenalectomiaunilateral, geralmente a glandula oposta encon-tra-se atrofiada como conseqtiencia de baixos ni-veis de ACTH.

O que e a sindrome de Nelson? A sindrome deNelson e um quadro observado em pacientes aposadrenalectomia bilateral. Na sua forma classica, aincidencia e em torno de 30%. Nesta condi9ao, deixade haver a inibi9ao do hipercortisolismo sobre a se-cre9ao de ACTH. Desta forma, na ausencia de umcontrole sobre a produ9ao de ACTH, as celulas dahipofise aumentam de tamanho e proliferam, geran-do um tumor hipofisario.

Eventualmente este crescimento pode advir de umaexpansao rdpida de adenomas nao detectados ante-riormente, o que pode levar a compressao do quiasmaoptico e invadir o seio cavernoso.

Pacientes com a sindrome apresentam hiperpigmen-ta9ao e nfveis bastante elevados de ACTH, com va-lores entre 1.000-lO.OOOpg/mL. A maioria dos pacien-tes com menos de 20 anos submetidos a adrenalec-tomia bilateral desenvolve a sindrome.

A radioterapia profilatica pre-operatoria parece re-duzir a incidencia desta neoplasia. A cirurgia tran-sesfenoidal da hipofise raramente consegue remo-ver toda a neoplasia. A radioterapia pos-operatoria erecomendada para tumores residuais ou com exten-sao supra-selar.

16 MEDCURSO -"Do INTERNATOA RESIDENCE"

HIPERALDOSJERONISMOPRIMARIO

•JMTRODUQAOO hiperaldosteronismo ou aldosteronismo primariotem como caracteristica uma produ9ao excessiva eautonoma de aldosterona pela zona glomerulosa dasupra-renal, independente da estimulafao normalpelo sistema renina-angiotensina. Deve ser diferen-ciado do hiperaldosteronismo secundario, decorrentede um estimulo fisiologico a secre?ao de aldostero-na pela supra-renal, nos estados de hipovolemia, ICCetc. Ainda existe um tipo especial de hiperaldostero-nismo, aquele decorrente da estenose de arteria re-nal (hipertensao reno-vascular), por um estimulo pa-tologico a secrefao de renina.

A conseqiiencia e uma elevacao dos niveis de aldos-terona que, por feedback negativo, acabam inibin-do a atividade de renina plasmdtica (hiporrenine-mia). Por outro lado, o hiperaldosteronismo secun-dario e caracteristicamente hiperreninemico, enquan-to que aquele associado a hipertensao reno-vasculare hiper ou normorreninSmico.

A aldosterona em excesso promove a reabsorcao dosodio no segmento cortical do tubulo coletor levan-do a hipervolemia e, conseqiientemente, a hiperten-sao arterial. Como vimos anteriormente, a aldoste-rona tambem aumenta a excre?ao renal de potassio ehidrogenio. O resultado final e a hipocalemia, umadas caracteristicas marcantes da sindrome, e aalcalose metabolica.

Com as novas tecnicas de triagem, o aldosteronismoprimario vem sendo diagnosticado com maior fre-qiiencia, sendo uma das causas reconhecidas de hi-pertensao secundaria. Esta condicao e duas vezesmais comum em mulheres. geralmente se apresentan-do entre os 30-50 anos de idade.

GJTIOLOGIA

Existem 2 causas ou subtipos de aldosteronismo pri-mario. A variedade mais comum e o adenoma produ-tor de aldosterona ou aldosteronoma (sindrome deConn), seguido pelo hiperaldosteronismo idiopatico,por hiperplasia adrenal autonoma. O aldosteronomae responsavel por cerca de 65-70% dos casos dealdosteronismo primario. A hiperplasia nodular bila-teral da zona glomerulosa das supra-renais e respon-savel por cerca de 30% dos casos de aldosteronismoprimario.

Outros Estados de Hiperfun<?ao Mineralocor-ticoide

A sindrome hipertensao arterial-alcalose hipocalSmicae encontrada em outras entidades que nao o hiperal-dosteronismo primario classico. Em varias delas (masnao todas), os niveis plasmaticos e urinarios de al-dosterona encontram-se baixos, apesar do efeito mi-neralocorticoide exacerbado.

Tumores adrenais produtores de DOC (desoxicorti-costerona) podem justificar esta sindrome. O pseudo-

hiperaldosteronismo (sindrome de Liddle) e umadoenja genetica autossomica dominante, na qual oscanais luminais de sodio do tubulo coletor estaoconstitutivamente ativados, sendo inibidos apenaspelos diureticos poupadores de potassio amiloridaou triamtereno. A rara sindrome do aparente excessode mineralocorticoides e proveniente do defeito ge-netico da 11 P-hidroxiesteroide desidrogenase, a en-zima que degrada o cortisol nas celulas tubularesrenais. Sem esta enzima, o cortisol passa a ter um pie-no efeito mineralocorticoide.

A sindrome da resistencia primaria ao cortisoi. umraro distiirbio genetico, caracteriza-se pela presen9ade um receptor de glicocorticoide defeituoso, naoresponsivo ao cortisol. Como o feedback negativohipotalamo-hipofisario pelo cortisol esta prejudica-do, o ACTH encontra-se em niveis elevados, o quepode estimular a produfao de DOC e corticosteronapela supra-renal.

A ingestao cronica de grandes quantidades de subs-tancias contendo alca9uz (dcido glicirrizico), comocertos doces e tabacos, cursa com hipertensao ealcalose hipocalemica, devido ao efeito inibitorio des-te alcaloide da enzima 11 |3-hidroxiester6ide desidro-genase, provocando uma sindrome semelhante a des-crita acima.

Finalmente, uma causa de hiperplasia adrenal conge-nita, a deficiencia de 17a-hidroxilase, cursa com au-mento da produ§ao supra-renal de mineralocorticoi-des - ver adiante.

EANIFESTACOESCUNICAS

A principal manifestagao e a hipertensao arterial,geralmente diastolica, que geraknente e grave e acom-panhada de cefaleia. Um estudo mostrou uma mediade pressao arterial de 205 x 123 entre os pacientes. Umapergunta basica que se faz e: por que estes pacientesnao apresentam edema?? Isto pode ser explicado pelofendmeno do escape da aldosterona. O que acontecee que apos a reten9ao hidrossalina, o aumento imedi-ato da pressao arterial estimula o mecanismo da na-triurese pressorica e libera o peptideo natriuretico atrial.O rim do paciente aumenta a elimina9§o de sodio eagua, impedindo a forma9ao do edema. Em outras pa-lavras, ha uma reten9ao inicial hidrossalina, capaz decausar hipertensao, mas nao edema. Dai em diante oescape aldoster6nico impede que a reten9ao de sodioe agua prossiga para a forma9ao do edema.

Kfraqueza muscular importante pode ser vista e edecorrente dos niveis baixos de potassio. Pode semanifestar com episodios subitos de paralisia mus-cular hiporreflexa. A deficiencia deste ion provocatambem um distiirbio na concentra9ao renal (diabeteinsfpido nefrogenico/nefropatia hipocalemica), o re-sultado e a poliuria e a polidipsia (diabetes insi-pidos nefrogenico). A nefropatia vacuolar hipocale-mica e uma complica9ao relatada.

Achados Laboratoriais

Encontramos via de regra hipocalemia, com niveisde potassio que podem ser inferiores a 3mEq/L ealcalose metabolica. A alcalose e perpetuada pela

hipocalemia, que aumenta a capacidade do tubulocontorcido proximal em reabsorver bicarbonateEm algumas series, 20% dos pacientes nao se apre-sentam com hipocalemia. O motivo e a baixa ingestaode sodio. Neste caso, pouco sodio e filtrado noglomerulo, chegando menos deste ion ao tubulocoletor. Isto prejudica a troca pelo potassio, inibindoa excre9ao renal deste ion. O simples aumento daingestao salina deflagra a hipocalemia em todos eles.A leve hipernatremia observada pode ser conse-qiiencia tanto da perda hidrica devido a poliuria (con-centrando o sodio), quanto por um aumento na rea-bsor9ao de sodio pela a9ao da aldosterona. A hiper-volemia reajusta o osmostato hipotalamico para cima;este passa a regular a osmolaridade e a natremia paraniveis um pouco superiores ao normal.

O ECG pode evidenciar sobrecarga do ventriculoesquerdo e a presen9a de ondas U proeminentes,associadas a hipocalemia. Extrassfstoles atriais ouventriculares sao comuns e episodios de taquiarrit-mias podem ocorrer.

A nefropatia hipocalSmica e/ou hipertensiva justifi-ca a proteinuria encontrada em 50% dos casos e ainsuficiencia renal, em 15%.

ElAGNOSTICO

O diagnostico deve ser suspeitado em qualquer pa-ciente hipertenso com hipocalemia persistente naorelacionada a diureticos. Se o paciente estiver usan-do diureticos, estes devem ser prontamente suspen-ses durante 3 semanas, quando a dosagem do po-tassio serico deve ser repetida.

A avalia9ao diagnostica deve primeiro estabelecer apresen9a do aldosteronismo e posteriormente, dife-renciar entre a existencia de um adenoma (tratamen-to cinirgico) ou de hiperplasia bilateral das adrenais.O primeiro passo e a medida da concentra9ao de al-dosterona no plasma ou da aldosterona urin&ria.

1. Diagnostico Bioqui'mico

Consiste na dosagem da atividade de renina plasma-tica (ARP). Em casos de hiperaldosteronismo prima-rio, a renina plasmatica estara baixa ou suprimida (acha-do classico), inferior a lng/ml/h. Devemos ter em men-te que ate 25% dos hipertensos essenciais possuemrenina baixa. Desta forma, o proximo passo consisteem dosar a aldosterona plasmatica (AP), em ng/dL.Com estes resultados em maos, estabelecemos umarela9ao AP/ARP. Um valor entre 25-30 nos indica umprovavel aldosteronismo primario. Uma rela9ao maiorou igual a 50 praticamente fecha o diagnostico, poremnao diferencia entre as causas de hiperaldosteronis-mo primario (adenoma ou hiperplasia).

Em caso de diivida, o proximo passo e a realiza9aodo famoso teste de infusao de volume (SF 0,9% 2 li-tros IV em 4 horas). Esta prova tem como base umaexpansao do volume intravascular, sendo as dosa-gens de aldosterona no plasma realizadas antes e ime-diatamente apos a infusao. Em individuos normais,uma queda na produ9ao de aldosterona (a expansaode volume inibe a produ9ao de renina) e observada.Nos pacientes com hiperaldosteronismo primario, o

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CAPITULO 1 -ASUPRA-RENAL I 7

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valor de aldosterona plasmatica praticamente nao sealtera ou cai muito pouco. Vale a pena ressaltar queesta prova nao diferencia entre as causas de hiperal-dosteronismo primario. Nos individuos com insufi-ciencia cardfaca e hipertensao grave, o teste estacontra-indicado.

2. Diagnostico por Imagem

Para diferenciacao entre adenoma e hiperplasia su-pra-renal devemos solicitar a TC de alta resolucao (amaioria dos adenomas tern menos de lcm) ou a res-sonancia nuclear magnetica da supra-renal. Naidentificacao de um tumor, a cirurgia e o tratamento in-dicado. Nos casos em que TCAR nao consegue diag-nosticar o tumor e nos raros pacientes com hiperpla-sia bilateral, empregamos a tecnica de dosagem da al-dosterona nas veias adrenais. A dificil cateterizacaopercutanea transfemoral permite a coleta de sangue deambas as supra-renais para a dosagem de aldosteronae cortisol. Uma rela£ao aldosterona/cortisol maior doque 4:1 nos indica um aldosteronoma, enquanto quevalores menores do que 4:1 geralmente encontram-se associados com hiperplasia bilateral idiopatica.A trabalhosa cintilografia com 131-I-iodocolesterolpode ser empregada para localizar aldosteronomas,porem este exame nao se mostra adequado para tu-mores maiores do que 10mm.

BRATAMENTO1 • • I • . ..

1. Adenoma Adrenal

O tratamento e ciriirgico, por meio da adrenalecto-mia unilateral. Devemos no pre-operatorio corrigiro potassio serico, por meio de suplementos e iniciar-mos a espironolactona em altas doses, 300-400mg/dia (controle da PA), no intuito de diminuirmos ascomplicacoes anestesicas.

O controle da pressao arterial com espironolactonageralmente nos indica uma possibilidade de cura aposcirurgia. Os fatores associados a uma nao resposta aadrenalectomia incluem comprometimento renal, sexomasculino, idade maior do que 50 anos e presenâ demultiplos nodulos.

A tecnica cirurgica preferida para a adrenalectomia e oacesso posterior. A adrenalectomia laparoscopia ternsido empregada com maior freqiiencia. A adrenalecto-mia bilateral nao e recomendada para o tratamento detumores bilaterais, uma vez que o controle da hiper-tensao e muito mais facil de ser feito quando compara-do ao manejo de uma reposicao glicocorticoide.

Vale a pena ressaltar que, diferentemente da cirurgiapara a sindrome de Cushing, a reposic.ao de glicocor-ticoides nao se torna necessaria. Por outro lado, ouso de mineralocorticoide sinteticos (fludrocortiso-na) no pos operatorio e recomendado, devendo per-manecer por cerca de 3 meses.

2. Hiperplasia Adrenal Idiopatica

Nestes casos a adrenalectomia raramente e realizada,pois a cura e obtida em menos de 25% dos pacientes.Porem, nos casos de hipopotassemia refrataria a tera-peutica, o procedimento cirurgico encontra-se indicado.

O tratamento de escolha da hiperplasia adrenal idio-patica e medicamentoso. A droga recomendada e aespironolactona. Arestricao de sodio, a manutencaodo peso ideal e a pratica de atividade fisica regular seconstituem em outras medidas adequadas.

INSUFICIENCIA SUPRA-RENAL

BJNTRODUQAO

A insuficiencia adrenocortical pode ser primdria(doenca de Addison), consequencia de destruicao docortex adrenal ou de falencia metabolica na produ-cao hormonal, ou secunddria, ocorrendo por defici-ente producao de ACTH pela hipofise (tabela 3).

A doenc.a de Addison e pouco frequente e com preva-lencia desconhecida em nosso meio. E mais encontra-da em mulheres. na proporcao de 2,6:1, sendo habitu-almente diagnosticada entre 20-40 anos. A insufici-encia adrenal secundaria e mais comum. Apesar dararidade da hipofunfao do cortex adrenal, devemossempre ficar atentos para o seu diagnostico, uma vezque se trata de uma doenca potencialmente fatal.Muitas vezes o atraso no seu reconhecimento se devea natureza pouco especifica de seus sintomas, sendoestes inicialmente atribufdos a outras condifoes comoinfeccoes virais, fadiga cronica ou depressao.

QTIOLOGIA ;

1. Doenpa de Addison

A etiologia da doenca de Addison tern variado com otempo. Nos EUA, ate a decada de vinte do seculopassado, a tuberculose era a causa mais frequente.

Desde 1950, a adrenalite auto-imune responde pelamaioria dos casos (75-85%). A maior parte dos ca-sos restantes (10-20%) e ainda devido a tuberculo-se. No Brasil, a tuberculose, por ser muito prevalen-te, ainda e responsavel por uma proporcao de casosde doenca de Addison significativamente maior doque a encontrada nos paises industrializados.

Embora quase a metade dos pacientes com atrofia auto-imune (adrenalite) possua anticorpos circulantes, adestruicao da glandula se da pela acjao de linfocitoscitotoxicos. Em alguns raros casos observa-se a pre-senca de anticorpos contra receptores do ACTH quebloqueiam a acao deste hormonio hipotalamico sobreo cortex da supra-renal. Mutacoes no gene deste re-ceptor tambem tern sido descritas.

As supra-renais sao as glandulas endocrinas mais fre-qiientemente acometidas em pacientes com SID A. Oenvolvimento pode ser secundario a infec§oes opor-tunistas (tuberculose, citomegalovi'rus, micobacteriasatipicas, micoses etc.), ao uso de determinadas dro-gas (rifampicina, cetoconazol, etc) e a lesoes metasta-ticas (sarcoma de Kaposi, linfomas).

O envolvimento adrenal pelo Paracoccidioides brasi-liensis tern sido observado em regioes brasileiras ondeesta micose e endemica (Sul, Sudeste e Centro-Oeste).

Independente da etiologia, para que a insuficienciaadrenal primaria se manifeste, e necessario que maisde 90% do cortex adrenal seja afetado. Este fenomenojustified a raridade de insuficiencia supra-renal napresenga de metdstases bilaterais provenientes decarcinomas de pulmao, mama, rim ou intestino.

Drogas que inibem a esteroidogenese adrenal (ceto-conazol, metirapona e aminoglutetimida) ou aumentemo clearance metabolico dos esteroides adrenais (rifam-


picina), usualmente so causam insuficiencia adrenal seadministradas em altas doses ou na preserâ de umapatologia adrenal de base que limite a reserva secre-t6ria da glandula.

Na hiperplasia adrenal congenita, observa-se defici-encia de enzimas (principalmente a 21-hidroxilase).importantes nas vias biossinteticas da adrenal, o re-sultado e o hipocortisolismo.

A adrenoleucodistrofia, uma doenca rara ligada aocromossomo X, compromete a adrenal e o sistemanervoso central. Esta desordem deve ser consideradaquando a insuficiencia adrenal acometer um indivfduojovem do sexo masculino que apresente disturbiosneurologicos, como espasticidade de membros inferi-ores e/ou disturbios das funcoes vesical e sexual.

Sfndrome Poliglandular Auto-lmune...

A doenca de Addison pode vir associada a um oumais disturbios auto-imunes endocrinos e nao-endo-crinos, caracterizando a sfndrome de Schmidt ou sin-drome poliglandular auto-imune.

A sfndrome tipo I ocorre na infancia, nao e relaci-onada ao sistema HLA e tern como manifestacoesmais caracteristicas a candidfase mucocutanea cro-nica, o hipoparatireoidismo (aparecimento em tornodos 5 anos de idade) e a insuficiencia adrenal, queocorre por volta dos 12 anos. Outros achados inclu-em hepatite cronica ativa, anemia perniciosa, alopecia,hipotireoidismo primario e falencia gonadal prematura

A Sl'ndrome tipo II e resultado de mutacao de umgene localizado no cromossoma 6. Esta desordemocorre em adultos. esta associada ao sistema HLA(DR3 e DR4) e tern a insuficiencia supra-renal auto-imune como manifestacao inicial em 50% dos casos;as demais condigoes incluem diabetes mellitus tipo1, falencia ovariana precoce, tireoidite de Hashimoto,hipo ou hipertireoidismo. A presenca de duas ou maisdesordens endocrinas em um mesmo paciente defi-nem a sfndrome do tipo II. Os achados adicionais sao:anemia perniciosa, vitiligo, alopecia, espru nao tro-pical e miasthenia gravis.

2. Insuficiencia Supra-renal Secundaria

Tem como etiologia mais comum o uso de glicocor-ticoides seguido de suspensao abrupta da droga. In-

Tabela 4: Doenca poliglandular auto-lmune

dividuos que utilizam glicocorticoide em doses su-periores a 7,5mg/dia de prednisona e por tempo pro-longado (> 15 dias) apresentam reserva adrenal bas-tante diminufda devido a inibigao cronica da produ-cao de ACTH pela hipofise, havendo por vezes realatrofia da glandula.

Outras causas incluem a necrose hipofisaria pos-parto (sfndrome de Sheehan), os tumores pituitariose hipotalamicos, bem como o tratamento destes atra-ves de cirurgia ou radioterapia. Na hipofisite linfocf-tica, a deficiencia de ACTH e a alteracao hormonalmais comum. Este assunto sera melhor abordado noCap 3.

E]ANIFESTAQ6ES CLINICAS

1. Doenca de Addison :

As manifestac5es da insuficiencia adrenal primdriarefletem a deficiencia de glicocorticoides (astenia. perdade peso, anorexia, nauseas e vomitos. hipotensao ar-terial etc.), mineralocorticoides (avidez por sal, hipo-volemia, hipotensao, hipotensao ortostatica, hipona-tremia, hipercalemia e acidose metabolica leve) e andro-genos adrenais (reducao da pilificacao axilar e corpo-ral em mulheres) - Tabela 5.

Hiperpigmentacao cutaneo-mucosa e um classicoachado do exame ffsico na doenga de Addison, uma vezque decorre do excessso de ACTH, p-lipotrofina e,possivelmente, (5-MSH, todos componentes da macro-molecula pro-opiomelanocortina (POMC). Esta hiper-pigmentacao pode ser generalizada ou notada somen-te em torno dos labios, gengiva, linhas da palma damao, leito ungueal, mamilos, areolas, em areas expos-tas ao sol e em locais sujeitos a pressoes, como de-dos dos pes, cotovelos e joelhos. Cicatrizes formadasapos a instalacao da doenca tornam-se igualmentehiperpigmentadas.

As anormalidades da funqao gastrointestinal podemser as manifestaqdes iniciais. Nauseas, vomitos,anorexia com perda ponderal e dor abdominal sao osprincipais achados. Esta ultima pode ser tao intensa,que Simula em alguns casos, um abdome agudo.

Achados LaboratoriaisO laboratorio inespecifico auxilia muito na suspeitadiagnostica. Ele revela hiponatremia + hipercalemia

+ tendencia a hipoglicemia. alem de anemia normoci-tica normocromica, eosinofilia. basofilia e linfocitose,bem como uma discreta neutropenia.

Crise Adrenal Aguda ou Crise AddisonlanaRepresenta um estado de insuficiencia adrenal agudaque pode ocorrer em pacientes com doenca deAddison expostos ao estresse de infeccSes. cirurgiaou desidratacao (por priva§ao de sal, diarreia ou vo-mitos), seja por falta do diagnostico previo da doen-5a, seja porque nao se fez 0 ajuste adequado das do-ses do glicocorticoide necessario para essas situaôes.

Pode tambem ocorrer em individuos com hipotireoi-dismo auto-imune com insuficiSncia adrenal prima-ria, caso a reposicao dos hormonios tireoidianos sejafeita sem a administracao concomitante do glicocor-ticoide. O hipotireoidismo reduz o catabolismo docortisol; a normalizacjio da funcao tireoideana, aorestaurar o catabolismo hormonal, pode revelar oestado de hipoadrenalismo.

Crise adrenal aguda tambem pode ser secundaria aapoplexia supra-renal (hemorragia adrenal bilate-ral), como manifesta§ao da sfndrome de Waterhouse-Friederichsen (necrose hemorragica associada asepse por Gram negativos ou a meningogococcemia).Hemorragia adrenal pode ser vista no recem-nascido(parto laborioso ou diatese hemorragica) ou ser secun-daria ao uso de anticoagulantes, trauma ou cirurgia ab-dominal, leucemia, trombose de veia adrenal, metasta-se ou venografia bilateral. Uma das principais causase a sfndrome do anticorpo antifosfolipfdio primaria.Como manifestafoes clinicas podemos citar: febre alta(do hipocortisolismo), anorexia, nauseas, vomitos, dorabdominal de forte intensidade (pseudo-abdome agu-do), fraqueza, apatia, depressao, confusao mental (po-dendo evoluir e chegar ao coma), hipotensao e choque.A hiperpigmentacao, quando presente, nos facilita odiagnostico. Na sfndrome de Waterhouse-Friederichsen,podem estar evidentes petequias e equimoses.

Outros achados incluem: uremia, hiponatremia. hiper-calemia (se houver hipoaldosteronismo), linfocitose.eosinofilia. basofilia e hipoglicemia. A hipercalcemia,por razoes desconhecidas, pode estar presente em10-20% dos casos.

CAPfTUL01 -A SUPRA-RENAL 19

\Qualquer paciente que apresente dor abdominal1

\ou em flanco inexplicdveis, colapso vascular,•hiperpirexia, vomitos ou hipoglicemia deve sersuspeito como portador de insuficiencia adrenal

[aguda. __ I

2. Insuficiencia Adrenal Secundaria

O quadro e semelhante a doen9a de Addison, porem,nao ha hiperpigmentagao (o ACTH esta reduzido),nem hipercalemia (a aldosterona esta normal). A hi-ponatremia pode existir pelo hipocortisolismo.

EIAGN6STICO

Um valor do cortisol plasmatico das 8h menor do quelOug/dl e muito sugestivo e um valor inferior a 5|ig/dLe quase patognomonico de insuficiencia adrenal, en-quanto um cortisol superior a 20 ug/dL torna o diag-nostico bastante improvavel.

O exame mais importante para confirmar a insuficien-cia adrenal e o teste de estimulacjio rapida com ACTH.Este teste consiste na administracao de um ACTHhumano sintetico (cortrosina ou cosintropina), nadose de 250ug por via IM ou IV, seguida da dosagemdo cortisol serico apos 60 minutos. Este exame podeser realizado a qualquer hora do dia. Um pico de cortisol< 20 |ig/dL confirma o diagnostico de insuficienciaadrenal, que pode ser primaria ou secundaria comatrofia adrenal, diivida esta resolvida pela dosagem doACTH plasmatico. Uma resposta normal (pico decortisol > 20ug/dL) exclui tanto a insuficiencia adrenalprimaria como franca insuficiencia adrenal secundariacom atrofia adrenal. Nao descarta contudo, a possi-bilidade de insuficiencia adrenal secundaria sematrofia da gldndula (deficiencia parcial de ACTH).

O proximo passo e solicitar a dosagem do ACTH plas-matico. Na doenca de Addison, este hormonio carac-teristicamente excede o limite superior do normal(50pg/mL) e usualmente esta acima de 200pg/mL. A

elevagao dos niveis e precoce, podendo estar pre-sente em uma fase em que as adrenais ainda respon-dam normalmente ao teste de estimulo com ACTH (ouseja, a dosagem do ACTH plasmatico poderia servircomo um importante screening para insuficienciaadrenal primaria... Na insuficiencia adrenal secunda-ria, o ACTH encontra-se baixo ou normal.

Se o teste da estimulacao rapida com ACTH for ne-gativo e o ACTH plasmatico for normal, podemosainda estar diante de uma insuficiencia adrenal se-cundaria sem atrofia da glandula (deficiencia parcialde ACTH). Portanto, em casos clinicamente suspei-tos, vale a pena solicitar exames que testam direta-mente a capacidade hipofisaria de secretar ACTH.Vejamos quais sao estes exames...

Teste de tolerancia a insulina: consiste na dosagemdo cortisol basal, 30 a 60 minutos apos a administragaoda insulina regular na dose de 0,05U/kgpor via venosa.Este teste baseia-se no fato de que a hipoglicemia induzuma resposta de estresse do sistema do sistema nervo-so central, aumenta a liberacao do CRH e, consequente-mente, a secregao de ACTH e cortisol. A resposta nor-mal do cortisol plasmatico e um incremento > 8mg/dL eum pico > 18mg/dL Uma resposta do cortisol normalexclui insuficiencia adrenal e baixa reserva pituitaria. Enecessario que a glicemia caia para menos de 40 mg/dLpara uma interpretacao adequada do teste. Este teste estacontra-indicado em pacientes idosos, pacientes que apre-sentem doenga cardiovascular ou cerebrovascular, oupatologias que cursem com convulsoes. Nestes casos,deve-se optarpelo teste da metirapona ou do glucagon.

Teste do glucagon: administra-se Imgdeglucagon (empacientes obesos 1,5 mg) por via SC. Depois o cortisol edosado com 0,90,120,150,180 e 240 minutos. Os criteri-os para a resposta do cortisol sao os mesmos espera-dos com o teste de tolerancia a insulina, porem por setratarde um estimulo menos potente, esta mais sujeito aproduzir resultados equivocados. O teste e mais segudodo que o teste da insulina, tendo como efeito colateralapenas nauseas.

Teste de metirapona: A metirapona bloqueia a sintesedo cortisol, inibindo a enzima 11b-hidroxilase, que con-verte o 11-desoxicortisol em cortisol. Isso estimula asecrecao do ACTH que, porsua vez, estimula a secre-gao do 11-desoxicortisol, assim como a concentragaourinaria dos 17-hidroxicorticosteroides. Administra-se30mg/kg a meia-noite e dosa-se o 11-desoxicortisol eACTH na manha seguinte. Uma resposta normal consis-te em um nfvelde 11-desoxicortisol> 7mcg/dL e umACTH> 100pg/mL Valoresmenoresconfirmam a insuficienciaadreno-cortical.

QRATAMENTO

1. Insuficiencia Adrenal Aguda

A crise adrenal, por ser uma condi§ao potencialmentefatal, requer tratamento adequado e imediato. Objeti-va-se inicialmente reverter a hipotensao e corrigir adesidratacao, hipoglicemia e distiirbios eletrolfticos.Devem ser infundidos grandes volumes de soluc,aofisiologica a 0,9% e solucao glicosada a 10%. Para quea hiponatremia nao seja agravada, evita-se a adminis-tracao de solu?ao fisiologica hipotonica.

As doses preconizadas de hidrocortisona jd possu-em efeito mineralocorticoide nao sendo necessarianas fases iniciais o uso de fludrocortisona.

2. Insuficiencia Adrenal Cronica

A reposi?ao de glicocorticoide deve se iniciar com a ad-ministrac, ao de 5 mg pela manha e 2,5 mg a tarde de pred-nisona ou 15 a 20 mg pela manha e 5 a 10 mg a tarde dehidrocortisona. Independente da droga escolhida, suadose deve ser duplicada em caso de infec§5es do tratorespiratorio, amigdalites ou em caso de extracaodentaria. Na presen§a de diarreia e vomitos persisten-tes, a hospitalizagao esta indicada, para que a medica-c,ao seja administrada por via parenteral (endovenosa).Em cirurgias de maior porte, o paciente deve receber 100mg EV de 8 em 8 horas, ate a estabilizaijao do quadro.Reduzir a dose para a anterior em 3 a 5 dias.

Em caso de cirurgias de emergencia, IAM, septicemiaetc., devemos tratar o paciente de acordo com as reco-menda?oes do item 'insuficiencia adrenal aguda'.

Tabela 6: Tratamento da crise adrenal aguda

Tratamento da Crise Adrenal Aguda

20 MEDCURSO - "Do INTERNATO A RESIDSNCIA"

Reposigao de Mineralocorticoide

Necessaria apenas para pacientes com doenca deAddison, porem cerca de 10-20% destes podem sermanuseados somente com glicocorticoide e adequa-da ingesta de sodio. Iniciar Fludrocortisona, na dosede 0,lmg/dia pela manna. A dose requerida dependede cada paciente, variando em geral de 0,05 a 0,2 mg/dia. A necessidade de aumento da dose evidencia-sepor hipotensao, hipotensao ortostatica e/ou hiper-potassemia persistentes, enquanto hipertensao, hi-popotassemia e edema implicam a reducao da dose.

HIPERPLASIA ADRENAL CONGENITA

QATOGENESE

A hiperplasia supra-renal congenita (HSC) e um dis-turbio autossomico recessivo na esteroidogeneseadrenal, caracterizado por uma deficiencia de cortisol.Os m'veis plasmaticos baixos deste hormonio, pro-movem um aumento na sintese e liberac.ao de ACTHpela hipofise...

O ACTH elevado estimula a adrenal, levando a suahiperplasia e a um acumulo de metabolitos interme-diarios.

A deficiencia de 21-hidroxilase e responsavel por90% dos casos. Como vimos no grafico 1, esta enzi-ma encontra-se presente tanto na via glicocorticoide(convertendo a 17-a hidroxiprogesterona em 11-de-soxicortisol) quanto na via mineralocorticoide (con-vertendo a progesterona a 11-desoxicorticosterona).Desta forma, nao e de se espantar que alguns neonatoscom a forma complete da si'ndrome desenvolvam per-da de sal e volume caracterizada por deficit ponderal.

Algumas sindromes de HSC se acompanham devirilizacao no sexo feminino e androgenizacao pre-matura nos meninos. Isto se deve aos teores eleva-dos de ACTH presentes, que acabam estimulandoem excesso uma via Integra da supra-renal, a viaandrogenica. O screening para a deficiencia de C-21Hidroxilase e feito durante o "teste do pezinho".

A deficiencia de 11-P hidroxilase representa cerca de5-8% dos casos de HSC. Nos reportando mais umavez a FIGURA 3, vemos que esta enzima e responsa-

vel, na via glicocorticoide, pela conversao de desoxi-cortisol em cortisol e, na via mineralocorticoide, pelaconversao de desoxicorticosterona (DOC) em corti-costerona (nao esta descrito na figura). Nesta varie-dade, entretanto, a perda de sal nao ocorre e notamosa presenfa de hipertensao arterial.

Esta elevacao nas cifras tensionais e explicada pelosniveis de DOC que se acumulam. Este esteroide pos-sui efeito mineralocorticoide parecido com o da al-dosterona, promovendo retenjao de sodio e hiper-tensao arterial sistemica. O diagnostico pre-natal epossivel atraves da medida do 11-desoxicortisol noliquido amniotico ou na urina materna e por sondasde DNA nas celulas das vilosidades corionicas.

Outras rarissimas deficiencias enzimaticas incluem ada 3-P hidroxiesteroide desidrogenase, a hiperplasiaadrenal lipoide e a deficiencia de 17-hidroxilase.

EJANIFESTACOESCLI'NICAS

Os achados clinicos na HSC possuem correlacao di-reta com a enzima especffica que encontra-se defici-ente. Como vimos acima, a causa mais comum destadesordem e a deficiencia de C-21 hidroxilase. Estavariedade se apresenta em uma forma classica(perdedora de sal e nao perdedora de sal) e outra naocldssica. Vamos estuda-las a seguir...

1. Deficiencia de 21 Hidroxilase

O menino encontra-se normal ao nascimento, por6msinais de puberdade precoce isossexual aparecemnos primeiros seis meses e, em casos mais arrasta-dos, nos 4 a 5 primeiros anos de vida. Estes sinaisincluem aumento do penis, escroto e pr6stata; apa-recimento de pelos pubianos; surgimento de acne ealterajao no timbre da voz. Observamos musculosdesenvolvidos e a idade cronologica ossea estd adi-antada. Apesar do crescimento rapido inicial, asepifises se fecham de maneira precoce justificando abaixa estatura na idade adulta, em individuos naodiagnosticados durante a infancia.

Nas meninas encontramos pseudohermafroditismo.Como esta deficiencia enzimatica se inicia no perio-do fetal, ja co nascimento observamos, no recem-nato, hipertrofia do clitoris e graus variados de fu-sao labial.

Eventualmente a vagina e a uretra possuem aberturacomum, caracterizando o seio urogenital, e a hiper-trofia do clit6ris pode ser tao significativa que esteorgao eventualmente passa a ser confundido comum penis. Com a uretra pouco visivel, nao e rarodiagnosticos como criptorquidia e hipospadia.

dratacao, vomitos, anorexia, disturbios no ritmo car-diaco, cianose e dispneia. Sem diagnostico e trata-mento, a crianja evolui para o obito.

Nas meninas, notamos algum grau de virilizacao comhipertrofia do clitoris e graus variados de fusao labi-al. No sexo masculino, como as evidencias de andro-genizacao precoce nao se fazem ao nascimento, estacondi?ao pode ser confundida com estenose pilorica,por exemplo.

A forma nao classica da deficiencia de C-21Hidroxilase, as manifesta9oes de virilizacao na meni-na nao ocorrem ao nascimento, e o quadro ch'nicocostuma ser mais brando. Entretanto, os sinais depuberdade precoce e desenvolvimento inapropriadode pelos pubianos e axilares aparecem.

ECHADOS LABORATORIES

Na forma classica da deficiencia, encontramos niveissericos elevados de 17-OH progesterona. Em criancasprematuras sem HSC, este metabolite tambem encon-tra-se elevado, entretanto tende a cair no 2° a 3° diaapos o nascimento. Por outro lado, nos bebes comHSC, a 17-OH progesterona se eleva progressivamen-te, sobretudo apos as 48 a 72 horas de vida.

Outros achados incluem niveis baixos de cortisol,atividade de renina plasmatica elevada (decorrentedos baixos niveis de aldosterona). Recem-natos coma forma perdedora de sal se apresentam com baixosteores de sodio e cloro no plasma e valores elevadosde ureia e potdssio.

As criancas com deficiencia de llp-Hidroxilase seapresentam com valores plasmaticos altos de 11-de-soxicorticosterona (DOC) e 11-desoxicortisol e ativi-dade de renina plasmatica e aldosterona suprimidas.

QRATAMENTO

Em pacientes com a forma classica e necessaria areposicao de glicocorticoides para o resto da vida,sendo iniciada mediante o diagnostico. A droga em-pregada e a hidrocortisona, na dose de 10 a 20mg/m2/24h administrada por via oral em 2 a 3 doses. Osuporte mineralocorticoide e oferecido por meio dafluorohidrocortisona (0.05 a 0,3 mg/dia), sendo im-portante a reposicao de cloreto de s6dio (1 a 3 g/dia).

A cirurgia de ressecfao clitorial e a vaginoplastiasao empregadas nas meninas com pseudohermafro-ditismo.

FEOCROMOCITOMA

Em alguns casos, o fen6tipo masculino e tao eviden-te, que o indivfduo possui comportamento sexual e H N T R O D U C A Oleva a vida como uma pessoa do sexo masculino,apresentando, na realidade, genotipo feminino.

2. Hiperplasia Adrenal Congenita PerdedoradeSal

Nessa variedade de HSC os sintomas aparecem aonascimento, com perda ponderal progressiva, desi-

Ate o momento estudamos as doenfas do cortexadrenal. Dentre as patologias da medula da supra-renal destaca-se apenas o feocromocitoma... Paramelhor compreensao dos mecanismos patogenicosdeste tumor, faremos inicialmente um breve resumedas relac5es funcionais e anatomicas entre a medulada adrenal (composta basicamente por celulas

CAPI'TULO 1 - A SUPRA-RENAL 2 i

Fig. 7: Distribuigao do tecido cromafim extra-adrenal no recem-nascido (A) epossiveis localizagoes de feocromocitomas extra-adrenais (B).

cromafins) e o sistema nervoso simpaticodo sistema simpaticoadrenal.

o chama-

As simpatogonias, originadas embriologicamente dacrista neural, sao os precursores celulares deste sis-tema e se diferenciam em dois tipos de celulas: ossimpatoblastos, que dao origem as celulas ganglio-nares simpaticas (neuronios simpaticos) e osfeocromoblastos, que migram para a medula da su-pra-renal e se diferenciam no feocromocito ou celulacromafim.

As simpatogonias tambem migram para formar osparaganglios que, na verdade, sao cocoes de celu-las cromafins em ambos os lados da aorta. O orgaode Zuckerkandl representa o maior desses agrupa-mentos periaorticos, sendo encontrado ao nivel daemergencia da arteria mesenterica inferior. Estesparaganglios regridem no periodo pos-natal, entre-tanto, remanescentes destes tecidos podem perma-necer na vida adulta e dar origem a tumores (feocro-mocitomas extra-adrenais) - FIGURA 7.

As catecolaminas (noradrenalina e adrenalina) saoportanto sintetizadas nas celulas cromafins da me-dula adrenal, no sistema nervoso central e nosneuronios adrenergicos pos-ganglionares simpati-cos e atuam como neurotransmissores e hormonioscirculantes. Uma medula normal secreta muito maisadrenalina (90%) do que noradrenalina, devido a ati-vidade da enzima feniletanolamina N-metiltransferase(PNMT). presente nas celulas cromafins e encarre-gada de converter noradrenalina em adrenalina.

Apesar disso, a grande maioria dos feocromocitomassecreta noradrenalina. Por outro lado, os feocromoci-tomas extra-adrenais produzem apenas adrenalina-

EEFINIQAO

O Feocromocitoma e uma neoplasia das celulascromafins, de ocorrencia rara (2 casos/1.000.000), comincidencia semelhante em ambos os sexos e maiorpredominio entre 30-50 anos. Na grande maioria doscasos (90%) sao benignos, unilaterais e de origem

nao familiar. Sao tumores vasculares e de tamanhosvariados, podendo conter em seu interior areas he-morragicas ou cisticas. A conhecida "regra dos 10"ajuda na memoriza§ao das freqiiencias aproximadasdo feocromocitoma:

O orgao de Zuckerkandl, ja descrito, e a localizaâomais comum dos tumores extra-adrenais (paragan-gliomas), porem outros locais podem ser acometidos(ver FIGURA 7).

Os feocromocitomas podem ter origem esporadica(de causa ainda nao conhecida) ou familiar (10% doscasos). Estes ultimos sao geralmente bilaterais.

Os principals disturbios hereditarios relacionados aofeocromocitoma sao:

//- Sfndrome de Von-Hippel Lindau:Feocromocitoma + angioma retiniano + hemangio-blastoma cerebelar + cistos e carcinomas renais (hi-pernefroma) + cistos pancreaticos + cistadenoma doepididimo.

///- Neurofibromatose HeredMria (doenca de VonReckin-ghausen): feocromocitoma + neurofibroma +manchas cafe c/ leite.

EJANIFESTAQOES CLINIC AS

Pacientes com feocromocitomas apresentam-se clas-sicamente com crises paroxisticas de hipertensao ar-terial acompanhadas de cefaleia. sudorese profusa.palpitagoes. palidez. e sensa?ao de morte iminente.Em cerca de 60% dos casos os pacientes apresentamhipertensao mantida com elevagoes ainda maiores eparoxisticas dos nfveis tensionais. Nos outros 40%, osindividuos sao normotensos entre as crises evoluindoepisodicamente com paroxismos hipertensivos. Apesardo feocromocitoma ser caracteristicamente uma cau-sa de hipertensao arterial (secundaria), vale ressaltarque estes pacientes sao bastante hipovolemicos, de-vido a constric9ao de todo o sistema vascular. Inclu-sive, esses pacientes fazem freqiientemente hipoten-sao postural e podem evoluir para o choque, que soresponde a vigorosa reposi§ao volemica.

A piora da hipertensao arterial com o uso de antago-nistas beta-adrenergicos e uma importante pisla parao diagnostico e se deve ao bloqueio do estimulo betadois de vasodilataâo muscular; de forma inversa, autiliza§ao de antagonistas alfa-adrenergicos estarelacionada com queda dramatica da PA.

Outros sinais e sintomas menos freqiientes sao: ton-teira, tremor, nausea/vomito, dor toracica e abdomi-nal, dispneia, massa abdominal, febre, insuficienciacardiaca e anormalidades ao ECG (principalmentesobrecarga ventricular esquerda).

OBS: Alem das catecolaminas, o tumor pode secretarprodutos biologicamente ativos tais como: DOPA, do-pamina, neuropeptidios, encefalinas, VIP, eritropoieti-na, renina, ACTH, PTH e interleucina-6, modificando oquadro clinico de maneira significativa.

ACTHInterleucina 6

t Eritropoietina

Sindrome de Cushing

FebrePolicltemia

Hipotensao postural

ElAGNOSTICO

Em virtude da grande prevalencia de hipertensao arte-rial na populagao geral e ao fato de ser o feocromoci-toma sua causa em apenas 0.2% dos casos, a inves-tigac,ao laboratorial especifica so devera ser realizadaquando houver suspeita clinica desta condifao. Sesuspeita e baixa, a determina?ao da excreâo urinariade metanefrina e geralmente suficiente. Nos pacientescom fortes indicios clinicos, nao devemos poupar es-for?os para a confirma5ao do diagnostico, com multi-plos testes na urina e sangue.

1. Diagnostico Bioqui'mico

Os testes urinarios sao os mais indicados. Existem 3disponiveis:

22 MEDCURSO -"Do INTERNATOA RESIDENCIA"

O ensaio para a dosagem do VMA apresenta, atual- Q R A T A M E N T Omente, menor sensibilidade quando comparado aodas metanefrinas e catecolaminas urinarias livres. Aacuracia diagnostica e bastante aumentada quandoutiliza-se, no minimo, dois desses testes. Sao variosos fatores que interferem na analise dos testesurinarios, citaremos os mais importantes:

A cirurgia, com retirada total de todos os focos detecido tumoral, constitiii o linico tratamento defi-nitivo para o feocromocitoma. i

Por softer interferencia, a dosagem das catecolami-nas plasmaticas encontra-se indicada somente emcasos suspeitos onde a dosagem de catecolaminasurinarias foi limitrofe. A amostra deve ser colhida 30minutos apos a venopuncao em posicao supina, jaque a dor/estresse da puncao pode elevar em atetres vezes as concentracoes de adrenalina e em me-nor grau de noradrenalina.

Em pacientes com paroxismos hipertensivos, a do-sagem realizada fora da crise pode fornecer valoresnormais, o que nao afasta o diagnostico. Por outrolado, o uso de anfetaminas, nicotina, cafefna, ansie-dade, insonia etc. podem induzir resultados falso-positivos...

No entanto, valores plasmaticos intensamente ele-vados (>2.000 pg/mL) sao considerados patogno-monicos de feocromocitoma, com niveis inferiores a300 pg/mL descartando este diagnostico.

2. Localiza<?ao Anatomica

A localizagao do feocromocitoma e fundamental parao planejamento cirurgico. Em cerca de 95% dos ca-sos tumor e intra-abdominal. A neoplasia adrenal eidentificada com precisao pela tomografia computa-dorizada (TC) ou ressonancia nuclear magnetica(RNM).

O tumor intra-toracico e identificado pela Tc de toraxou mesmo pela radiografia simples. Os tumores ex-tra-adrenais de localizacao abdominal sao tambemdeterminados em muitos casos com o uso da RNM.A aortografia e tambem um metodo empregado emcasos duvidosos para diagnosticar tumores abdo-minais devido a vasculariza$ao aberrante destes. Acintigrafia com o 131-1- metaiodobenzilguanidina(MIBG) e recomendada quando todos os outros exa-mes citados falham em identificar o sitio tumoral.

E importante frisarmos que a aspiracao com agu-Iha fina estd formalmente contra-indicada em umalesao adrenal se a suspeita e de feocromocitoma.

O preparo pre-operatorio adequado com drogasbloqueadoras alfa-adrenergicas reduziu de maneiraimportante o risco cirurgico desses pacientes.

Controle Pre-Operatorio: E realizado bloqueioalfa adrenergico por um periodo de 10 a 14 dias antesdo procedimento cirurgico; a droga empregada e umbloqueador alfa nao seletivo, a fenoxibenzamina oral.Inicia-se doses de lOmg a cada 12 horas, com incre-mentos de lOmg, ate uma dose de cerca de 40 a 80mg/dia. Neste periodo a ingesta de sodio deve ser libera-da para restaurar o volume intravascular depletado.

No preparo pre-operatorio com a fenoxibenzamina,caso surjam paroxismos de hipertensao, estes de-vem ser manejados com prazosin (bloqueador alfaum seletivo) ou fentolamina (bloqueador alfa naoseletivo) parenteral.

O beta-bloqueador deve ser iniciado somente ap6so bloqueio alfa ser conseguido. A administracao iso-lada desta droga (sem bloqueio alfa previo) podeinduzir eleva§6es intensas da pressao arterial, umavez que a a?ao vasodilatadora mediada pelos recep-tores beta dois (sobretudo no musculo) e perdida.

Controle Operatorio: As elevafSes intra-opera-torias da PA sao tratadas geralmente com fentolami-na, nitroprussiato de sodio intravenoso ou propra-nolol em caso de taquicardia ou ectopia ventricular.Controle P6s-Operat6riO: Os principals proble-mas no pos-operatorio sao:

(1) hipotensao: resulta de hipovolemia e responde ainfusao de solugao salina.(2) hipertensao: pode resultar dos niveis ainda pre-sentes de catecolaminas circulantes, da presenfa detumor residual ou dano renal previo. A determinafaodas catecolaminas urinarias duas semanas apos aretirada do tumor geralmente define o diagnostico.

O tratamento do feocromocitoma maligno (10% doscasos) consiste no bloqueio alfa e beta adrenergico,e a utilizacao de um inibidor tirosina hidroxilase (alfa-metilparatirosina) nos casos refratarios. Os locaismais comuns de metastases incluem o retroperito-nio, osso, linfonodos e figado. Quimioterapia e radi-oterapia possuem valor secundario no tratamentodesses pacientes. A sobrevida em cinco anos e infe-rior a 50%.

INCIDENTALOMAS

O que sao OS Incidentalomas? Os Incidentalo-mas sao massas adrenais assintomaticas encontra-das ao acaso, em tomografias computadorizadas ouressonancias solicitadas por algum motivo. Os dadosepidemiologicos nos indicam que cerca de 7% produ-zem aldosterona, ate 6,5% sao feocromocitomas,0,035% produzem cortisol e 0,06% sao carcinomas.

Todo paciente deve ter uma dosagem de acidovanililmandelico (VMA) e metanefrinas urinarias,assim como potassio serico (aldosteronoma). Oscreening bioquimico para hipercortisolismo ou hi-perandrogenismo nao encontra-se indicado, somen-te na presence de manifestafoes clinicas referentesao excesso de cortisol ou viriliza?ao.

CAP(TULO 1 - A SUPRA-RENAL "2L 3

1 X

Devido a alta probabilidade de carcinoma supra-re-nal, a adrenalectomia e recomendada para tumoresmaiores do que 6cm de diametro. Por outro lado, al-guns trabalhos tern recomendado o procedimentocirurgico para tumores entre 4 e 6cm. Devemos lem-brar que ate 20% dos carcinomas da adrenal sao as-sintomaticos.

Outras causas de icidentalomas incluem tumoresmetastaticos para a adrenal, miolipomas, cistos sim-ples, hemorragias da supra-renal (sepse, uso de cu-marinicos etc.)

As massas cisticas podem e devem ser aspiradassob guia da TC. A biopsia por agulha fina pode servalida em pacientes com neoplasias extra-adrenaisja diagnosticadas, porem nao e utilizada para diag-nostico de neoplasias supra-renais primdrias e econtra-indicada no feocromocitoma. A FIGURA 8resume a conduta atual nos incidentalomas.

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Fig. 1: Regulacao do calcio pelo sistema PTH-1,2 (OH)2 vitamina D. Observe as duas 'aigas de feedbacknegativo' - a primeira entre paratireoide e o calcio e a segunda entre a paratireoide e a propria 1,25 (OH)2 vitamina \D. Este mecanismo de retroalimentacao negativa 6 semelhante ao que ocorre entre a hipofise e a tireoide.

EQUILIBRIOCALCIO-FOSFORO-MAGNESIO

1. Equilibrio do Calcio

Para que serve o calcio? Cerca de 99% do calciocorporal encontra-se nos ossos e apenas 1% distri-bui-se entre os compartimentos extracelular e celu-lar. O osso e formado por protefnas (osteoide) e de-positos minerais de calcio e fosforo - os cristais dehidroxiapatita, representados pela formula quimicaCa10(OH)2(PO4)6. Alem da funcao estrutural, o calcio,na sua forma ionica (Ca+2), e um importante mediadorde reaches qufmicas no citoplasma das celulas, ser-vindo como 'mensageiro' de estimulos hormonais efarmacologicos, e como 'gatilho' para a contracaomuscular. O calcio ionico e mantido em concentra-coes supersaturadas no liquido extracelular e emcompartimentos intracelulares, com uma concentra-cao cerca de 10.000 vezes superiores a do citossol.Quando a celula recebe o estimulo adequado (eletri-co, hormonal ou farmacologico), os canais de calciosao abertos, permitindo a entrada deste ion no ambi-ente citossolico, dando inicio aos processos bioqui-micos calcio-dependentes.

O calcio nao e um elemento estatico. Mesmo o calciodo osso estd sendo constantemente renovado. Osniveis sericos de calcio (a calcemia) sao determinan-tes para o metabolismo osseo e para a funijao celular.O calcio plasmatico circula de tres formas: uma parteligada a albumina (40-50% do total), uma parte naforma livre ionizada (50-60% do total) e outra parteligada a anions inorganicos (5-10% do total). Ao mediros seus niveis sericos, e importante especificar ocalcio total e o calcio ionizado.

Valores plasm&icos normals

*Para passar de mg/dL para mM e so dividir por 4*Para passar de mM para mEq/L e so multiplicar por 2

Qual e o calcio importante para a fisiologia - ocalcio total ou o calcio ionizado?

E o calcio ionizado. Os seus niveis sao finamenteregulados por sistemas hormonais, principalmente

pelo PTH (ou paratormonio), produzido nas glandu-las paratireoides, e pela forma ativa da vitamina D - o1,25 (OH)2 vitamina D (ou calcitriol), secretado pelascelulas tubulares renais. Por outro lado, os niveissericos de calcio total acompanham as variafoes daconcentra§ao de albumina. Em media, a cada lg/L devariacao na albuminemia, temos uma alteragao de0,8mg/dL na calcemia total. Os niveis plasmaticosde albumina nao influem na concentra5ao de calcioionizado.

Regularjao Fisiologica do Calcio Ionizado

Observe a FIGURA 1 - atente para a relacao reci-proca entre o PTH e o calcio. O PTH estimula o au-mento da calcemia que entao inibe a producao e libe-racao de PTH. Este e o famoso mecanismo defeedback negativo (ou retroalimenta$ao negativa),tipico dos sistemas endocrinos. Este sistema man-tem a calcemia numa faixa estreita, apesar de umagrande varia9ao da ingestao de calcio diaria. Ele podeser comparado a relagao entre o TSH (hormonio hi-pofisario) e o T4 (hormonio tireoideano) - o TSHestimula a tireoide a aumentar a secre§ao de T4 queentao inibe a produ5ao e libera§ao de TSH pelahipofise.

25

tiimi; i)iti i)i:inin<,i:ui'i i i i mi mi: ii 1(41


QUADRO DE CONCEITOSI

Como o organismo se defende contra a queda dacalcemia ?Quando os nfveis sericos de calcio ionizadocomecam a cair (hipocalcemia), as paratireoides estaoestimuladas a produzir e liberar mais PTH. Este hormonioage aumentando os niveis de calcio, trazendo-os devolta ao normal. Eadefesa contra a hipercalcemia?Oaumento dos nfveis sericos de calcio ionizado(hipercalcemia) suprime a producao de PTH. A reducaodeste hormonio entao permite a queda dos nfveis dec&lcio que entao voltam a se normalizar.

Como veremos adiante com mais detalhes, o PTH agede tres formas para aumentar a calcemia: (1) retirandocalcio do osso - reabsorsao ossea, (2) reduzindo aexcrecao renal de calcio e (3) estimulando a producaodo calcitriol ou 1,25 (OH)2 vitamina D pelas celulasrenais, por estimular a enzima la-hidroxilase. Este e ometabolite ativo da vitamina D e tem como principala9ao o aumento da absorfao intestinal de calcio. Naverdade, o calcitriol age como um hormonio, e naopropriamente como uma vitamina. Como voce tam-bem observa na FIGURA 1, existe uma relajao defeedback negativo entre a 1,25 (OH)2 vitamina D e oPTH. Quando ha aumento do PTH e conseqiienteaumento da produâo de 1,25 (OH), vitamina D, estasubstancia inibe a secre9ao do proprio PTH, um me-canismo fisiol6gico de auto-controle. •

Ao contrario do fosfato e do magnesio, o equilfbriodo calcio no organismo e regulado muito mais pelaabsorfao intestinal e pelo metabolismo osseo do quepela excreijao renal. So para exemplificar: no balangonormal de calcio, dos 15mg/Kg/dia de calcio ingerido,apenas 3mg/Kg/dia sao efetivamente absorvidos pelointestino (cerca de 20% do total), levando a uma perdafecal de 12mg/Kg/dia - 4 vezes maior que a perdarenal de 3mg/Kg/dia. O metabolismo osseo troca 8mg/Kg/dia de calcio com o compartimento extracelular.

2. Equilfbrio do Fosforo

Para que serve o fosforo? O fosforo, em sua formaionica - PO4

3 (fosfato) - e um importante compo-nente estrutural do mineral osseo, alem de ter fun-95es cruciais na homeostase celular. O fosfato e oprincipal anion intracelular, servindo como transpor-tador e armazenador de energia (na ligaijao do tercei-ro fosfato do ATP), substancia tampao e mediadorde rea§6es de fosforilafao enzimatica. Cerca de 86%do fosforo encontra-se nos ossos, 14% nas celulas eapenas 0,03% no compartimento extracelular.

A maior parte das moleculas de fosfato que circulamna corrente sangiifnea nao esta ligada a protefnas.Elas estao na sua forma ionizada - H2PO4~ (fosfatodiacido) ou HPO4

2 (fosfato monoacido) - ou ligadosa cations. A dosagem serica e representada em termosda concentra?ao do elemento fosforo inorganico.

Reaulacao Fisiologica do Fosfato

O fosfato tem uma regulacao fisiologica menos efi-caz do que o calcio, por isso, os seus niveis sericososcilam mais durante o dia do que os niveis de cal-cio, sendo menores pela manha (entre 09:00 e 12:00)e maiores no final da tarde. O principal hormonioregulador do equilfbrio do fosfato e a 1,25 (OH)2 vita-mina D (calcitriol). Tal como o PTH e o calcio, existeuma relaâo reciproca de feedback negativo entre ocalcitriol e o fosfato. A queda do fosfato serico (hi-pofosfatemia) aumenta diretamente a producao e li-beracao de 1,25 (OH)2 vitamina D pelas celulas re-nais. Este hormonio age aumentando os niveis defosfato, trazendo-os de volta ao normal. O aumentodos niveis de fosfato produz o efeito inverso, pelasupressao da produfao de 1,25 (OH)2 vitamina D.O calcitriol, ou 1,25 (OH)2 vitamina D, age de duasformas para aumentar os niveis sericos de fosfato:(1) aumenta a absorcao intestinal deste anion e (2)inibe a producao de PTH. Como veremos adiante, oPTH promove maior excre?ao renal de fosfato - as-sim, com menos PTH, mais fosfato e retido nos rins.Apesar de ter influencia no equilfbrio do fosfato, oPTH e um hormonio eminentemente regulador docalcio. E o nivel serico de calcio (e nao de fosfato) oprincipal fator determinante da secreô de PTH pe-las paratireoides. Ao contrario do calcio, o equilfbriode fosfato no organismo e regulado principalmentepela excre§ao renal. So como exemplo de um balanôde fosfato normal, dos 20mg/Kg/dia ingeridos na di-eta, cerca de 13mg/Kg/dia sao efetivamente absorvi-dos pelo intestino (cerca de 65% do total), sobrandoapenas 7mg/Kg/dia a serem eliminados pelas fezes -uma perda bem inferior a renal de 13mg/Kg/dia.

3. Equilfbrio do Magnesio

Para que serve o magnesio? Tal como o calcio, omagnesio tem funfao fisiologica como cation divalente- Mg+2 (o de maior concentra9ao intracelular). O mag-nesio tambem participa da constitui§ao mineral ossea,sendo que cerca de 54% de todo o magnesio corporale encontrado nos ossos. O restante e distribuido en-tre o intracelular (45% do total) e o extracelular (1% dototal). As funfoes do magnesio ionizado nao sao to-talmente conhecidas, mas sabe-se que este cation eum importante cofator de varias reagoes enzimaticas,algumas implicadas na formac,ao e utiliza9ao do ATP.O magnesio tambem e fundamental na regula9ao deoutros eletrolitos, como o potassio e o calcio. Adeple9ao de magnesio pode causar hipocalemia e hi-pocalcemia. O primeiro disnirbio se deve ao aumentoda perda renal de potassio enquanto que o segundoocorre como conseqiiencia a supressao transitoria dasecre9ao de PTH. Ainda nao se sabe ao certo sobre ossistemas hormonais reguladores da magnesemia. Emum indivfduo normal, cerca de l,5mg/Kg/dia sao ab-sorvidos pelo intestino dos 4mg/Kg/dia ingeridos (cer-ca de 37% do total). Os rins se encarregam de eliminarestes 1,5mg/Kg/dia.

HIPERPARATIREOIDISMO

1. Paratormonio (PTH)

O paratormonio, ou PTH, e um peptfdeo produzido,armazenado e secretado pelas celulas das glandulasparatireoides. Estas sao em niimero de quatro, loca-lizando-se na regiao posterior da glandula tireoide,duas de cada lado - FIGURA 2. Apesar de ser umpeptfdeo formado por 84 aminoacidos, somente ofragmento aminoterminal (aminoacidos 1-34) e res-ponsavel pelo efeito biologico do hormSnio - vere-mos a importancia disso daqui a pouco. O PTH einicialmente sintetizado como uma grande moleculade 115 aminoacidos, denominada pre-pro-PTH. Saonecessarias duas clivagens para formar o hormoniofinal - a primeira resultando no pre-PTH, um peptfdeode 90 aminoacidos, e a segunda originando o PTHbiologicamente ativo.

O principal estimulo para a sintese e Iibera9ao doPTH e a queda dos nfveis sericos de calcio ionizado.Existe um sensor de calcio na membrana celular -uma protefna pertencente a famflia dos receptores demembrana acoplados a protefna G (esta protefna estadefeituosa numa doen9a chamada hipercalcemia fa-miliar benigna). Rapidas varia9oes da calcemia (mi-nutos) ja podem alterar a secre9ao de PTH, por movi-mentar o hormonio armazenado nos granulos. Varia-9oes mais lentas e permanentes da calcemia acabampor influenciar a sintese do hormonio e ate promoverefeitos troficos na glandula. Alem de responder aocalcio, as celulas paratireoides tambem sao influen-ciadas diretamente pelos nfveis plasmaticos decalcitriol ou 1,25 (OH)2 vitamina D. Um aumento des-ta substancia suprime a produ9ao e Iibera9ao do PTH.

O PTH circula no sangue na forma do hormonio intactoe de fragmentos biologicamente inativos. Os metodosde dosagem do PTH serico se baseiam no reconheci-mento do peptfdeo por anticorpos especificos (testesimunologicos). Um problema inerente a esses meto-dos e a incapacidade de diferenciar o PTH intacto(forma ativa) dos fragmentos biologicamente inativos.O desenvolvimento dos metodos de imunoreatividade

Fig. 2: Paratireoides. Observe as quatro glandulas naregiao posterior dos lobulos tireoideanos - sao duassuperiores e duas infehores.

CAPITULO 2 - DOENCAS DA PARATIRE6IDE 2 T

em dois sitios da molecula aumentou sobremaneira aacuracia da dosagem deste hormonio. Por este meto-do, os valores normais sao: 10-65 pg/ml.

Para exercer o seu efeito sobre as celulas-alvo, o PTHse liga no seu receptor de membrana especifico, pre-sente nos osteoblastos e nas celulas tubulares re-nais de alguns segmentos do nefron. Por intermedioda proteina Gs, a ligacao do hormonio em seu receptoracaba por ativar a adenil ciclase - a enzima formadorado AMPc. O resultado e o aumento desta substancia(AMP ci'clico) no citoplasma, atuando em diversasreacoes de fosforilacao, em ultima analise responsa-veis pelo efeito hormonal.

2. Hiperparatireoidismo Primario

O hiperparatireoidismo primario e um disturbio en-docrino mais comum do que se pensa... Em termosde prevalencia na populacao das endocrinopatias,perde apenas para o diabetes mellitus e as patologi-as da tireoide. Entretanto, por ser na maioria das ve-zes uma doenca assintomatica, muitos casos nao saodiagnosticados. Com esta ressalva, os estudos terndemonstrado uma prevalencia em torno de 0,1-0,5%na populacao, com predominio no sexo feminino (2:1)e na idade acima de 40 anos.

E definido como uma producao autonoma de PTHpor uma ou mais glandulas paratireoides. O termoproducao 'autonoma' em endocrinologia significauma sintese e libera?ao desregulada de um hormo-nio. O PTH continua sendo liberado em grandes quan-tidades, levando ao acumulo de calcio no sangue(hipercalcemia). Mesmo estando alto, o cdlcio sericonao e mais capaz de inibir a hiperproducao hormo-nal. Na tabela abaixo, encontram-se as causas de hi-perparatireoidismo primario.

Causas de Hiperparatireoidismo Primario

*Adenoma solitario - 85% dos casos*Doenca multi-glandular-10% dos casos*Carcinoma - 5% dos casos

tonomo) encontra-se aumentada e hipertrofiada, en-quanto as outras tres geralmente estao reduzidas detamanho. Na doenca multi-glandular todas as quatroglandulas estao hipertrofiadas. Neste caso, e extre-mamente comum a associacao com as sindromesgeneticas de neoplasia endocrina multipla (NEM).De carater autossomico dominante, estas sindromessao caracterizadas pela reuniao de varias neoplasiasendocrinas em um linico paciente. Os tres tipos prin-cipais estao na tabela abaixo. Das tres, a NEM 1 e aNEM 2A estao associadas ao hiperparatireoidismoprimario.

Neoplasias Endocrinas Multiplas (NEM)

2.1- Aspectos Clfnicos e Laboratoriais :

Cerca de 60-80% dos pacientes sao assintomaticos aodiagnostico - a doenca e inicialmente suspeitada peladeterminacao casual dos m'veis sericos de calcio. Noscasos sintomaticos, os principals orgaos e sistemasafetados sao: rins, ossos e articulacoes, trato gastro-intestinal, miisculos esqueleticos, sistema nervosocentral e periferico. Os sintomas podem ser decorren-tes da hipercalcemia ou do efeito direto do PTH. Agenese de muitos desses sintomas ainda nao estaesclarecida.

Os sintomas do hiperparatireoidismo primario estaolistados abaixo por ordem de freqiiencia percentual(dados de um estudo feito com 100 pacientes comdoenca sintomatica).

Como assinalado, o adenoma solitario e a causa maiscomum. Neste caso, uma unica glandula (o foco au-

Manifestacoes da Hipercalcemia: Este disturbiopode vir a ser deleterio e sintomatico quando os ni-veis sericos de calcio total ultrapassam ll,5-12mg/dL. O paciente apresenta fadiga, fraqueza muscular,depressao, letargia, estado confusional, sintomasgastrointestinais (anorexia, constipa§ao, nauseas evomitos), poliuria e polidipsia. A poliuria e decorren-

te de um disturbio reversfvel do nefron distal, com-prometendo a capacidade de concentracao urinaria- uma especie de diabetes insipidus nefrogenico. Oexame ffsico freqiientemente mostra um paciente de-sidratado, com hipertensao arterial e hiporreflexia.Com niveis acima de 13mg/dL os sinais e sintomastendem a piorar ainda mais, aparecendo insuficien-cia renal pela deposifao de fosfato de calcio no pa-renquima renal (nefrocalcinose aguda). Quando osniveis ultrapassam 15mg/dL, o paciente pode evo-luir para o estado de coma, convulsoes ou ate umaparada cardiorespiratoria. A nefrocalcinose cronicae a nefrolitiase por oxalato de calcio ou fosfato decalcio sao tambem importantes complicafoes da hi-percalcemia. A nefrocalcinose cronica e bem maiscomum nos casos de hiperfosfatemia associada. Osexames laboratoriais inespecificos podem revelar umECG com intervalo QT curto.

'Crise Hiperparatireoide': Uma pequena minoria depacientes pode se apresentar com uma crise de hi-percalcemia aguda grave, denominada 'crise hiper-paratireoide' ou 'crise hipercalcemica'. O calcio seri-co geralmente encontra-se acima de 15mg/dL e opaciente encontra-se bastante desidratado, azotemi-co, em estado de confusao mental ou comatoso. Otxatamento clinico desta crise deve ser institufdo emcarater de urgencia - ver adiante.

Manifestacoes Neuro-musculares: Sao as mais co-muns da doenca, principalmente quando considera-mos as altera§6es sutis na for?a muscular e na psique.A fraqueza da musculatura proximal dos membrosinferiores e bastante comum no hiperparatireoidis-mo primario. O paciente se queixa geralmente de fa-diga generalizada. Nos casos mais graves, ha atrofiamuscular e dificuldade importante do paciente se le-vantar de uma cadeira. A biopsia muscular demons-tra um padrao mais compativel com doenja neuropa-tica do que miop&tica primaria.

Manifestacoes Neuro-psiquiatricas: Alteracoes dohumor, compatfveis com depressao, e mudan§as com-portamentais, que podem chegar ao grau da psicose,sao comuns no hiperparatireoidismo primario. Estessintomas podem ou nao desaparecer apos a corre-cao do disturbio hormonal de base.

Manifestacoes Renais: Em geral, as complicacoesrenais constituent as manifestacoes clinicas mais gra-ves do hiperparatireoidismo primario. A poliuria e

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28 MEDCURSO - "Do INTERNATO A RESIDENCE"

polidipsia sao decorrentes do efeito da hipercalce-mia sobre a funfao tubular do nefron distal. Comovimos, a hipercalcemia e um das causas de diabetesinsipidus nefrogenico. A poliuria pode levar a desi-drata5ao e precipitar uma azotemia pre-renal. A ne-frocalcinose aguda pode contribuir para a piora dafun$ao renal na crise hipercalcemica. Duas compli-cafoes cronicas renais pode ocorrer no hiperparati-reoidismo primario: (1) nefrolitiase e (2) nefrocalci-nose. A nefrolitiase por oxalato de calcio ou fosfatode calcio esta presente em cerca de 30% dos pacien-tes e pode se manifestar como episodios de colicanefretica, hematuria macroscopica e nefropatia obs-trutiva. A incidencia de nefrocalcinose e de apenas5-10%. E muito raro que a nefrolitiase e a nefrocalci-nose ocorram simultaneamente. Nefrocalcinose e adeposifao de fosfato de calcio no parenquima renal,levando a disturbios tubulares distais e a insuficien-cia renal cronica. Nao e tao comum no hiperparati-reoidismo primario devido aos baixos niveis sericosde fosfato, comuns nesta endocrinopatia.

Manifestacoes Gastro-intestinais: Os sintomas dotipo anorexia, nauseas, vomitos e constipagao refle-tem a hipercalcemia e sao corrigidos facilmente como tratamento. Diversos estudos mostraram um au-mento da incidencia de ulcera peptica no hiperpara-tireoidismo primario. Um possivel mecanismo e o au-mento da produfao e liberacao de gastrina pelo an-tro gastrico por efeito direto do PTH. Nao podemosesquecer que na sindrome NEM 1, o hiperparatireoi-dismo primario se associa a sindrome de Zollinger-Ellison, levando a doen9a ulcerosa peptica grave erefrataria. Neste caso, a gastrina e secretada por umtumor endocrino do pancreas - o gastrinoma. Exis-tem controversias sobre a relafao entre hiperparati-reoidismo primario, hipercalcemia e pancreatite. Amaioria dos estudos mostra uma incidencia inferior a1%. O mecanismo e obscuro. A hipercalcemia tam-bem pode aumentar a formafao de calculos biliaresde bilirrubinato de calcio.

Manifestacoes Articulares: O acometimento articu-lar tipico do hiperparatireoidismo primario e a con-drocalcinose, que pode resultar em pseudo-gota.A condrocalcinose consiste no deposito de pirofos-fato de calcio sob a cartilagem articular e os meniscos,sendo facilmente reconhecida por achados radiolo-gicos (depositos lineares ou pontilhados de calcioacompanhando a cartilagem articular e os meniscos).A pseudo-gota ocorre em 25% dos pacientes quetern condrocalcinose na radiografia, devido ao de-posito agudo de cristais de pirofosfato de calcio nasinovia - manifesta-se como uma sinovite agudamonoarticular, cuja articulafao mais afetada e o joe-lho. A artrocentese pode confirmar o diagnostico, aoserem visualizados os cristais com birrefringenciapositiva na luz polarizada.

Manifestacoes Osseas: Osteite Fibrosa Cistica - veradiante.

Alteracoes Laboratoriais: O laboratorio proprio dohiperparatireoidismo primario vai mostrar hipercal-cemia + hipofosfatemia. A queda dos niveis de fosfatoserico € justificada pelo efeito fosfaturico do PTH. Ahipofosfatemia e constatada em cerca de metade doscasos. Eventualmente, pode aparecer uma acidosemetabolica hipercloremica leve, devido ao efeito

bicarbonatiirico do hormonio - semelhante a acidosetubular renal tipo II.

Hiperparatireoidismo - Laboratorio

1 - Hipercalcemia (Ca toal > 10,5mg/dL, Ca ionizado> 5,5mg/dL2- Hipofosfatemia (P < 2,5mg/dL)

; 3- Leve acidose metabolica hipercloremica

2.2-Ostefte Fibrosa Cistica

Cerca de 2-15% dos pacientes desenvolve a lesaoossea caractenstica do hiperparatireoidismo - aostefte fibrosa cistica Esta lesao e decorrente deum estimulo exagerado a reabsor9§o ossea - na ver-dade, todo o metabolismo osseo (reabsor9ao e neo-forma9ao). Em um extremo estao os pacientes assinto-maticos apenas com a densitometria ossea alterada.No outro extremo estao os pacientes com dor ossearefrataria, deformidades e fraturas patologicas, commultiplas alterafoes radiologicas n'picas. Curiosamen-te, a nefrolitiase e mais comum naqueles sem doencaossea manifesta.

Um autor propos a existencia de dois tipos diferen-tes de adenomas paratireoides: um tipo de cresci-mento rapido, altamente ativo, provocando doen9aossea manifesta e niveis calcemicos bastante eleva-dos, e outro tipo de crescimento lento, de baixa ativi-dade, resultando na forma9ao de calculos renais.

Para entender os achados histopatologicos, imagineuma biopsia da crista iliaca - um osso esponjoso outrabecular. Voce vera as trabeculas osseas entremea-das por medula ossea (tecido hematopoietico ou gor-duroso) - FIGURA 3. Na superficie da trabecula os-sea, encontram-se alguns poucos osteoblastos for-mando osso 'novo' e eventualmente algum osteo-clasto (uma celula multinucleada) reabsorvendo osso'velho'. Primeiramente, os osteoblastos sintetizam amatriz ossea (osteoide), composta de fibras colage-

nas. A mineraliza9ao ossea (deposi9ao dos cristaisde hidroxiapatita) ocorre um pouco depois, portan-to, forma-se uma tenue linha de osteoide nao-mine-ralizado na superficie trabecular. No osso normal, asfibras colagenas estao dispostas em pianos parale-los entre si (lamelas), recebendo portanto a denoni-na9ao de 'osso lamelar'.

Na osteite fibrosa, o osso neoformado apresenta umarranjo desorganizado e entrela9ado das fibras cola-genas, passando a receber a denomina9ao de 'ossoreticulado' (do ingles, woven bone). As areas de rea-bsor9ao ossea (ou lacunas de Howship) estao acen-tuadas. O numero de osteoblastos, osteocitos eoscteoclastos esta aumentado por volume de osso.A produ9ao de colageno esta bem acelerada, acen-tuando a espessura da linha osteoide nao-minerali-zada - FIGURA 4. A intensa forma9ao de colagenoleva a fibrose do espa9o medular - daf o nome osteitefibrosa. O turnover osseo aumentado pode ser con-firmado pelo teste da tetraciclina. Esta substancia sedeposita na frente de mineraliza9ao ossea e pode servisualizada pela microscopia com luz ultravioleta.

Os achados radiologicos da osteite fibrosa cisticatambem sao classicos - estao listados na tabela abaixoe demonstrados na FIGURA 5, FIGURA 6, FIGU-RA 7 e FIGURA 8. Os detalhes estao nos rodapesdas figuras.

2.3- Diagnostico

Todo paciente adulto com hipercalcemia cronica as-sintomatica ou oligossintomatica deve ter como pri-

Fig. 3: Osso normal. Observe nesta biopsia de cris-ta iliaca uma trabecula ossea (irea central)

\ entremeada por medula ossea (acima e abaixo) nor-; mat. A superficie da trabecula e coberta por uma| linha escura - representando o osteoide nao-| mineralizado. O osso mineralizado e toda a parie\ cinza claro da trabecula. As celulas no interior do

osso (ostedcitos) sao os pequenos 'pontos pretos'.

Fig. 4: Osteite fibrosa cistica. Observe nestabiopsia de crista iliaca uma trabecula com aumentoda celularidade e da espessura da Una osteoidenao-calcificada (parte mais escura). Na parte debaixo, ha uma area de reabsorgao ossea (lacunade Howship) com dois osteoclastos. A medulaossea contem areas de fibrose (canto inferioresquerdo).

CAPITULO 2 - DOENQAS DA PARATIREOIDE

j Fig. 5: Reabsorgao subperiosteal. Este e o achado radioldgi-co mais caracteristico e comum do hiperparatireoidismo pri-

I mario. Pode ser bem visualizado nas bordas da falange mediae distal do segundo e terceiro quirodactilos. Observe tambema presenga de multiplos cistos no interior do osso. A reabsorgaosubperiosteal tambem pode ser observada na extremidadedistal das claviculas.

Fig. 6: Cisto osseo (Tumor Marrom'). Tambem chamado de'osteoclastoma', e um cisto osseo geralmente encontrado naextremidade dos ossos longos (femur, umero etc.).

I

meira hipotese diagnostica o hiperparatireoidismo primario.Um paciente que tern ni'veis sericos de calcio > 10,5mg/dLem mais de uma medida deve sempre ser investigado. Asprincipais causas de hipercalcemia cronica alem do hiperpa-ratireoidismo primario sao as neoplasias malignas, a hiper-calcemia familiar benigna, a intoxicacao por litio e a intoxica-cao pela vitamina D. Estas entidades serao discutidas adi-ante. A presenca de um quadro recente de hipercalcemiasintomatica em um paciente acima de 60 anos geralmente

Fig. 7: Coluna vertebral em 'camisa rugger jersey'. Tambemchamada coluna vertebral em 'camisa de rugby', refere-sea dois tipos de camisa americanos com litras horizontals.O centra do corpo vertebral esta osteopenico (area dereabsorgao) enquanto as bordas superior e inferior estaoosteoscleroticas (area de neoformagao ossea).

Fig. 8: Cranio em 'sal e pimenta'. O aumento do metabolismoosseo produz multiplos pontos liticos de reabsorgao ('pimenta')juntamente com pontos escleroticos de neoformagao ossea('sal').

indica neoplasia maligna, tal como o carcinoma de mama, ocarcinoma epidermoide de pulmao, o mieloma multiplo e oslinfomas.

A dosagem do PTH serico pelo metodo imunologico de doissi'tios moleculares e o exame mais importante neste momen-ta para diferenciar o hiperparatireoidismo primario (PTH >65 pg/ml) do seu principal diagnostico diferencial - a hiper-calcemia das neoplasias malignas (PTH < 10 pg/ml). Veja aregra: quando a hipercalcemia nao se deve a hiperproducaode PTH, os niveis do hormonio tern que estar suprimidos(pelo calcio aumentado).

A dosagem do AMC ciclico urinario reflete a atividade doPTH e, portanto, esta aumentada no hiperparatireoidismoprimario. Porem, existe uma outra causa importante e comumde hipercalcemia que aumenta o AMPc urinario - as neopla-sias malignas secretoras do pepti'deo PTH-si'mile - veradiante. O principal exemplo e o carcinoma epidermoide de

pulmao. Este pepti'deo age exatamen-te como o PTH, pois se liga no mesmoreceptor, justificando o aumento doAMPc urinario e os mesmos achadoslaboratoriais do hiperparatireoidismoprimario (hipercalcemia, hipofosfate-mia, acidose metabolica hipercloremi-ca). Como diferenciar as duas entida-des? Por ser uma molecula imunolo-gicamente diferente do PTH, opeptideo PTH-sfmile nao e reconhe-cido pelo teste imunologico do PTH- portanto, o exame mostrara um PTHsuprimido. Atualmente, estao sendodesenvolvidos testes para a dosagemdo peptideo PTH-si'mile.

2.4- Prognostico e Tratamento

O tratamento do hiperparatireoidismoprimario consiste na retirada do ade-noma paratireoide hipersecretor dePTH - ou seja, cirurgia de paratireoi-dectomia. A cirurgia esta sempre indi-cada nos pacientes sintomaticos (mes-mo os oligossintomaticos). Entretan-to, cada vez mais o diagnostico estasendo feito em pacientes assintoma-ticos. Sera que neste caso tambemesta indicada a cirurgia? Deve valer orisco-beneffcio. Qual e o risco da ci-rurgia? Um cirurgiao de pescoco ex-periente em paratireoides faz a cirur-gia com um risco minimo (< 3% demorbi-mortalidade) e com excelentesresultados a curto e longo prazos -cerca de 95% dos pacientes obtemuma importante melhora dos sintomase normalizam a calcemia. Qual e o ris-co de nao operar um paciente assin-tomatico? Este e um ponto que aindaesta sendo estudado... Alguns estu-dos demonstraram um aumento da in-cidencia de fraturas especialmente emmulheres hiperparatireoideias queatingiram a menopausa. Apesar deexistirem controversias e a necessi-dade de estudos multicentricos ran-domizados sobre o tema, o consensointernacional recomenda a cirurgiapara os assintomaticos que apresen-tam as seguintes caracteristicas - ta-bela abaixo.

MEDCURSO - "Do INTERNATO A RESIDENCIA"

A cirurgia de paratireoide e feita sob anestesia geral eatraves de uma incidencia cervical transversa. Apos aseparafao dos miisculos da linha media, um lobo daglandula tireoide e elevado e girado medialmente paraexpor as paratireoides e a traqueia. Na regiao lateral datraqueia encontram-se duas estruturas importantesque nao podem ser lesadas: o nervo laringeo recor-rente e a arteria tireoide inferior. Uma terceira estrutura- o nervo laringeo superior - e o mais importantetensor das cordas vocais e, em geral, situa-se adja-cente ao lobo superior da tireoide. Com a mobilizacaodo lobo, deve-se tomar cuidado para nao lesar estenervo. No hiperparatireoidismo primario pelo menosuma paratireoide encontra-se aumentada e facilmenteidentificavel. Porem, o cirurgiao deve analisar a qua-tro glandulas para avaliar a presen9a da doenc,a multi-glandular. As paratireoides inferiores eventualmentenao sao encontradas no local previsto (regiao poste-rior e inferior da tireoide), pois estao aderidas ao timo,na verdade, em um cordao de tecido timico que se ligaao polo inferior da tireoide - o chamado 'ligamentotireotimico'. Se o cirurgiao deixar alguma glandula hi-perfuncionante, a sindrome hiperparatireoide voltara,ou seja, a cirurgia nao teve sucesso. A reoperacao ternum indice de complicac,ao maior e um resultado piordo que a primeira cirurgia.

Se o cirurgiao encontrar a quatro glandulas hipertrofi-adas (como e comum na NEM 1 e na NEM 2A), aconduta mais aceita atualmente e a paratireoidec-tomia total com transplante heterotopico no mus-culo do antebrago de parte de uma paratireoide. Umaopcao menos realizada e a paratireoidectomiasubtotal (retirada de tres glandulas e metade da quar-ta). A vantagem do primeiro procedimento e facilitar aexcisao de glandula em caso de recidiva do hiperpara-tireoidismo, ao mesmo tempo que evita o hipoparati-reoidismo da retirada das quatro glandulas.

A cintilografia com 99nTc-sestamibi tem sido utilizadarecentemente no intuito de localizar o tecido paratire-oide hiperfuncionante no pre-operatorio para guiar ocirurgiao nos casos mais dificeis, como os de reexplo-rac,ao cervical em pacientes com recidiva do hiperpa-ratireoidismo. Um outro metodo utilizado e a biopsiade congela§ao per-operatoria. Um patologista experi-ente deve analisar o tecido excisado para avaliar se hacaracteristicas de um adenoma. Uma alternativa podeser a dosagem do PTH serico antes e 5-15min apos aremo§ao de uma glandula suspeita - uma cirurgia bemsucedida leva a queda de mais de 50% do PTH.

Complicacies da Cirurgia: Alem da rouquidao porlesao dos nervos laringeo recorrente ou laringeo su-perior, e do sangramento cervical, complicacies me-tabolicas podem surgir apos a paratireoidectomia. Acomplica$ao mais comum desta cirurgia e a hipocal-cemia pos-operatoria. Apos 24h, e esperada umaqueda do calcio serico para valores normais baixosou levemente baixos, um efeito que dura 3-5 dias - otempo necessario para a recuperacao do tecido para-tireoideo remanescente. A hipocalcemia grave pos-operatoria ocorrera em tres situacoes: (1) o cirurgiaoretirou as quatro glandulas ou lesou as remanescen-tes que evoluiram para injuria isquemica - neste caso,havera um hipoparatireoidismo grave e irreversivel -

*o paciente precisara de reposigao de calcio de vitami-na D o resto da vida; (2) o paciente tinha osteite fibro-sa cistica - a 'fome ossea' por calcio de um osso de-

gradado e desmineralizado pode levar a uma hipocal-cemia pos-operatoria grave, mas reversivel; (3) o paci-ente tem hipomagnesemia - como veremos adiante, ahipomagnesemia prejudica a secrecao de PTH pelaparatireoide e reduz a a§ao periferica deste hormonio.A reposicao de magnesio revertera este verdadeiro'hipoparatireoidismo funcional'. '' • '

2.5- Conduta na Crise Hipercalcemica

E de suma importancia que o medico saiba como abor-dar um paciente com hipercalcemia grave sintomatica,ja que se trata de uma complicagao potencialmentefatal.

Primeiramente, o paciente deve ser vigorosamentehidratado com soro fisiologico 0,9% (por exem-plo: 2.000ml em poucas horas nos pacientes nao car-diopatas). A desidratagao faz parte do quadro de hi-percalcemia devido as perdas hidricas pelo vomito epela poliiiria. A reabsorcao de calcio esta atrelada areabsor§ao de sodio no nefron proximal e na alga deHenle - FIGURA 9. Portanto, nos estados de desi-dratagao e hipovolemia, a avidez renal por sal e aguaacentua a reabsorcao de sodio e calcio no tubuloproximal, agravando ainda mais a hipercalcemia. Parareverter este fenomeno e fundamental a restaurafaoda volemia com solugao salina. Com esta medida,mais sodio sera excretado na urina, 'levando consi-go' mais calcio. Apos a correcao da desidratacao, ouso de diureticos de alca (furosemida) aumentaainda mais a excre§ao renal de calcio.

Nos casos mais graves ou refratarios devemos acres-centar drogas que inibem a atividade dos osteoclas-tos, para reduzir a saida de calcio do osso. A calcito-nina e um peptideo hormonal que apresenta um efei-to contrario ao PTH - ao inibir os osteoclastos, blo-queia a retirada de calcio do tecido osseo, reduzindoa calcemia. Deve ser administrada na dose de 4U/KgSC de 12/12h, podendo chegar a 8U/Kg SC de 12/12h.O inicio de a§ao e rapido - em torno de 2h - porem, o

Fig. 9: Reabsorgao de calcio. Para ser reabsorvido, ocalcio luminal penetra na celula tubular por um canalde calcio e, em seguida, sai da celula tubular para ointersticio renal atraves do trocador 3Na/Ca ou da Ca-ATPase (nao esta na figura). Quando a reabsorgao desodio e ativada, a Na-K-ATPase retira mais sodio dacelula, estimulando o influxo de Na pelo trocador. Oresultado final e o maior efluxo de calcio para ointersticio tubular.

seu efeito e limitado e transitorio. Os bifosfonatossao as drogas mais potentes para o controle da hiper-calcemia. O agente de escolha e o pamidronato deSOdio na dose de 60-90mg IV infundido no periodode 2-24h. E eficaz em 80-100% dos pacientes, tendoum inicio de agao entre 24-48h, efeito maximo apos 5-7 dias e duragao do efeito por semanas. Os glicocor-ticoides (prednisona 40-100mg/dia ou dose equiva-lente de outro corticoide) nao estao indicados na cri-se hipercalcemica do hiperparatireoidismo, mas saoimportantes na hipercalcemia de outras entidades,como sarcoidose, intoxicagao por vitamina D emieloma multiplo - ver adiante.

3. Hiperparatireoidismo Secundario

E definido pelo aumento do PTH decorrente de umestado de hipocalcemia persistente. Os dois princi-pals exemplos sao a sindrome uremica da insuficien-cia renal cronica (maiores detalhes na apostila Volu-me 5 de Nefrologia) e a deficiencia de vitamina D(raquitismo e osteomalacia). O primeiro evento e aqueda dos niveis sericos de calcitriol ou 1,25 (OH),vitamina D, seja pela lesao renal (uremia cronica),seja pela deficiencia de vitamina D. A redufao docalcitriol prejudica a absorcao intestinal de calcio,levando a hipocalcemia que, por sua vez, estimula aparatireoide a produzir mais PTH. A queda dos ni-veis sericos de calcitriol por si so ja estimula a pro-du?ao e libera§ao de PTH. O aumento do PTH (hi-perparatireoidismo secundario) pode entao normali-zar a calcemia. Como resultado final do processo, olaboratorio do paciente pode revelar niveis de calciobaixos ou no limite inferior da normalidade, com adosagem do PTH sempre alta. A glandulas paratire-oides encontram-se hipertrofiadas e de maior tama-nho, como consequencia do estimulo trofico da hi-pocalcemia e dos baixos niveis de calcitriol. Nauremia, os niveis sericos de fosfato estao caracteris-ticamente elevados (hiperfosfatemia), enquanto quena deficiencia de vitamina D, os niveis de fosfatoestao reduzidos (hipofosfatemia). Na uremia, o fos-fato esta elevado devido a propria retencao renal - aexcreijao urinaria e o principal determinante do equi-lfbrio do fosfato. Na deficiencia de vitamina D, exis-tem dois fatores promovendo hipofosfatemia: (1) ni-veis baixos de calcitriol, com prejuizo na absorcaointestinal de fosfato e (2) niveis elevados de PTH,promovendo maior excregao urinaria do anion (fos-faturia). O tratamento do hiperparatireoidismo secun-dario uremico e a restrigao de fosfato na dieta, o usode quelantes de fosfato as refeic,oes (carbonato decalcio) e a reposigao de calcitriol ou 1,25 (OH)2 vita-mina D - ver apostila Volume 5 de Nefrologia.

4. Hiperparatireoidismo Terciario

Ocorre em pacientes com hiperparatireoidismo se-cundario grave e prolongado que pode ocorrer emalguns pacientes com sindrome uremica. O estimulotrofico permanente sobre a glandula paratireoide podepermitir a forma§ao de tecido autonomo produtor dePTH. Como resultado, estes pacientes tornam-se hi-percalcemicos. Como a excre?ao renal de calcio estiigravemente prejudicada na uremia, estes pacientespodem evoluir com hipercalcemia sintomatica grave,sendo necessaria a dialise para reduzir os niveissericos de calcio. O alto produto calcio x fosfato levaao deposito de fosfato de calcio nos tecidos moles,

CAPITULO 2 - DOENCAS DA PARATIREOIDE 31

levando a injiiria organica. Esses pacientes devemser submetidos a paratireoidectomia subtotal ou to-tal com transplante heterotopico da glandula no an-tebraco.

1. Hipercalcemia Familiar Benigna

Tambem chamada de Hipercalcemia HipocalciuricaFamiliar, tern um padrao de heran9a autossomicadominante e se apresenta geralmente como hipercal-cemia assintomatica em crian$as ou adolescentes. Oproblema da hipercalcemia familiar benigna esta nosensor de calcio das celulas paratireoides. Como estesensor esta defeituoso, o calcio serico perde partede seu efeito inibidor da secrecao de PTH. O resulta-do e um reajuste da calcemia para cima, ou seja, hi-percalcemia. As glandulas paratireoides estao de ta-manho normal. Uma caracteristica importante da sfn-drome e o aumento excessivo da reabsorcao renal decalcio, levando a hipocalciuria e contribuindo para ahipercalcemia. Nao ha indicafao de tratamento - aprincipal preocupa?ao e diferenciar esta sindromedo hiperparatireoidismo primario. Quando a hiper-calcemia e descoberta na primeira decada de vida e adosagem do PTH e normal ou normal alta, o diagnos-tico provavel e hipercalcemia familiar benigna. O dadoconfirmatorio e a relacao Ca/creatinina urinaria < 0,01.

2. Hipercalcemia das Neoplasias Malignas

O encontro de um paciente com hipercalcemia e ida-de > 60 anos deve sempre trazer a suspeita de neo-plasia maligna. Nos casos de hipercalcemia agudasintomatica, esta passa a ser a principal hipotese di-agnostica. Geralmente, o paciente oncologico queevolui com hipercalcemia ja possui sinais e sintomasda neoplasia de base e muitas vezes o diagnosticodo cancer ja foi feito previamente. Sao tres os meca-nismos de hipercalcemia no cancer.

Um mecanismo cada vez mais conhecido e a sindro-me paraneoplasica hiperparatireoideia. O tumor se-

creta um peptideo PTH-si'mile, cuja a?ao e identi-ca a do PTH (o peptideo, apesar de ser bem maior -contem 144 aminoacidos, possui o fragmentoaminoterminal identico ao do PTH - um peptideo de84 aminoacidos). O quadro clinico-laboratorial e omesmo do hiperparatireoidismo primario, exceto porter um curso mais rapido e sintomatico. A dosagem doPTH (teste inumologico com dois si'tios moleculares)esta suprimida, mas o AMPc urinario esta elevado.Os tumores que mais estao associados a estaparaneoplasia sao o carcinoma epidermoide de pul-mao (ocorre em 15% desses pacientes), outros carci-nomas epidermoides e o carcinoma de celulas renais.

Um outro mecanismo importante e o efeito local dotumor no osso. O carcinoma de mama metastatico ealguns tumores hematologicos, principalmente omieloma multiplo e o linfoma/leucemia de celulas Tpelo HTLV-1, causam hipercalcemia devido a produ-cao local de citoquinas ativadoras dos osteoclastos(como a interleucina-1 e a linfotoxina). O terceiromecanismo e a producao de 1,25 (OH)2 vitamina Dpelas celulas tumorais, como ocorre em alguns ca-sos de linfoma nao-Hodgkin de celulas B. Este ulti-mo mecanismo e semelhante ao que acontece nasdoencas granulomatosas - ver adiante.

O tratamento ideal e a ressecao (nos casos de carci-noma em estagios curaveis) ou a inducao da remis-sao do tumor (nos casos de neoplasias hematologi-cas). O tratamento da crise hipercalcemica e exata-mente o mesmo descrito para o hiperparatireoidismoprimario, com uma unica diferenfa: no mieloma multi-plo e outras neoplasias hematologicas, os glicocor-ticoides (como a prednisona) estao indicados comoimportantes adjuvantes na correfao da hipercalce-mia. Alem dos seus efeitos antitumorais, estas dro-gas aumentam a excre9ao urinaria e reduzem a absor-cao intestinal de calcio.

3. Outras

O carbonato de litio, bastante utilizado no trata-mento do distiirbio bipolar (antiga psicose maniaco-depressiva), tern como possivel efeito adverso a hi-percalcemia e o diabetes insipidus nefrogenico(poliiiria e polidipsia), com uma incidencia em tornode 10% dos casos. O litio age na paratireoide inibin-do o sensor de calcio e, portanto, reajustando o con-trole da calcemia para cima - um fenomeno seme-lhante aquele da hipercalcemia familiar benigna. Adosagem do PTH esta normal ou levemente elevada.A hipercalcemia e a poliuria revertem completamenteapos a suspensao do litio.

A intoxicacao pela vitamina D e uma entidademais comum do que pensamos... As capsulas oudrageas polivitaminicas, tomadas desnecessariamen-te por inumeras pessoas e sem receita medica, po-dem confer doses muito elevadas de algumas vitami-nas, capazes de levar a intoxica9ao, como algunsporeparados contendo 66.000U de vitamina D. A re-comendafao atual e nao ultrapassar a dose de 2.000U/dia, devido ao potencial efeito toxico (vale lembrarque a dose fisiologica de vitamina D e de 200-400U/dia). O paciente evolui com hipercalcemia sintomati-ca e hiperfosfatemia. O diagnostico pode ser confir-mado pelos nfveis elevados da 25 (OH) vitamina D(tambem chamado de calcifediol) - acima de 100 ng/

ml (normal= 10-80 ng/ml), que podem atingir ate 500ng/ml. Os nfveis de calcitriol ou 1,25 (OH)2 vitaminaD curiosamente encontram-se no limite da normali-dade - nao estao elevados pois os nfveis baixos dePTH e altos de fosfato inibem a secrecao renal decalcitriol. Provavelmente, o responsavel pelo aumen-to do calcio e fosfato na sindrome e a propria 25 (OH)vitamina D em nfveis suprafisiologicos. O tratamen-to deve ser a suspensao do polivitaminico associa-do ao emprego dos glicocorticoides (lOOmg/dia dehidrocortisona ou doses equivalentes de predniso-na). A intoxica§ao pela vitamina A tambem e um ou-tro problema relatado. Pode levar a hipertensao in-tracraniana (sindrome do pseudo-tumor cerebri) e ahipercalcemia, devido ao aumento da reabsorcaoossea pelos nfveis suprafisiologicos da vitamina. Otratamento, alem da suspensao da vitamina, tambeminclui os corticoides.

A sarcoidose e outras doenjas granulomatosas(tuberculose, micoses profundas etc.) podem causarhipercalcemia devido a produgao de 1,25 (OH), vita-mina D pelos macrofagos ativados do granuloma.Esta producao e autonoma e perde a capacidade deser regulada pelo PTH e pelos nfveis sericos de fos-fato. A hipercalcemia e encontrada em cerca de 10%dos pacientes com sarcoidose, mas o aumento dosnfveis de 1,25 (OH), vitamina D e encontrado em 50%dos casos e ja pode estar associado a hipercalciuria,levando a nefrolitfase. Os nfveis de fosfato tambempodem estar elevados. O aumento do duplo produtocalcio x fosfato frequentemente leva a nefrocalcino-se - o principal mecanismo de injiiria renal na sarcoi-dose. A suspeita de uma doenca granulomatosa comocausa de hipercalcemia deve ser suspeitada quandoa dosagem do PTH esta baixa, os nfveis de 25 (OH)vitamina D estao normais e os de 1,25 (OH), vitaminaD encontram-se elevados (normal= 16-65 pg/ml).

A sindrome leite-alcali e um importante exemploda relafao entre o metabolismo do calcio e o equilfbrioacido basico. Vimos que o PTH age no rim promoven-do bicarbonaturia, levando a acidose metabolica hi-percloremica. Por outro lado, a supressao do PTHpode levar a reten9ao renal de bicarbonato, predis-pondo a alcalose metabolica. A sindrome e descrita emindivfduos que tomam uma dose elevada de carbona-to de calcio ou grande quantidade de leite (que con-tem carbonato de calcio e e enriquecido com vitami-na D). Por razoes desconhecidas, algumas pessoasmantem uma absor£ao intestinal de calcio elevada, mes-mo quando ingerem uma quantidade acima da mediadeste elemento. Por isso, desenvolvem uma leve hiper-calcemia, capaz de reduzir a secrefao de PTH pela pa-ratireoide. Nesta situa9ao, os rins tern menor capacida-de de excretar o excesso de bicarbonato proveniente dometabolismo do carbonato ingerido. Instala-se umaalcalose metabolica. A alcalose por si so aumenta a re-absor9ao tubular distal de calcio, piorando a hipercal-cemia. Cria-se um ciclo vicioso: hipercalcemia —>alcalose metabolica —> hipercalcemia.

Cerca de 20% dos pacientes com hipertireoidis-mo possuem nfveis sericos de calcio levemente au-mentados ou no limite superior da normalidade. Ahipercalciuria e ainda mais comum. O mecanismo 6 oaumento do metabolismo osseo, quando a reabsor-9ao excede um pouco a neoforma9ao ossea. Quandoa hipercalcemia e moderada ou grave, temos que pro-


curar uma outra causa para justifica-la. Uma causarara de hipercalcemia e a si'ndrome de Jansen Euma desordem autossomica dominante caracteriza-da por um receptor de PTH mutante, levando a acaobiologica excessiva do hormonio. O quadro asseme-lha-se ao hiperparatireoidismo primario, mas com ni-veis de PTH suprimidos e com alteracoes fenotipicasassociadas, proprias da si'ndrome, como o nanismocom encurtamento de membros.

HIPOPARATIREOIDISMO

1. Hipoparatireoidismo Primario

O hipoparatireoidismo primario e definido pela insu-ficiencia da paratireoide em secretar PTH, levando ahipocalcemia. As principais etiologias da si'ndromeestao na tabela a seguir.

A causa mais comum de hipoparatireoidismo prima-rio e a retirada ou lesao cirurgica das paratireoides.A cirurgia mais comum que leva a esta complicac, aoe a tireoidectomia total para o tratamento do cancertireoideano. A paratireoidectomia para o hiperpara-tireoidismo primario tembem pode levar a esta com-plicaijao, principalmente na paratireoidectomiasubtotal. A melhora da tecnica cirurgica e a maiorexperiencia dos cirurgioes tem reduzido este tipode complicafao.

O hipoparatireoisimo auto-imune pode ocorrer de for-ma isolada ou associado a outras doencas auto-imu-nes endocrinas. Existem dois tipos de 'doenfapoliglandular auto-imune'- veja abaixo:

Tipo I - doen§a de Addison + hipoparatireoidis-mo + candidiase mucocutanea. Acomete crian-cas com idade media em torno de 12 anos, tendouma heranga genetica com padrao autossomicorecessive As outras manifestagoes da sindro-me estao dispostas na tabela a seguir, com os

, respectivos percentuais de ocorrencia.

Tipo II - doenga de Addison + tireoidite deHashimoto + diabetes mellitus tipo 1. Acometeindividuos com idade media de 24 anos, tendouma heranca genetica com padrao autossomicodominante ou recessivo e associacao documen-tada com o HLA DR3/DR4. As outras manifes-tagoes da sindrome estao dispostas na tabelaabaixo, com os respectivos percentuais de ocor-rencia. Como voce percebeu, o tipo II nao estaassociado ao hipoparatireoidismo.

A sindrome de Di George e uma rara anomalia con-genita caracterizada por aplasia ou hipoplasia do timo(levando a imunodeficiencia celular grave) e das pa-ratireoides (levando ao hipoparatireoidismo), fre-qiientemente associada a mal-formagao cardiovas-cular. E comum a delegao do cromossoma 22. O obitoocorre geralmente na infancia precoce, devido a in-fecgoes oportunfsticas, hipocalcemia com convul-soes e complicac.oes cardiacas.

1.1- Aspectos Ch'nicos e Laboratoriais

Os sinais e sintomas clinicos do hipoparatireoidis-mo primario sao decorrentes da hipocalcemia grave.Para que ocorram os sintomas, e o calcio ionizadoque deve se encontrar em ni'veis baixos, ja que este eo calcio de importancia fisiologica. O aumento daexcita-bilidade neuro-muscular caracteriza as prin-cipais manifestacoes da sindrome. Os sintomas le-ves sao representados por parestesias nas extremi-dades e regiao peri-oral. Nos casos mais graves, opaciente apresenta caimbras musculares, espasmocarpo-pedal (contraturas mantidas das maos e dospes), estfidor laringeo (contratura dos musculos daglote) e convulsoes generalizadas, culminando noestado de coma. O papiledema pode aparecer comoreflexo de hipertensao intracraniana e edema cere-bral. Achado no ECG: intervalo QT longo.

A contratura muscular mantida ou prolongada ga-nha o notne de tetania - manifestacao caracteristi-ca dos estados hipocal-cemicos. Alguns pacientesnao fazem tetania espontanea, mas apresentamtetania latente, isto e, revelada apenas por algumasmanobras: (1) sinal de Trousseau (FIGURA 10)- espasmo carpico (aduâo do polegar + flexao dasmetacarpofalangeanas e extensao das interfalange-anas) apos insuflac,ao do manguito no antebra9O

acima da PA sistolica durante 3 minutos e (2) sinalde Chvostek - contrafao do labio superior apospercussao do nervo facial abaixo do arco zigomatico.

A tetania tambem pode ser precipitada pela alcaloserespiratoria (hiperventilafao) ou metabolica (infusaode bicarbonate de sodio), ja que o pH mais alcalinoreduz a fra§ao do calcio ionizado - o mecanismo e oaumento da afinidade da albumina pelo calcio. A aci-dose tem efeito inverso - aumenta a fragao de calcioionizado, protegendo o paciente hipocalcemico datetania.

Os pacientes com hipocalcemia cronica podem de-senvolver disturbios neuro-psiquiatricos, como irri-tabilidade, depressao e ate mesmo psicose (pareci-dos com os sintomas do hiperparatireoi-dismo e hi-percalcemia). A presenca de calcificafoes nos nucle-os da base cerebrais pode levar a sintomas extrapira-midais, como as distonias. Nao se conhece o meca-nismo dessa calcifica§ao. As unhas podem se tornarquebradifas e distroficas. A formac,ao de catarata bi-lateral e uma outra complicafao inexplicada da hipo-

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CAPITULO 2 - DOENCAS DA PARATIREOIDE 3 3

calcemia cronica. Nas crianc,as, pode ocorrer hipo-plasia do esmalte dentario e atraso na erupc,ao dosdentes permanentes.

Alteraôes Laboratoriais: O laboratorio proprio dohipoparatireoidismo primario vai mostrar hipocalce-mia + hiperfosfatemia. O aumento dos niveis de fos-fato serico e justificado pela perda do efeito fosfatu-rico do PTH.

Como ja assinalado, e o calcio ionizado que repre-senta o papel fisiologico do calcio. Quando so te-mos o valor do calcio total, podemos utilizar o artiff-cio do 'calcio corrigido'. Como a cada lg/dL de que-da da albuminemia, o calcio total cai 0,8mg/dL, pode-mos corrigir o calcio fazendo o caminho inverso: paracada lg/dL de queda da albuminemia abaixo de 4g/dL (valor normal), adicionamos 0,8mg/dL nacalcemia. Por exemplo, um calcio de 7,0mg/dL comuma albumina de 2g/dL. Qual seria o 'calcio corrigi-do'? Se a albumina caiu 2 pontos, devemos acres-centar ao calcio 0,8 x 2, ou seja, 1,6 pontos. O calciocorrigido sera 7 + 1,6= 8,6mg/dL - neste caso, nafaixa normal.

1.2- Diagnostico

A presence de hipocalcemia e hiperfosfatemia, comniveis baixos ou indetectaveis de PTH (< 10 pg/ml),confirma o diagnostico de hipoparatireoidismo pri-mario.

1.3- Tratamento

O tratamento do hipoparatireoidismo baseia-se nareposi?ao de calcio e de vitamina D. Seria muitocara e pouco pratica a re-posicao de PTH, ja que setrata de um hormonio peptidico. A dose de calcio(carbonato de calcio VO) deve ser l-2g/dia e dosede vitamina D deve se situar entre 40.000-120.000U/dia - uma dose muito superior a dose fisiologica de200-400U/dia. O motivo da necessidade de altas do-ses e o prejuizo na conversao de 25 (OH) vitamina Dem 1,25 (OH)2 vitamina D, ja que nao ha PTH paraestimular a 1 a-hidroxilase. Outra ope. ao e repor dire-tamente o calcitriol ou 1,25 (OH)2 vitamina D na dose0,5-1 microg/dia. Deve-se ter um cuidado especialpara diagnostics e tratar qualquer deplecao de mag-nesio - ver adiante.

Qual o cuidado que se tern que ter com a reposicaonesses doentes? Como nao ha PTH, a reabsorc.ao decalcio esta prejudicada. Ao normalizar os niveissericos de calcio, o paciente tera calciuria, com orisco de nefrolitiase. Por isso, recomenda-se a repo-si$ao de calcio e vitamina D, mantendo-se a calcemiaem niveis levemente baixos ou no limite inferior danormalidade.

A hipocalcemia grave sintomatica (tetania, convul-soes) deve ser tratada em carater de urgencia, por

ser potencialmente fatal. A reposicao venosa de cal-cio esta indicada. Inicia-se com gluconato de cal-CiO l-2g (1-2 ampolas a 10%) IV em 10-20 minutos. Ocalcio nao pode ser infundido de forma rapida, devi-do ao risco de parada cardfaca em sistole. A partir deentao, deve-se manter uma infusao continua com umasolucao contendo 6g (60ml) de gluconato de calcioem 500ml de soro glicosado 5%, correndo-se a 0,5-2ml/Kg/h. Apos 6h, a maioria dos pacientes ja esta-bilizou a calcemia neste perfodo e a infusao pode serajustada de acordo com os niveis de calcio sericoque deverao ser obtidos com freqiiencia. A hipomag-nesemia deve ser tratada agressivamente, pois podeprejudicar a secrecao e acao periferica do PTH, pio-rando a hipocalcemia - ver adiante.

2. Hipoparatireoidismo Funcional- Hipomagnesemia

A hipomagnesemia grave (Mg < 1,0mg/dL) pode porsi so causar hipocalcemia. A deplecao do magnesiocelular prejudica a funcao das celulas da paratireoi-de, reduzindo a sua capacidade de produzir e secretarPTH - um estado de hipoparatireoidismo funcionaltransitorio. Alem disso, a responsividade das celu-las-alvo ao PTH tambem esta reduzida pela deplec,aode magnesio. Como veremos adiante, a causa maiscomum de hipomagnesemia e o alcoolismo associa-do a ma nutric,ao, seguida pelo uso de diureticos deale. a e pelas diarreias cronicas. O quadro laboratorial,alem da hipomagnesemia, e caracterizado por hipo-calcemia e hipocalemia. Os niveis sericos de fosfato,ao contrario do hipoparatireoidismo primario, encon-tram-se normais ou baixos. O tratamento e a reposi-c.ao de magnesio - ver adiante.

3. Pseudo-Hipoparatireoidismo

O termo pseudo-hipoparatireoidismo (PHP) refere-se a um conjunto de desordens hereditarias (autos-somicas dominantes) caracterizadas por uma alta re-sistencia periferica a acao do PTH. Como resultadoda a§ao hormonal prejudicada desenvolve-se umasindrome clinico-laboratorial muito semelhante ao hi-poparatireoidismo verdadeiro: hipocalcemia + hiper-fosfatemia. Como resposta a resistencia periferica,as glandulas paratireoides se hipertrofiam e produ-zem mais PTH, cujos niveis sericos encontram-se ele-vados (> 65 pg/ml).

Existem tres tipos de pseudo-hipoparatireoidismo,separados de acordo com o mecanismo de resisten-cia hormonal e com a presenca ou ausencia da cha-mada osteodistrofia hereditaria de Albright.Esta sindrome e caracterizada por baixa estatura, obe-sidade, face redonda, pescoco curto e fundamental-mente o encurtamento dos metacarpos e/oumetatarsos (geralmente do 4° e 5° dedos). No examefisico, percebemos os dedos mais curtos que os ou-tros (braquidactilia) - FIGURA 11.

Vamos entao classifica-las... O PHP tipo I e caracte-rizado pela incapacidade do PTH promover uma res-posta de aumento do AMPc celular e urinario - ouseja, o disturbio de resistencia e antes da formajaodo AMPc. O PHP tipo II (muito mais raro) mantem acapacidade do PTH em aumentar o AMPc, mas aindaexiste resistencia ao seu efeito, mostrando que amesma se encontra depois da formac,ao do AMPc. O

Fig. 11: Osteodistrofia hereditaria de Albright. Carac-terizada por baixa estatura, obesidade, face redonda,pescoco curto e fundamentalmente a braquidactilia -encurtamento de alguns dedos (no caso o 4° e 5" de-dos da mao e do pe). Observe a braquidactilia em

I destaque nos dois quadros.

PHP tipo I e mais importante e e subclassificado emPHP tipo la e PHP tipo Ib.

O PHP tipo la e definido pela presenga da osteo-distrofia hereditaria de Albright (descrita acima) epela deficiencia da proteina Gs (proteina que acoplaa ativagao do receptor de membrana do PTH com aativafao da adenil-ciclase, enzima formadora deAMPc). Como a proteina Gs tambem e necessariapara a acao de outros hormonios pepti'dicos, como oTSH e o LH/FSH, esses pacientes podem apresentartambem hipotireoidismo e hipogonadismo. O PHPtipo Ib e definido pela ausencia da sindrome deAlbright e pelos niveis normais de Gs - o mecanismoda resistencia hormonal nao e bem conhecido. Estespacientes podem ter osteite fibrosa cistica, sugerin-do uma resistencia apenas renal ao PTH. O pseudo-hipoparatireoidismo (PPHP) e descrito quando te-mos a osteodistrofia hereditaria de Albright, semnenhuma alterac,ao da calcemia ou fosfatemia - ouseja, sem evidencias de resistencia hormonal ao PTH.

OUTRAS CAUSAS DE HIPOCALCEMIA


1. Deficiencia de vitamina D

E uma causa considerada comum de hipocalcemia.Como vimos resumidamente, a vitamina D (oucolecalciferol) e uma substancia fundamental nahomeostase do calcio e fosfato e para o metabolismo6sseo. Uma parte da nossa vitamina D vem dos ali-mentos - vitamina D2 (leite e cereal enriquecido,gema de ovo, oleo de peixe), sendo absorvida no fleoterminal com auxilio dos sais biliares, por ser umavitamina lipossoluvel. Os consensos recomendamuma ingestao de 200U/dia para os adultos < 50 anos,de 400U/dia para aqueles entre 50-70 anos e de 600U/dia para os idosos > 70 anos. A outra parte vem dasintese cutanea - vitamina D3, a partir do 7-desidro-colesterol e por acao dos raios ultravioleta do Sol.Os idosos, os negros e os invidivuos que moram empaises de clima temperado sao mais propensos a de-ficiencia de vitamina D, devido a reducao da sintesecutanea. Recomenda-se uma exposicao solar (porvolta das 09:00) de pelo menos 10 minutos di&riospara todo individuo idoso.

As vitaminas D2 ou D3 possuem exatamente o mes-mo metabolismo: sao inicialmente hidroxiladas no fi-gado em calcifediol ou 25 (OH) vitamina D, sen-do, em seguida, hidroxiladas no rim em calcitriol ou1,25 (OH)2 vitamina D. A sintese do calcitriol de-pende de uma enzima presente nas celulas tubularesdo nefron proximal - a 1 a-hidroxilase (regulada peloPTH e pelos niveis sericos de fosfato). Esta ultima econsiderada a forma ativa da vitamina. O calcitriol,na verdade, funciona como um hormonio, utilizadona regulacao do equilibrio calcio-fosfato e no meta-bolismo do osso. Os principais alvos do calcitriolsao as celulas epiteliais da mucosa intestinal e ososteoblastos do osso. Este hormonio aumenta a ab-sorcao intestinal de calcio e fosfato, mantendo asconcentracoes sericas desses elementos na faixa idealpara garantir uma boa mineralizacao ossea. No osso,o calcitriol possui uma afao ainda nao bem explicada- tem efeito permissivo na reabsor§ao ossea estimu-lada pelo PTH e ao mesmo tempo regula a funcaodos osteoblastos. O calcitriol ainda tem efeito nomusculo esqueletico, sendo importante para uma boafuncao muscular.

A deficiencia de vitamina D pode ocorrer por md nu-tricao associada a uma menor exposi§ao solar. Assindromes disabsortivas que cursam com esteator-reia sao importantes causas, ja que prejudicam a ab-sorfao de todas as vitaminas lipossoluveis. As con-

seqiiencias sao: hipocalcemia + hipofosfatemia +doenca ossea + miopatia. A hipocalcemia inicial esti-mula a secrecao de PTH, que portanto encontra-seem niveis elevados, muitas vezes retornando acalcemia para niveis normais ou no limite inferior danormalidade. O aumento do PTH contribui ainda maispara a hipofosfatemia, pelo seu efeito fosfaturico.

exclusiva da mineralizagao ossea, sem prejudicar asintese do osteoide (matriz ossea). Na biopsia dacrista iliaca, observamos um aumento importanteda espessura da linha osteoide nao-mineralizada -FIGURA 12 - e uma reduâo da cinetica ossea, ob-servada no teste da tetraciclina.

No raquitismo, aparecem deformidades osseas clas-sicas, desde os 6 meses de idade: abaulamento doosso frontal, sulco de Harrinson (colapso lateral dasparedes toracicas), rosario raquitico (abaulamentosna regiao anterior dos arcos costais), arqueamentodo femur e da tibia - FIGURA 13, com abaulamentodas epifises. As crianc^s com raquitismo apresen-tam importante deficit de crescimento. Na osteoma-lacia, temos uma osteopenia difusa, vetebras colap-sadas bicSncavas - FIGURA 14, 'coxa profunda' -FIGURA 15, e a pseudo-fratura ou zona de Looser- linhas de osteopenia perpendiculares a diafise deum osso longo ou pelvico, acompanhando o trajetode arterias - FIGURA 16.

A fraqueza muscular proximal e uma manifestacaocomum e, freqtientemente, debilitante do raquitismoe da ostomalacia.

CAP(TULO 2 - DOENQAS DA PARATIRE6IDE 35

O diagnostico da deficiencia de vitamina D e confir-mado pelos baixos niveis sericos de 25 (OH) vitami-na D (normal= 10-80 ng/ml). Podemos dizer: os niveisde 25 (OH) vitamina D sao um reflexo preciso dofornecimento de vitamina D!

2. Raquitismo Vitamina D-dependente

Esta nomenclature e utilizada para dois tipos de ra-quitismo hereditario (autossomicos recessivos) emque, apesar de um bom fomecimento de vitamina D,o seu efeito esta prejudicado. No tipo I (ou pseudo-deficiencia) existe um defeito hereditaiio na enzimala-hidroxilase, reduzindo a produc.ao renal decalcitriol ou 1,25 (OH)2 vitamina D. No tipo II (ouresistencia), o defeito genetico e no receptor docalcitriol nas celulas-alvo. O quadra e identico ao doraquitismo/osteomalacia, mas com niveis elevadosde 25 (OH) vitamina D.

3. Insuficiencia Renal (Sfndrome Uremica)

Recapitulando, o que acontece na uremia? A reten-£ao renal de fosfato e a redu?ao da produjao decalcitriol ou 1,25 (OH)2 vitamina D sao os eventosiniciais. O aumento inicial de fosfato contribui para areducao do calcitriol renal, pois o fosfato inibe a la-hidroxilase. Com menos calcitriol, menos calcio eabsorvido pelo intestino e, portanto, a calcemia co-meca a cair. A secrecao de PTH e entao estimuladapor dois fatores: (1) hipocalcemia, (2) baixos niveisde calcitriol. O resultado e o hiperparatireoidismosecundario que, inicialmente, e capaz de retornar osniveis sericos de calcio e fosfato ao normal, mas nosestagios mais avan?ados, a hipocalcemia e a hiper-fosfatemia se manifestam. Uma revisao mais detalha-da deste tema esta na apostila Volume 5 de nefrologia.

4. Outras

Todo paciente que for encontrado com hipocalcemiadeve ter os niveis sericos de albumina dosados, paraafastar a pseudo-hipocalcemia. Na maioria das ve-zes, apenas os niveis do calcio total estao reduzidospela hipoalbuminemia, mas o calcio ionizado estanormal. Por isso, devemos utilizar o calcio total corri-gido ou o calcio ionizado - ver anteriormente. Umestudo mostrou que ate 50% dos pacientes interna-dos na UTI tern calcio total baixo, mas apenas 10%tem calcio ionizado baixo.

Causas comuns de hipocalcemia real sao as diarreiasdisabsortivas (ma absor$ao de calcio e vitamina D),a hipomagnesemia, a hemotransfusao macica, a pan-creatite aguda e a sepse. Na hemotransfusao maci?a,o 'vilao' neste caso e o anticoagulante citrato - eleage quelando o calcio e portanto pode levar a umahipocalcemia aguda grave.

DISTURBIOS DO FOSFATODO MAGNESIO

1. Disturbios do Fosfato

Para finalizar este capftulo, faremos uma pequenarevisao dos disturbios do fosfato e do magnesio,

incluindo as principals etiologias, as manifestac5esclinicas e o tratamento.

1.1- Hipofosfatemia

Definida como P < 2,5mg/dL, a hipofosfatemia podeser causada por tres mecanismos: (1) redistribuicaointerna, (2) reducao da absorcao intestinal, (3) perdarenal. A redistribuicao interna e um mecanismo co-mum de hipofosfatemia.

O fosfato e consumido pela glicolise celular - sem-pre que esta reacao bioquimica for estimulada, o fos-fato serico podera ser prontamente consumido, prin-cipalmente quando ha deplecao corporal de fosfato.A administracao de insulina para o tratamento dacetoacidose diabetica ou da sindrome hiperosmolardiabetica nao-cetotica e uma importante causa dehipofosfatemia. O organismo esta depletado de fos-fato pela poliuria osmotica e a insulina estimula aglicolise e, portanto, o consumo de fosfato. A reali-mentaqao de um paciente desnutrido, quando feitasem reposicao de sais de fosfato, aumenta a insulinae desencadeia hipofosfatemia. A alcalose respi-ratoria e uma das causas mais comuns e importan-tes de hipofosfatemia grave. O aumento do pH intra-celular estimula uma enzima chave da glicolise - afosfofrutoquinase - aumentando o consumo de fos-fato. A alcalose metabolica nao tem este efeito, poisafeta menos o pH intracelular em relacao ao distiir-bio respiratorio.

A ingestao prolongada de uma quantidade muitopequena de fosfato (< lOOmg/dia), as sindromesdisabsortivas com esteatorreia e o uso cronico dequelantes de fosfato (antiacidos a base de magnesioou alumfnio, usados na doenca peptica, e o carbona-to de calcio, usado na osteodistrofia renal) sao exem-plos importantes de causas de deplecao de fosfatopela reducao da absorcao intestinal. O hiperparati-reoidismo primario e o hiperparatireoidismo secun-dario a deficiencia de vitamina D sao causas impor-tantes de hipofosfatemia por perda urinaria de fosfa-to. A sindrome de Fanconi (disfuncao tubular proxi-mal) manifesta-se com uma deficiencia na reabsor-c,ao tubular de glicose (glicosuria), aminoacidos (ami-noaciduria), bicarbonato (bicarbonatutia) e fosfato(fosfaturia). Estes pacientes tambem apresentam umaqueda na producao de calcitriol e o resultado podeser o raquitismo/osteomalacia. Existe um grupo rarode doenc,as hereditarias - os raquitismos hipofosfa-temicos. O mais importante e um disturbio com he-ran?a ligada ao X, marcado pela presen9a de umaprotefna excretora de' fosfato, chamada fosfatonina.Esta protefna pode ser secretada por tumores me-senquimais do tipo hemangiopericitoma, que leva auma sindrome chamada osteomalacia oncogenica.

A hipofosfatemia grave, definida como P < 1,0mg/dL, pode ter diversas conseqiiencias deleterias. Agu-damente, o paciente pode evoluir com sinais de en-cefalopatia metabolica (confusao mental, convulsoes,coma), fraqueza muscular generalizada (incluindoos musculos respiratorios), disfunâo miocardica,rabdomicilise (grandes aumentos da CPK), hipoxiatecidual (pela deplecao do 2,3 DPG eritrocitario),acidose metabolica, hemolise e comprometimentoda funcao leucocitaria. Vale ressaltar que a rabdomi-olise, por levar a uma libera§ao aguda de fosfato no

sangue, pode ocultar o verdadeiro grau de hipofos-fatemia. Cronicamente, as conseqiiencias da hipo-fosfatemia moderada a grave sao o raquitismo/oste-omalacia e a fraqueza muscular proximal.

O tratamento da hipofosfatemia deve ser instituido oquanto antes nos casos graves. A infusao venosade fosfato deve ser feita de forma muito cuidadosa,para evitar a hipocalcemia aguda sintomatica e a pre-cipitajao de fosfato de calcio nos tecidos. Utiliza-seo fosfato acido de potassio, com uma diluicaominima de 0,5g em 500ml de soro. A dose preconiza-da e 2g em 24h. Quando possivel, da-se preferenciapara a reposifao oral. Nos pacientes gravementeexpoliados, recomenda-se 3g/dia de fosfato nos pri-meiros 3 dias. _

1.2- Hiperfosfatemia

Definida como P > 4,5mg/dl_, a hiperfosfatemia ocor-re por dois mecanismos: (1) liberafao celular, (2) re-tengao renal.

No primeiro caso, os principals exemplos sao a rab-domiolise, trauma muscular extenso, terapia citotoxicapara tumores agressivos, hipotermia grave. A reten-9ao renal de fosfato ocorre na insuficiencia renalaguda ou cronica, no hipoparatireoidismo, no pseudo-hipoparatireoidismo e em pequeno grau, no hipoti-reoidismo. A intoxicac.ao pela vitamina D leva a hi-perfosfatemia pelo aumento da absor§ao intestinal,mas tambem pelo hipoparatireoidismo decorrente dahipercalcemia. Nao podemos esquecer que o sanguehemolisado durante a coleta contem altos niveis depotassio e fosfato - pseudo-hiperfosfatemia. Umacoleta cuidadosa ira revelar niveis sericos normaisde fosfato. A principal conseqiiencia da hiperfosfa-temia aguda grave e a a hipocalcemia sintomatica,que pode se manifestar com tetania e convulsoes. Ofosfato rapidamente se liga ao calcio serico, forman-do complexos que se precipitam nos tecidos moles.O tratamento da hiperfosfatemia grave e feito comsoro fisiologico ou com hemodialise quando associ-ada a insuficiencia renal. O uso de hidroxido de alu-mfnio VO para quelar o fosfato da dieta tambem euma estrategia util e pode ser usada a curto prazo.

2. Disturbios do Magnesio

2.1- Hipomagnesemia

Definida como Mg < 1,5mg/dt_, tem como princi-pais mecanismos: (1) redugao da absorfao intesti-nal, (2) perda renal. A hipomagnesemia e um distur-bio eletrolftico prevalente nas enfermarias, ocorren-do em cerca de 12% dos pacientes. Na UTI, estepercentual pode atingir os 50%. A deplecao de mag-nesio esta muito associada a deplecao de potassio,ja que as etiologias sao semelhantes e pelo fato dahipomagnesemia ter um efeito caliuretico (aumenta aexcrecao renal de potassio). As sindromes diarreicasdisabsortivas, especialmente aquelas que cursamcom esteatorreia, sao causas importantes de hipo-magnesemia. O uso de diureticos tiazfdicos ou dediureticos de al5a (furosemida) pode levar a perdarenal de magnesio e potassio, assim como o efeito dealgumas drogas nefrotoxicas, como os aminoglicosi-deos e a anfotericina B. O alcoolismo causa hipo-magnesemia por dois motivos basicos: ingestao bai-

MEDCURSO - "Do INTERNATO A RESIDENCE"

xa e aumento da excrecao renal de magnesio por efei-to direto do etanol. A sindrome da 'fome ossea' dopos-operatorio de paratireoidectomia pode levar aoconsumo osseo de calcio, fosfato e magnesio, pro-movendo uma queda nos niveis sericos destes treselementos.

Quais as possi'veis conseqiiencias da hipomagne-semia? Dois outros disturbios eletroh'ticos podemser acentuados ou causados pela hipomagnesemia:(1) hipocalemia, (2) hipocalcemia. A hipocalemia edecorrente do efeito excretor renal de potassio dahipomagnesemia. A deplecao de magnesio das celu-las tubulares renais ativa os canais de potassio damembrana luminal, facilitando a secrecao deste ion.Cerca de 40-60% dos pacientes hipomagnesemicostambem estao hipocalemicos. A hipocalemia pode serrefrataria a reposicao isolada de potassio. A hipocal-cemia e decorrente da reducao da secrecao de PTH(hipoparatireoidismo funcional) e do aumento da re-sistencia periferica ao PTH. Devido a freqiiente as-sociacao com esses disturbios eletroh'ticos, os si-nais e sintomas do paciente podem ser multi-fatoriais(fraqueza, anorexia, vomitos, tetania, convulsoes). Adeplecao de magnesio nas celulas cardfacas predis-poe o individuo a arritmias atriais e ventriculares,principalmente quando associado a hipocalemia. OECG pode revelar aumento do PR.

Como tratar a hipomagnesemia? Quando grave,indica a reposicao venosa na dose de l-2g de sulfa-to de magnesio (1-2 ampolas a 10%) em 15 minu-tos, seguido da infusao continua de 6g/24h (6 ampo-las a 10% em 24h), diluido no soro de hidratacao.Para repor os estoques celulares depletados, a infu-sao deve ser mantida por 3-7 dias.

2.2- Hipermagnesemia

Definida como Mg > 2,5mg/dl_, pode ser causadapor retencao renal, como nos casos de insuficienciarenal aguda ou cronica, e pela administracao exces-siva de magnesio exogeno, geralmente para o trata-mento da eclampsia ou da pre-eclampsia de alto ris-co. Existe uma ampola de sulfato de magnesio a 50%- nao podemos nunca confundir e trocar esta ampolacom aquela a 10%. A intoxicacao pelo magnesio co-meca a dar sinais e sintomas assim que a magnesemiatorna-se maior que 4,5mg/dL. Inicialmente o pacien-te desenvolve hiporreflexia tendinosa. O agravamen-to da hipermagnesemia pode levar a arreflexia, fra-queza muscular, bradipneia e ate mesmo a paradarespiratoria e cardiaca. O tratamento da intoxicacaopor magnesio deve ser feito de imediato com gluco-nato de calcio l-2g IV, pois o calcio funciona como'antidoto' do magnesio.


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(JNTRODUQAO

O hipotalamo e a hipofise sao os 'maestros' da endo-crinologia. Apesar de ser uma glandula tao pequena,localizada na sela turcica (uma diminuta cavidadeossea na base do cranio - FIGURA 1), a hipofisesecreta diversos hormonios que estimulam as glan-dulas endocrinas perifericas - tireoide, supra-renal,gonadas. Estes hormonios sao de fundamental im-portancia na regulafao e constitui9ao dessas glan-dulas. O hipotalamo contem neuronios que regulama fun§ao hipofisaria. As doenjas da hipofise e dohipotalamo podem levar a estados de hipofuncao ouhiperfunfao hormonal que serao revistos com deta-lhe neste capitulo.

A glandula hipofise (ou pituitaria) estd situada nabase do cranio, dentro dos limites osseos da selaturcica. Mede aproximadamente lcm2, pesa 0,5g e eanatomicamente dividida nos lobos anterior ou ade-nohipofise, e posterior ou neurohipofise - FI-GURA 2. As relacSes anatomicas da hipofise saoimportantes para o entendimento dos sinais e sinto-mas decorrentes de lesoes expansivas desta estru-tura. A sela turcica e recoberta por uma deflexao dadura-mater denominada diafragma da sela, prote-gendo a cavidade da sela contra a pressao do espa-90 subaracnoide. Observe na FIGURA 2 que oquiasma optico faz relafao anterior com o hipotala-mo, tornando esta estrutura particularmente susceti-vel a dano por lesao expansiva. Lateralmente a selaturcica encontram-se os seios cavernosos, o sifaocarotfdeo e os pares cranianos 111° (oculomotor), IV(troclear), VI° (abducente) e ramos oftalmico e maxi-lar do V° (trige'mio). Lesoes expansivas laterals po-dem comprometer essas estruturas.

1. Adenohipofise (Pituitaria Anterior)

A adenohipofise contem celulas especializadas nasintese e libera§ao de hormonios peptidicos. A tabe-la abaixo discrimina esses hormonios e o tipo de c6-lula que o produz.

O TSH, o ACTH e a dupla LH/FSH sao hormoniosque tem o papel de regular a funâo de glandulasendocrinas perifericas, respectivamente, a tire6ide, asuprarrenal e as gonadas (testiculo e ovario). O LH eo FSH sao denominados conjuntamente de gonado-trofinas. O GH, como o nome diz, e um hormonionecessario ao crescimento, garantindo a estatura doindivfduo de acordo com o seu alvo genetico. Aprolactina e o hormonio da Iacta9ao. A fun9ao dascelulas da adenohipofise e controlada por neur6nioshipotalamicos especializados, localizados na porijaomedio-basal do hipotalamo. Estes neuronios secretamfatores ou hormonios que estimulam a sintese e libe-ra9ao dos hormonios hipofisarios. Sao denomina-dos fatores hipofisiotropicos.

GHRH - hormonio liberador de GHTRH - hormonio liberador de tireotrofinaCRH - hormonio liberador de corticotrofinaGnRH - hormonio liberador de gonadotrofinas(LHeFSH)

A prolactina nao tem um fator proprio para a sua libe-ra9ao, mas e estimulada pelo TRH. Um dado de extre-ma importancia e a inibi9ao da Iibera9ao de prolactinapela hipofise por efeito da dopamina - umneurotransmissor liberado por neuronios hipotalami-cos. Como os hormonios liberadores hipotalamicose a dopamina chegam ate a adenohipofise? Atravesde um sistema vascular de ligacao entre 0 hipotalamoe a adenohipofise denominado 'sistema porta hipofi-sdrio'. Anatomicamente, este sistema corre pelo pedi-culo hipofisario que passa atraves de um 'buraco' nodiafragma da sela turcica. Na verdade, sao pequenasveias que ligam a rede capilar espiralada do hipotala-mo aos capilares sinusoides da hipofise (esta e a defi-ni9ao de sistema porta - veias que ligam duas redescapilares). Os axonios curtos dos neuronios hipotala-micos secretam os hormonios liberadores nos capila-res espiralados, que entao caminham pela porta hipo-fisaria ate os sinusoides da glandula.

QUADRO DE CONCEITOSI

Se cortarmos o pedfculo hipofisario, o que acontece?Todas as celulas da adenohipofise perdem o estimulodos fatores liberadores, caindo portanto a secrecao doshormdnios GH, TSH, ACTH, LH e FSH. Mas existe umaexcecao... A secrecao de prolactina aumenta, pois 0lactotrofo normalmente recebe influencia muito mais ini-bitoria (pela dopamina) do que estimulatoria do hipotalamo.Este concerto e importante, pois na pratica medica exis-tem situaooes que levam a seccao do pedfculo (trauma),estiramento (sfndrome da sela vazia) ou compressao(tumores, granulomas) do mesmo.

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2. Neurohipofise (Pituitaria Posterior) ,

A neurohipofise nao contem celulas! Esta por?aohipofisaria e composta pelos axonios derivados deneuronios hipotalamicos, cujos corpos celulares en-contram-se nos nucleos supra-optico e paraventri-cular. Estes neuronios hipotalamicos sao responsa-veis pela sfntese e liberacao de dois importanteshormonios:

(1) ADH (Hormonio Anti-Diuretico ou Arginina-Va-sopressina)(2) Ocitocina.

O ADH e o hormonio regulador da osmolaridade denossos fluidos, representada pela concentra9ao plas-matica de sodio (natremia). O aumento, mesmo quepequeno, da osmolaridade extracelular estimula ososmorreceptores hipotalamicos (que na verdade, saoos proprios neuronios) a aumentar a secreâo de ADHnos axonios da neurohipofise. A queda da osmolari-dade tern o efeito contrario. Alem da osmolaridade,um outro estimulo fisiologico pode estimular a se-cre?ao de ADH - uma redugao maior do que 10% dovolume circulante efetivo (hipovolemia, insuficien-cia cardiaca, cirrose hepatica com ascite). Um au-mento deste volume tem efeito inverso: inibe a se-crefao de ADH. Podemos dizer que a hipovolemiareajusta o osmostato hipotalamico para cima (se-creta mais ADH para um determinado grau de osmo-laridade), enquanto que a hipervolemia reajusta oosmostato hipotalamico para baixo (secreta menosADH para um determinado grau de osmolaridade).

Os disturbios patologicos do ADH podem ser: (1)SIADH - secrec.ao inapropriada do ADH, e (2) dia-betes insipidus central - secrec,ao prejudicada deADH (ver adiante). ,

A ocitocina e um hormonio fundamental para a ama-mentacao. Atraves do reflexo da succao do mamilo,produzido pelo bebe, vias neurais aferentes estimu-lam a liberafao de ocitocina na neurohipofise, permi-tindo a eje9ao lactea.

PAN-HIPOPITUITARISMO

A diminuiâo da funfao hipofisaria e um disturbiofreqiiente na pratica clinica endocrinologica. Embo-ra o termo pan-hipopituitarismo seja utilizado paradescrever a situafao na qual todos os hormoniostroficos estao comprometidos, na pratica, a sindro-me clinica varia de acordo com o tipo celular maisenvolvido. E comum a disfuncao hormonal seletiva,talvez sendo melhor utilizarmos a nomenclatura hi-popituitarismo (ao inves de pan-hipopituitarismo).Vale a pena ressaltar que a falencia hormonal dahipofise anterior costuma obedecer a uma seqiienciade deficiencia hormonal com o seguinte encadea-mento: GH > LH/FSH > TSH > ACTH > PRL. Noadulto. o quadro clinico inicial mais frequente e ohipogonadismo. enquanto na crianca o deficit decrescimento e a apresentagao habitual. Graus varia-veis de hipotireoidismo e hipoadrenalismo podemaparecer e muitas vezes dominam o quadro, pela suagravidade.

O pan-hipopituitarismo pode ser decorrente de umproblema hipofisario ou hipotalamico (hipopituita-rismo hipotalamico), ja que a maioria das celulasadenohipofisarias secretoras de hormonio dependede fatores liberadores provenientes do hipotalamo(fatores hipofisiotropicos). A lesao pode ser no hi-potalamo medio-basal (onde se situam os neuroniosque secretam tais fatores) ou no pediculo hipofisa-rio. Como vimos anteriormente, a prolactina tende ase elevar na lesao hipotalamica ou do pediculo, jaque os lactotrofos recebem uma influencia inibitoriapelo efeito da dopamina.

1. Doen?as Hipotalamicas

Setorizacao dos neuronios hipotalamicos: Os nucle-os medio-basais contem os neuronios secretores dosfatores hipofisiotropicos e os neuronios do centra dasaciedade. Estes nucleos sao proximos dos nucleossupra-optico e paraventricular que produzem ADH eocitocina. Uma unica lesao hipotalamica pode com-prometer todos estes nucleos, levando ao pan-hipo-pituitarismo, ao diabetes insipidus central e, eventu-almente, a obesidade hipotalamica (esta ultima resul-tado da hiperfagia patologica).

As doencas hipotalamicas podem ser embriopaticascongenitas, citogeneticas (cromossomiais), heredita-rias, neoplasicas ou infiltrativas. Os disturbios embri-opaticos (congenitos) mais comuns que afetam o hi-potalamo sao as sindromes da linha mediana (tratosoptico e olfativo, fibras que ligam os dois hemisferioscerebrais, como o corpo caloso, o septo pelucido e acomissura anterior). Estes disturbios estao associa-dos ao labio leporino e a fenda palatina. Nas doen9ashipotalamicas, a sfndrome de Prader-Willi e a principalrepresentante das anomalias cromossomiais, enquan-to a sindrome de Kallman e o disturbio hereditariomais importante. Uma outra sindrome genetica maisrara e a sindrome de Bardet-Biedl.

Sindrome de Prader-Willi: E um disturbio citogene-tico associado a microdelegoes no cromossoma 15.Clinicamente, manif esta-se com hipotonia muscular nosprimeiros meses de vida, evoluindo com obesidade hi-potalamica (por hiperfagia), baixa estatura, hipogona-dismo hipogonadotrofico (criptorquidismo, microfalo),altera?6es cranio-faciais (dolicocefalia, diametrobifrontal estreito, 'olhos de amendoa'), maos e pes pe-quenos, retardo mental, alteragoes comportamentais.Predominam as deficiencias de GnRH e de GH.

Sindrome de Bardet-Biedl: Tambem chamada desfndrome de Laurence-Moon-Bardet-Biedl, e uma do-enca genetica muito rara, autossdmica recessiva, que

leva aos seguintes achados: obesidade hipotalamica,retinite pigmentosa, polidactilia e mal-formacoes renais.Sindrome de Kallman: disturbio genetico ligado ao X,caracterizado por anosmia ou hiposmia (perda da capa-cidade olfativa) associado ao hipogonadismo hipogona-dotrofico. O problema esta na ausencia de uma protefnafacilitadora da migracao embriologica dos neuronios pro-dutores de GnRH para o hipotalamo e dos neuronios dobulbo olfatorio. Asfndrome e bem mais comum no sexomasculino (10:1), levando ao deficit da androgenizacaopuberal, formando-se um indivfduo com habito eunuco -alta estatura e envergadura, inberbe, penis pequeno(ou microfalo), testfculos prepuberais e voz fina.

Os tumores hipotalamicos (ou que invadem o hipo-talamo) sao importantes causas de pan-hipopituita-rismo e diabetes insipidus central. O mais comum e oadenoma hipofisario (ver adiante) com invasaosupra-selar - o tumor origina-se na hipofise, mas in-vade o hipotalamo.

O segundo mais comum e o craniofaringioma.Este ultimo e mais comum em criangas, sendo o ter-ceiro tumor mais frequente do SNC nesta faixa etaria(perdendo apenas para os gliomas e para o medulo-blastoma). Sao derivados do epitelio de remanescen-tes da bolsa de Rathke. Manifesta-se com sinais delesao expansiva do SNC (cefaleia, vomitos, disturbi-os visuais), poliuria pelo diabetes insipidus (20% doscasos) e pan-hipopituitarismo (50-75% dos casos).A hiperprolacttnemia e comum (25-50% dos casos),devido a perda do tonus dopaminergico inibitoriosobre os lactotrofos hipofisarios. As manifesta9oesmais comuns sao o deficit de crescimento na crian9ae o hipogonadismo nos adultos (amenorreia na mu-lher e disfun9ao eretil no homem). O hipotireoidismoe o hipoadrenalismo ocorrem em 40% e 25% dos ca-sos, respectivamente.

A caracteristica mais marcante deste tumor e a suaenorme tendencia a calcificacao. Na TC ou RNM, ascalcifica9oes podem ser visualizadas em 80% dospacientes, dispostas na regiao supraselar. O trata-mento deve ser a cirurgia de ressec9ao, associadaou nao a radioterapia. E comum o agravamento dohipopituitarismo e do diabetes insipidus apos a ci-rurgia.

QUADRO DE CONCEITOSII

O que eu tenho que saber sobre o Craniofaringioma?E um tumor hipotalamico derivado dos remanescentesda bolsa de Rathke, manifestando-se geralmente emcriancas com cefaleia, alteracoes visuais, poliuria ehipopituitarismo. O que chama a atencao e a presencade multiplas calcificacoes supraselares nos exames deimagem. O tratamento e cirurgico ± radioterapia, com umbom prognostico, apesardas sequelas operatorias.

Outros tumores hipotalamicos que podem causar hi-popituitarismo sao os disgerminomas supraselares eo hamartoma hipotalamico, este ultimo associadoseventualmente a hiperprodu9ao (ao inves de hipopro-du9§o) de GnRH, levando a puberdade precoce.

As outras causas de pan-hipopituitarismo hipotala-mico sao a sarcoidose (devido a invasao do hipo-talamo pelos granulomas sarcoides), o granulomaeosinofflico ou sindrome X (causa mais comum dediabetes insipidus em crian9as!!), o trauma cranio-

CAPfTULO 3 - DOENCAS DA HIP6FISE E HIPOTALAMO 3 9

encefalico e a radioterapia. No caso do TCE, podeocorrer hemorragias no hipotalamo ou sec§ao dopediculo hipofisario.

2. Doencas Hipofisarias

A causa mais comum de pan-hipopituitarismo e oadenoma hipofisario. O tumor intraselar podecomprimir a glandula funcionante, levando a redu-$ao progressiva da secre§ao de seus hormonios (GH,LH/FSH, TSH, ACTH, prolactina). Vimos tambem queestes tumores podem se extender para o hipotalamo,levando ao hipopituitarismo hipotalamico. Alem doadenoma, diversas outras patologias podem acome-ter a hipofise, causando pan-hipopituitarismo - vejaa tabela abaixo.

Principals Causas dePan-Hipopituitarismo Hipofisario

Adenoma hipofisario nao-funcionante

Sfndrome da sela vazia

Apoplexia hipofisaria

Sindrome de Sheehan

Hipofisite linfocftica

Hemocromatose

Amiloidose

Radioterapia

Displasia/aplasia hipofisaria

2.1- Adenomas Hipofisarios - Visao Geral

Os adenomas hipofisarios sao neoplasias bem dife-renciadas originarias da adenohipofise, constituidasde celulas poligonais, monomorficas, com nucleosuniformes ou pleomorficos e citoplasma de colora-§ao acidofila, basofila ou cromofoba (coloracao neu-tra), dependendo do tipo de celula que originou otumor. Os adenomas hipofisarios sao classificadosem microadenomas e macroadenomas.

Microadenoma: < 10mmMacroadenoma: > 10mm

Os adenomas hipofisarios tambem podem ser dividi-dos em funcionantes (3/4 dos casos) e nao-funcio-nantes (1/4 dos casos). Os adenomas funcionantessao aqueles que secretam hormonios e apresentam-se clinicamente com a sindrome caracteristica do ex-cesso deste hormonio. Veja os exemplos na tabelaabaixo. Como voce pode observar, o tipo mais comumde adenoma hipofisario e o prolactinoma. Por en-quanto, nos interessa apenas os adenomas que cau-sam pan-hipopituitarismo.

2.2-Sindrome da Sela Vazia

A sindrome da sela vazia primaria e uma entidademais comum no sexo feminino, na qual existe um de-feito no diafragma da sela turcica que permite aherniacao da membrana aracnoide para a fossa hipo-fisaria. Nos casos de longa duracao, ocorre o au-mento da sela turcica, provavelmente devido a trans-missao persistente da pressao intracraniana. Ahipofise fica 'achatada' no assoalho da sela e o pedi-culo hipofisario fica estirado - explicando a hiper-prolactinemia em 15% dos casos. A sindrome da selavazia pode ser secundaria a cirurgia, radioterapia ouinfarto hipofisario.

2.3- Apoplexia Hipofisaria

A apoplexia hipofisaria e definida como uma hemor-ragia da hipofise que evolui para necrose, levandoao pan-hipopituitarismo subito. O quadro clinicoinicia-se com uma forte cefaleia, associada a nause-as e vomitos. O paciente evolui rapidamente comqueda do estado de consciencia, choque refratarioa reposicao volemica e hiponatremia grave. Podedesenvolver sinais de compressao das estruturasperi-hipofisarias (quiasma, pares cranianos). Geral-mente, ocorre por um sangramento de um tumorhipofisario - no caso, um macroadenoma hipofisa-rio - evoluindo com infarto do tumor. Outras cau-sas podem ser: trauma, peri-parto (sindrome deSheehan) e anticoagulantes.

2.4- Sfndrome de Sheehan(necrose hipofisaria peri-parto)

A sindrome de Sheehan e uma causa de pan-hipopitui-tarismo no periodo puerperal. Esta associada a ocorren-cia de complicacies obstetricas no peri-parto que le-vam a hemorragia uterina e a hipovolemia, precipitan-do uma isquemia seguida de infarto de mais de 75% daadenohipofise. A primeira manifestacao e a ausencia delactacao. Amenorreia persistente e outros sinais e sin-tomas de hipopituitarismo (hipotireoidismo, hipoadre-nalismo) paulatinamente instalar-se-ao.

3. Manifestacoes CI micas

3.1- Fenomenos Expansivos .

Como o pan-hipopituitarismo frequentemente estaassociado a um tumor hipofisario ou hipotalamico, eimportante neste momento termos uma no§ao sobreas possiveis conseqiiencias da expansao tumoral.Como ja assinalado, esses fenomenos podem seragudamente exacerbados pelo sangramento tumoral(apoplexia hipofisaria).

A cefaleia e um sintoma comum nos tumores hipo-fisarios e parece ser causada pela expansao do dia-fragma da sela turcica e raramente pela invasao doosso. Pode ser retroorbitaria ou referida para a partesuperior do cranio, embora a sua localizacao sejavariavel. O inicio subito de cefaleia, nauseas, vomi-tos e estado de coma indica apoplexia.

A compressao do quiasma optico pela expansao ante-rior do tumor e um dos sinais neurologicos mais co-muns. Observe a FIGURA 3 - pdg. seguinte, e vejaque o quiasma conduz as fibras provenientes dos doiscampos temporais da visao. Portanto, a compressaodesta estrutura leva a hemianopsia bitemporal(hemianopsia e um termo que se refere a perda demetade de um campo visual). Esses pacientes perdem,na verdade, a visao lateral, e na anamnese podemrevelar que frequentemente esbarram em portas eobjetos com a parte lateral do corpo. Todos os paci-entes com suspeita de lesao hipofisaria ou hipotala-mica devem ser encaminhados ao oftalmologista, paraque seja realizado um exame de campimetria visual,para a constatacao deste disturbio.

A compressao das estruturas na regiao lateral da selaturcica nao e comum, mas pode eventuahnente ocor-rer, especialmente na apoplexia hipofisaria. Como voceobserva na FIGURA 4 - pdg. seguinte, lateralmente ahipofise temos os nervos cranianos IIP, IV°, VI" e V°(ramos oftalmico e maxUar). A compressao desses ner-vos pode levar a oftahnoplegia com estrabismo (IIP,IVO e/ou VP), a perda do reflexo fotomotor e consensual- midriase paralitica (IIP) e a perda do reflexo comeo-palpebral (V° - ramo oftalmico). O quadro pode serconfundido com uma lesao do tronco encefalico.

3.2- Sinais e sintomas do Hipopituitarismo

As manifesta§oes do pan-hipopituitarismo depen-dem dos principals horm6nios deficientes e da faixaetaria em que ocorreram. De uma forma geral, o hipo-pituitarismo compromete, na ordem decrescente defrequencia, os seguintes hormonios: GH > LH/FSH >TSH > ACTH > PRL.

Deficiencia de GH: A deficiencia deste hormonio emcrianc,as leva ao nanismo (nanismo hipofisario), de-vido ao prejuizo no crescimento linear. As crianfastendem a crescer menos de 3cm/ano e ficam abaixodas curvas de crescimento usadas pelo pediatra, po-rem, possuem proporcoes esqueleticas normais. Es-tas crian?as geralmente tem um aspecto rechonchu-do, pois a lipolise encontra-se reduzida nos estadosde deficiencia de GH. Nos adultos, a deficiencia des-te hormonio geralmente e imperceptfvel clinicamen-te. Os estudos mostram que a reposi§ao de GH em

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40 MEDCURSO - "Do INTERNATO A RESID£NCIA"

adultos com esta deficiencia melhora a sensacao debem-estar, diminui a massa de gordura e aumenta amassa corporal magra (muscular). Alem do pan-hi-popituitarismo, existem diversas causas de deficien-cia de GH isolada, devido a disturbios geneticos(nanismo genetico).

Deficiencia de LH/FSH ou GnRH (gonadotroflnas):Tambem chamado de hipogonadismo hipogonado-trofico secundario (hipofise - LH/FSH) ou terciario(hipotalamo - GnRH), manifesta-se da seguinte for-ma: (1) criangas - puberdade tardia, (2) mulheres -amenorreia, oligomenorreia, atrofia mamaria, securavaginal, dispaureunia, perda do libido e infertilidade,osteoporose; (3) homem - perda do libido, impoten-cia, reducao da massa muscular, fraqueza, reducaodos pelos corporais e da barba, osteoporose. Naverdade, os principais sintomas e sinais sao decor-rentes da queda na producô de esteroides sexuaispelas gonadas (estrogenio nas mulheres e testoste-rona nos homens).

Deficiencia de TSH ou TRH: O hipotireoidismo se-cundario (hipofise - TSH) ou terciario (hipotalamo -TRH) e muito semelhante ao hipotireoidismo primd-rio dos disturbios da glandula tireoide.

Deficiencia de ACTH ou CRH: A insuficiencia su-pra-renal secundaria (hipofise - ACTH) ou terciaria(hipotalamo - CRH) manifesta-se como anorexia, fa-diga, fraqueza, nauseas e vomitos, com tendencia ahipotensao arterial, hipoglicemia e a hiponatremia.Todos estes sinais e sintomas sao decorrentes dohipocortisolismo (baixos niveis de cortisol). Nem ahiperpigmentacao cutanea, nem a hipercalemia saoencontradas, pois a primeira depende do estfmulo asecrecao de ACTH, e a segunda so ocorreria se hou-vesse hipoaldosteronismo associado - nao e o caso.

Deficiencia de Prolactina: E o disturbio hormonalmais raro, pois geralmente a compressao do pedicu-lo hipofisario ou do hipotalamo medio-basal levam ahiperprolactinemia, pela perda de influe'ncia inibito-

CAPITULO 3 - DOENCAS DA HIP6FISE E HIPOTALAMO 41

HIPERPROLACTINEMIA

Ao contrario do que ocorre com outros hormonios,o hipotalamo exerce controle inibitorio sobre a se-cre9ao de prolactina nas celulas (lactotrofos) da ade-nohipofise. Esta a§ao e mediada pela dopamina, tam-bem produzida pelo hipotalamo e liberada na circula-cao porta-hipofisaria. Este tipo de via regulatoria ex-plica a ocorrencia de hiperprolactinemia apos umalesao no pediculo hipofisario, como ocorre, por exem-plo, nas neoplasias expansivas da base do cranio.

As principals afoes fisiologicas da prolactina con-sistem em:(1) induzir e manter a lactacao (principal).(2) inibir a funcao reprodutora, suprimindo o hormo-

nio liberador das gonadotropinas (GnRH) hipotala-micos e as gonadotrofinas hipofisarias.(3) inibir o impulso sexual (libido).

1. Etiologia da Hiperprolactinemia- Diagnostico Diferencial

A hiperprolactinemia e a sindrome de hipersecrec,aohormonal hipofisaria mais frequente, possuindo doisgrandes grupos etiologicos: causas fisiologicas xcausas patologicas (ver tabela a seguir).

Dentre as principals causas fisioldgicas de hiperpro-lactinemia estao a gestac,ao, a lactagao, o estresse/sono, e a estimula§ao mamaria. Os estrogenios esti-mulam os lactotrofos aumentando a hipofise duran-te a gestagao. A principal causa de hiperprolactine-mia patologica e o uso de farmacos. Os neurolepticos,

como as fenotiazinas (ex.: clorpromazina), butirofe-nonas (ex.: haloperidol) e a sulpirida determinam au-mento da prolactina atraves do bloqueio de recepto-res da dopamina, tal como a metoclopramida. O alfa-metildopa inibe a sfntese de dopamina, enquanto overapamil bloqueia a liberacao desta droga.

Os adenomas produtores de prolactina (prolactino-mas) sao a segunda causa patologica mais frequente,entretanto, quando os niveis de prolactina estao su-periores a lOOng/ml, os prolactinomas superam osfarmacos como principal causa de hiperprolactinemia.

Outros tumores intra-selares podem originar este dis-turbio hormonal atraves da compressao da haste edo sistema porta-hipofisario, com perda do mecanis-mo inibitorio da dopamina. Estes tumores sao cha-mados de "pseudoprolactinomas" (ex: adenomas hi-pofisarios nao-funcionantes, meningiomas, gliomas,germinomas e metastases). Lembrar que a sindromeda sela vazia tambem pode determinar hiperprolacti-nemia por este mesmo mecanismo...

Finalmente, como ja vimos no volumel de endocri-nologia, o hipotireoidismo primario estd associado ahiperprolactinemia (geralmente de grau leve), devi-do ao aumento da secreâo de TRH, justificando aamenorreia e galactorreia presente no quadro clinicodestes pacientes.

PROLACTINOMA

E o tipo histologico mais comum de adenoma hipofi-sdrio, sendo composto por celulas basofilas oucromofobas hipersecretoras de prolactina. Pode serum microadenoma (< 10mm), tipo mais comum, ouum macroadenoma (> 10mm). O tumor e mais comumno sexo feminino (microadenoma), manifesto geral-mente na faixa etaria entre 20-40 anos. O macroade-noma nao tem preferencia de sexo, ou e mais comum

MEDCURSO - "Do INTERNATO A RESIDENCIA"

em homens, de acordo com algumas estatisticas... Oprolactinoma e um tumor de crescimento muito lentoe pode permanecer estavel por longos anos ou atemesmo regredir.

1. Manifestagoes Ch'nicas

As manifestac,5es clinicas classicas dos prolactino-mas observadas nas mulheres sao amenorreia,galactorreia, presente em ate 80% dos casos, infer-tilidade, dispareunia e perda da libido. Os homenscostumam apresentar impotincia, perda da libido,infertilidade, ou, se houver efeito de massa no SNC,cefaleia e defeitos visuais. Se a hiperprolactinemiafor cronica, manifesta§oes do hipogonadismo po-dem ocorrer, tais como, osteopenia, reducao da mas-sa muscular e diminuicao do crescimento da barba.

2. Diagnostico

O diagnostico de prolactinoma e baseado no quadroclinico descrito acima, na dosagem dos nfveis s6ricosde prolactina e na exclusao de outras causas de hi-perprolactinemia. Muitos pacientes tem o diagnosti-co revelado na investigacao de esterilidade. Nfveisde prolactina superiores a 150ng/ml (normal ate 15ng/ml) sao muito indicativos de prolactinoma. A utiliza-cao de metodos radiologicos complementares (TCou RNM) auxiliam no diagnostico dos tumores hipo-talamo-hipofisarios. As causas fisiologicas e asinduzidas por farmacos devem ser excluidas ja naanamnese e o hipotireoidismo deve ser afastado atra-ves da dosagem de TSH e T4 livre.

3. Tratamento

O agonistas dopaminergicos sao considerados atu-almente as drogas de escolha para a abordagem tera-peutica do prolactinoma. Estes farmacos nao so di-minuem os nfveis de prolactina como tambem redu-zem o tamanho do tumor {efeito anti-tumorat) e nor-malizam a funcao gonadal. A bromocriptina, umderivado da ergotamina, e usado no tratamento dosmicro e dos macroadenomas, inicialmente com umabaixa dose (l,25mg) ao deitar, com um lanche a fim deevitar a ocorrencia de efeitos colaterais (nauseas,tonteira, sonolencia e obstrugao nasal). Apos adap-tagao inicial, pode-se aumentar gradualmente a doseno decorrer de varias semanas. A dose final tipica ede 2,5mg 3x ao dia. O tratamento cinirgico, muitousado no passado, atualmente esta indicado apenasnos pacientes que nao responderam ao tratamentoclinico ou os que sao intolerantes a estas drogas. Oprocedimento transfenoidal e o preferido.

ACROMEGALIA/GIGANTISMO

O GH age atraves da liberacao de um outro hormoniopelo figado e outros tecidos perifericos, denomina-do IGF-1 (fator de crescimento insulina-sfmile tipo1), antigamente chamado de somatomedina C. Semeste fator, o GH nao consegue promover o seu efeitosomatotrofico. Atualmente, ja se pode dosar este fa-tor, um teste muito mais confiavel para o diagnosticotanto da acromegalia/gigantismo, quanto da defici-encia de GH.

Os adenomas hipofisarios somatotroficos (hiperse-cretores de GH) correspondem a 10-15% de todosos adenomas hipofisarios - um percentual semelhan-te ao dos adenomas corticotroficos (doenca deCushing) e gonadotroficos. Nas crian§as, a hiperse-cre?ao de GH leva a uma sindrome chamada gigan-tismo, levando a um crescimento linear despropor-cional ao seu alvo genetico (como visto no caso degemeos univitelinos, quando apenas um desenvol-ve a sindrome). Nos adultos, quando ja temos o fe-chamento das placas epifisarias, surge a sindromeda acromegalia - ver adiante.

QUADRO DE CONCEITOS III

Ao contrario, dos adenomas da doenca de Cushing edos prolactinomas, que costumam ser do tipomicroadenoma (< 10mm), os adenomas secretores deGH costumam ser macroadenomas (> 10mm). Por-tanto, alem da sindrome da acromegalia, o paciente podeter sinais e sintomas decorrentes de fenomenos expan-sivos (ex.: cefaleia, hemianopsia bitemporal).

1. Manifestagoes Clinicas e Prognostics

Podemos resumir os sinais e sintomas da acromegaliana tabela abaixo.

Manifestagoes Clinicas da Acromegalia

Alteracoes cranio-faciais - FIGURA 5

- Aumento da mandflDula (prognatismo)- Aumento do nariz e labios- Aumento dos espago entre os dentes- Macroglossia- Aumento dos seios paranasais, bossa frontal-Aumentodaselaturcica ; ij ! ;I Alteragoes acrais (extremidades) - FIGURA 6j- Aumento do calibre dos dedos - dificuldade de usar aneis

| - Aumento progressivo do numero do calcado j| - Aumento do coxim calcaneo (indice do calcaneo na radiografiaj[

Manifestagoes articulares I- Artrite de maos, pes, quadril, joelho (semelhante aosteoartrite)

Manifestagoes cutaneas j|- Aumento das pregas cutfineas (principalmente acima dasisobrencelhas)- Pele oleosa (aumento das glandulas sebaceas) j-Hiperhidrose ; '' ! i '

| Manifestagoes metabdlicas |i - Intolerancia a glicose- Diabetes mellitus '

Manifestagoes cardiovascularesj- Hipertensao arterial; - Hipertrof ia ventricular esquerda/Cardiomiopatia- Aumento do risco de complicagoes cardiovasculares emortalidade ' !

Outras manifestagoes ,- Voz ressonante (aumento das cordas vocais)- Apneia do sono (aumento do tecido retrofaringeo)- Aumento do risco de polipos adenomatosos e cancerdec6lon

Fig.

As queixas principals dos pacientes com acromegaliageralmente sao sutis, pois as alteracoes esteticas apa-recem de forma muito lenta e insidiosa. De uma formageral, ha um aumento das proeminencias e extremida-des (queixo, dedos, fronte), incluindo ossos e partesmoles. Os orgaos e tecidos internos tambem podemaumentar de tamanho e volume (organomegalia). A esteconjunto de altera5oes chamamos de macrosomia(macro = grande, somo= corpo).

Um aspecto fundamental da sindrome acromegalicae o que diz respeito as complicacoes cardiovascula-res e neoplasicas. A acromegalia provoca um aumen-to de 2-3 vezes na mortalidade, devido ao risco au-mentado de complicacies cardiovasculares: infartoagudo do miocardio, insuficiencia cardiaca conges-tiva, AVE. A hipertensao arterial sistemica (HAS) estapresente em 25-35% dos casos, enquanto que o dia-betes mellitus, em 10-25%. A hiperglicemia cronicapode ser explicada pelo efeito hiperglicemiante doGH, ao estimular a glicogenolise e gliconeogSnesehepatica. Ha evidencias de hipertrofia ventricularesquerda (HVE) na maioria dos pacientes, havendo

CAPiTULO 3 - DOENQAS DA HlPOFISE E HlPOTAUVMO

f *

cardiomiopatia sintomatica (ICC) em 15-20%. Aapneia do sono e uma outra complicac.ao cotnum naacromegalia. Ocorre pelo crescimento do tecidoretro-nasal da nasofaringe. Eventualmente, podelevar a hipoxemia, hipercapnia e arritmias cardiacasdurante o sono.

O risco de polipos adenomatosos no colon, bem comoo de CA colo-retal esta elevado na acromegalia, jus-tificando a triagem com colonoscopia em homenscom mais de 50 anos (subgrupo de maior risco).

2. Diagnostico ,

O diagnostico primeiramente deve ser suspeitadopara que possa ser investigado. Os medicos devemficar mais atentos para as alteracoes constitucionaisdas principais si'ndromes endocrinas - o nao diag-nostico delas pode privar estes pacientes de um tra-tamento curativo. No caso da acromegalia, o trata-mento definitivo aumenta a sobrevida do paciente.

Primeiramente, devemos fazer o diagnostico bioquf-mico, atraves de um teste funcional. O Teste daSupressao com Glicose e o mais utilizado... Esteteste se baseia no fato da producao de GH ser fisio-logicamente suprimida pelo aumento dos niveissericos de glicose. Apos uma carga de glicose de75g, determina-se o nivel serico de GH apos lh ou2h. Na acromegalia, esta carga de glicose e incapazde reduzir os niveis sericos do hormonio para < l|ig/L e, eventualmente, ha uma elevagao paradoxal dohormonio. O Teste do TRH tambem apresenta alte-racoes patologicas: em 50% dos pacientes, ha umaumento paradoxal do GH apos a infusao de TRH (oTRH normalmente inibe a secrefao hipofisaria de GH).A dosagem dos niveis de IGF-1 (antiga somatome-dina C) sao bastante confiaveis para o diagnostico,quando corrigidos os valores de acordo com o sexoe a idade. A simples dosagem dos niveis de GH nao eum metodo suficientemente acurado para o diagnos-tico de acromegalia. pois a secrecao hipofisaria dohormonio e pulsatil.

A segunda parte da investigacao e encontrar o ade-noma hipofisario. Para isso, utilizam-se os exames deimagem, como a TC e RNM da sela turcica. O demaior sensibilidade e a RNM.

3. Tratamento

O metodo terapeutico mais eficaz na acromegalia e aresseccao cirurgica do adenoma hipofisario. A cirur-gia mais utilizada e de melhores resultados (em ter-mos de morbidade e mortalidade) e a cirurgia tran-sesfenoidal. A chance de cura da acromegalia coma cirurgia de ressec§ao depende do tamanho do tu-mor. Nos microadenomas, oscila em torno de 70%, enos macroadenomas, menos de 50%. Nos grandesmacroadenomas, a cura e pequena. A cirurgia e indi-cada em quase todos os casos de acromegalia, sen-do mandatoria quando ha sinais e sintomas de feno-menos expansivos. O controle pos-operatorio deveser feito com dosagens seriadas de GH e IGF-1. O GHnormaliza-se apos l-2h da cirurgia e o IGF-1, apos 3-4 dias (certas vezes, pode demorar alguns meses, nomaximo 3 meses). O hipopituitarismo desenvolve-seem 15% dos casos e a taxa de recorrencia da acrome-galia e de aproximadamente 10%.

Os analogos da somatostatina podem ser utilizadoscomo altemativa ou como terapia dos casos em quea cura nao foi alcanâda com a cirurgia. Antigamen-te, era a propria somatostatina que era utilizada, mastrazia problemas importantes quanto a sua adminis-tracao e seus efeitos colaterais. Atualmente, opta-mos pelo octreotide - um analogo da somatostati-na. Esta droga e administrada por via SC, iniciando-se com 50 microg 8/8h. A dose pode ser aumentadaate 1.500 microg/dia. A eficacia deste medicamento eexcelente, normalizando a IGF-1 em cerca de 75%dos casos. O seu problema e o alto custo e algunsefeitos adversos, como nausea, desconforto abdo-minal, diarreia, esteatorreia e flatulencia.

A radioterapia e uma outra opjao terapeutica, ge-ralmente reservada para os casos refratarios a cirur-gia e em pacientes que nao podem ou nao desejamtomar analogos da somatostatina para o resto da vida.Apesar do baixo custo, o efeito da radioterapia etardio, 50% dos pacientes requerendo 8 anos para anormalizacao do GH e 90%, em 18 anos.

As op$oes para a acromegalia que nao curou com acirurgia transesfenoidal sao:1- Reopera?ao2- Radioterapia \3- Analogos da somatostatina

OUTROS ADENOMAS HIPO-FISARIOS HIPERFUNCIONANTES

Faltaram o adenoma corticotrofico, o gonadotroficoe o tireotrofico. O primeiro, na verdade, e a doencade Cushing, descrita no capitulo 1 desta apostila. Osegundo geralmente manifesta-se com pan-hipopi-tuitarismo ou com puberdade precoce, se existentenas crianfas. O terceiro e uma causa muito rara dehipertireoidismo.


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n

AREA DETREINAMENTO MEDT-T JRSO

SISTEMA MEDCURSO DECONFERENCE DE GABARITOS

Esta e uma Area de Treinamento onde todas as questoes disponfveis, sobre os assuntos abordados,estao expostas e comentadas. Sugerimos que todos os comentarios sejam lidos. Mesmo que voceacerte a questao, leia o seu comentario. Eles foram elaborados para que voce possa treinar tambemseu "raciocinio" pragmatico e intuitivo, fundamental para um bom desempenho nos Concursos.

Acompanhe a opiniao e os comentarios dos nossos professores (que outrora participavam dasBancas e formulavam questoes para os concursos), nao somente sobre as doencas abordadas,mas tambem sobre o formato da propria questao: questoes mal formuladas, erradas, com mais deuma (ou com nenhuma) resposta certa, serao devidamente criticadas, e os comentarios justificados.

Alem disso, diversas dicas foram inseridas nesta secao, com regras mnemonicas, tabelas e figuras,nao necessariamente relacionadas ao gabarito. Esta e uma parte muito importante do nosso projeto.Aconselhamos fortemente que voce nao use os comentarios somente para esclarecer as questoes- utilize-os para Estudar!

Qualquer duvida. sobre qualquer questao - envie-nos uma mensagem para o seguinte endereco:[email protected] que teremos a maior satisfacao em ajuda-lo.

Equipe do MEDCURSO.

1- Nosso sistema de conferencia se baseia naidentificacao das colunas. PRESTE ATENCAO APE-NAS NAS COLUNAS (observar Figura). A coluna 1 ecomposta pelos numeros 1, 26, 51, 76,101,126,151 e 176; a coluna 2 e composta pelos numeros 2,27,52, etc.

2- Repare que cada questao recebeu, em seu ca-becalho ('RESIDENCIA MEDICA - 2002...") uma cordistinta: Vermelho, Amarelo, Rosa, Azul, Marrom,Verde ou Branco. Entenderemos esta cor comosendo "A COR DA QUESTAO".

3- Pois bem, a conferencia e extremamentpies e rapida - Vejamos urn exemplo (acompela Figura): Estou realizando a questao 63 e querover seu gabarito. Primeiro devo observar qual e asua cor. Neste caso, como mostra a Figura, a core Amarelo. Automaticamente desliso meu dedB

OAQUESTAO); "f O gabarito*'deve self'

da Questao

As Questoes qllfl 86 feeguem foTSRI fBTIFStiaS fl6 L-oncursosde Residencia Medica das mais variadas Faculdades deMedicina do Brasil e versam sobre os assuntos abordadosno texto deste volume.

COLUNArda Questao I

RESIDENCIA MEDICA - 2002FUNDACAOESCOLA DO SERV1CO PUBLICO - FESP68-A causa mats comum de sindrome nefrotica na infaa) gtomeruloesclerose focal e segmentarbinefroselipoidica

iiicios ExtremidadeiID lameief de msos e pes e edema pre-1

p a principal hipotese diagnostica"'lputadonzada de cranio e elelroencefalograma

iD'es de torax hemocuttura e ecocardiogramai no urinar.o. ASLO e fraâo C3 do complemento

d} towrjgrafia computadonâda de cranio. liquor e glicemia

RESIDENCIA MEDICA - 2002HOSPITAL DO SERVID0R PUBLICO ESTADUAL - SP

PA= 1VJX 100 dinefropatiapoto niesocardico _ _ _ _

uionefnte menioranosa coi

RESIDENCIA MEDICA - 2002FUNDACAOESCOLA DO SERVICOPUBLICO• FESP

. Alguns fatores de ptor progtii

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RESIDENCIA MEDICA - 2002FUNDACAO ESCOLA DO SERVICO PUBLICO • FESP

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RESIDENCIA MEDICA - 2002UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - UFRJ

c) gmmeruiopalia membrancsadtgranulomatose de Wegener

RESIDENCIA MEDICA - 2002UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - UFRJ67- A hipoeortiplcmenienna mantida apos 12 semanas do midro de glGmenjIonefnte d'fusa aguf.ta e'ii cnancas suqeie a pia i qlomerulonefrrte membranosa

blglomerulosclerose focal e segmentarc ) J " " , "d) glomerulonefnte membtanosa

RESIDENCIA MEDICA - 2001UNIVERSIDADE DE SAO PAULO - USP72- Paciente e admitido no aervigo de ernenefntepos-ostre-Dtococcica. PA- 150x tOOn

encia com ctiagnos!iHg e sindroTi§ cor*.*istrar por via endove1

troprussiato de sodio

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IJBSI

AREA DE TREINAMENTO MEDCURSO - QUESTOES DE CONCURSOS

RESIDENCIA MEDIC A - 2004UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA - UNESP1- Paciente de 54 anos, politraumatizado, estavel hemodinamicamente,respirando com auxflio de respirador e recebendo suporte nutricionalpor via parenteral. Na hipotese de faltar na farmacia do HC, por umasemana, a ampola de fosfato de potassio, qual das complicagoesseguintes o paciente pode vir a apresentar se nao receber o fosforo?a) acidose metabolicab) alcalose metabolicac) disturbios no ritmo cardfacod) hiperglicemiae) hipocalcemia

RESIDENCIA MEDIC A - 2004UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - UFRJ2- Mulher, 45 anos, com astenia, sonolencia excessiva e xerodermia.Historia familiar de doenga endocrina auto-imune. Confirmadodiagnostico de hipotireoidismo, foi iniciada reposicao com levotiroxina.Alguns dias depois, a paciente volta ao ambulatorio hipotensa, comsudorese fria, queixando-se de nauseas, vomitos e diarreia. A provavelcausa e:a) hipertireoidismo por dose excessiva de levotiroxinab) diabetes mellitus tipo I descompensadoc) inlolerancia medicamentosad) insuficiencia adrenal

RESIDENCIA MEDICA - 2004UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - UFRJ3- Apos demonstrar a presenga de hipercortisolismo, o proximo passona investigagao de sua etiologia e solicitar:a) ACTH plasmaticob) ressonancia magnetica de sela turcicac) tomografia computadorizada de abdomend) cortisol noturno plasmatico

RESIDENCIA MEDICA - 2004UNIVERSIDADE ESTADUAL DO RIO DE JANEIRO - UERJ

4- Um paciente de 50 anos de idade e levado ao pronto socorro comforte dor no dorso, iniciada ha 30 minutos, apos tentar levantar peso decerca de 8 Kg. Ao exame ffsico tern fascies de dor, esta desidratado ++/4+, taquicardico e taquipneico, PA = 100X70mmHg, TAX = 36,7° C. Orestante do exame fisico estava normal, exceto por sinais dehiperinsuflagao pulmonar. Afiiha disse que seu pai fumava cerca de 45cigarros por dia desde a adolescencia e que ele havia, aparentemente,emagrecido nos ultimos meses. Seus exames de entrada revelaram:radiografia do torax revelou atelectasia do lobo medio e colapso de T10e T11 com disco intervertebral preservado, alem de osteoporoseacentuada e difusa; hemograma normal, VHS 100 mm na 1a h; ureia =25mg/dl_; creatinina = 1,2 mg/dL; calcio =13,6 mg/dl; sodio = 139 mEq/L; potassio = 4,9 mEq/L.

A principal causa de hipercalcemia relacionada ao caso acima estaassociada a agao de:a) prostaglandina E2b) paratormonio-sfmilec) analogos da vitamina Dd) secregao paracrina osteolitica

RESIDENCIA MEDICA - 2004UNIVERSIDADE ESTADUAL DO RIO DE JANEIRO - UERJ5- As doengas que entram no diagnostico diferencial de hipercalcemia sao:a) hipertireoidismo e sarcoidoseb) anemia perniciosa e feocromocitomac) insuficiencia supra-renal e hipopituitarismod) hiperparatireoidismo e lupus eritematoso sistemico

RESIDENCIA MEDICA - 2004 1UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE - UFF6- Na hiperprolactinemia geralmente nao se observa:a) impotenciab) amenorreiac) galactorreiad) aumento da libidoe) infertilidade

RESIDENCIA MEDICA - 2004FUNDACAO ESCOLA DO SERVICO PUBLICO - FESP7- Jovem de 18 anos e levado pelo pai ao hospital com queixas decefaleia e vomitos intermitentes, nao relacionados com alimentagao,mudanga de comportamento e dificuldade no aprendizado escolar aolongo dos ultimos meses. Mais recentemente o pai notou que ele urinavaem quantidade exagerada. O exame de fundo de olho mostrou edemade papila. Na tomografia computadorizada de cranio havia hidrocefaliae presenga de massa na sella turcica com sinais de calcificagao. Odiagnostico mais provavel nesse caso e:a) adenoma de hipofiseb) meningiomac) neoplasia endocrina multipla tipo 1d) craniofaringioma

RESIDENCIA MEDICA - 2004UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANA - UFPR8- Paciente de 43 anos, encaminhada com adinamia, lentificagaopsicomotora e depressao. Apresenta tosse com escarro amarelado hasete dias. Ao exame apresentava PA 90 X 60mmHg e rarefagao depelos pubianos. Os familiares referiam historia previa de complicagaoobstetrica hemorragica ha sete anos e amenorreia desde entao. TrazTSH 5,5 (0,4 a 5 um/L) e apresenta glicemia 45 mg/dL. Trata-se de:a) insuficiencia adrenal secundaria a tuberculoseb) hipotireoidismo autoimunec) apoplexia hipofisaria de prolactinomad) adrenalite autoimunee) necrose hipofisaria pos-parto

RESIDENCIA MEDICA - 2003HOSPITAL DOS SERVIDORES DO ESTADO - SP9- Mulher de 28 anos de idade queixa-se de fraqueza e escurecimentoda pele. O diagnostico provavel de doenga de Addison e determinadopela presenga de:a) hipocalemia e hiponatremiab) hipocalemia e hipocalcemiac) hipercalemia com hiponatremiad) hipocalemia, ferro serico elevado e fosforo baixoe) hipocalcemia e hiperfosfatemia

ENDOCRINOLOGIA - VOLUME 2/2004

RESIDENCIA MEDIC A - 2003UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS - UNICAMP10- Assinale a altemativa INCORRETA:a) mais de 80% dos casos de hiperparatireoidismo primario saocausados por adenomas unicos e esporadicos de paratireoideb) o hiperparatireoidismo secundario de longa duracao pode evoluirpara hipersecregao autonoma das paratireoidesc) a incidencia de hiperparatireoidismo primario eleva-se quando erealizada de rotina a dosagem serica de calciod) otratamento mais adequado do hiperparatireoidismo primario e cirurgicoe) raramente os pacientes com hiperparatireoidismo primario saoassintomaticos

RESIDENCIA MEDIC A - 2003UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO - UERJ11- Uma paciente de 24 anos com adenoma hipofisario e sfndrome deCashing encontra-se em pre-operatorio. Enquanto aguarda a cirurgia,o hipercortisolismo deve ser controlado por:a) tiroxina c) cetoconazolb) propranolol d) indometacina

RESIDENCIA MEDICA - 2003UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - UFRJ15- Mulher, 25 anos, em uso de sulpiride, refere alteracoes menstruais,dor mamaria e descarga papilar. Devemos pensar em:a) gravidezb) tumor de hipofisec) hiperprolactinemiad) hipotireoidismo

RESIDENCIA MEDICA - 2003UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - UFRJ16- Recem-nascido, masculino, nascido de parto normal, nao recuperao peso de nascimento e mostra-se anoretico. Apresenta vomitosesporadicos e, aos 20 dias de vida, apos 3 episodios de vomitos chegaa emergencia com sinais de choque hipovoiemico e acidose metabolica.A bioqufmica sangufnea revela sodio de 123mEq/L e potassio de7,5mEq/L Esta crianga deve receber de imediato soro fisiologico e:a) resina de troca de potassiob) hidrocortisonac) insulinoterapiad) aminas vaso-ativas

RESIDENCIA MEDICA - 2003UNIVERSIDADE DC ^TADO DO RIO DE JANEIRO - UERJ12- Considere uma paciente do sexo feminino, portadora de sfndromede Cushing com ACTH bastante aumentado, TC de cranio e RX desela turcica normais e TC de abdome, mostrando aumento bilateraldas supra-renais, com diagnostico etiologico de sfndrome de producaoectopica de ACTH. Neste caso, a origem da producao do ACTH e maisfreqiientemente proveniente de neoplasia do tipo:a) carcinoma epitelial do timo c) carcinoma medular da tireoideb) tumor carcinoide bronquico d) carcinoma "OAT CELL" bronquico

RESIDENCIA MEDICA - 2003HOSPITAL UNIVERSITARIO GAFFREE E GUINLE - UNI-RIO17- A sfndrome de Sipple (MEN II) inclui:a) hiperparatireoidismo, tumor de paratireoide e feocromocitomab) tumor papilffero, tumor de paratireoide e feocromocitomac) tumor medular, hiperparatireoidismo e feocromocitomad) hipertireoidismo, hiperparatireoidismo e sfndrome de Cushinge) tumor medular, tumor de paratireoide e sfndrome de Cushing

RESIDENCIA MEDICA - 2003UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO - UERJ13- Paciente apresenta fraqueza muscular acentuada, nauseas,vomitos, perda de peso, poliuria, dor abdominal, letargia e confusaomental. O ECG mostra intervalo Q-T encurtado e desaparecimento dosegmento ST. Para confirmagao diagnostica deste quadro, deveremossolicitar a dosagem de:a) calcio c) amilaseb) glicose d) protefna C-reativa

RESIDENCIA MEDICA - 2003UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPIRITO SANTO - UFES18- Sao causas de hiperprolactinemias, EXCETO:a) adenoma hipofisariob) hipotireoidismoc) medicagoes como: sulpiride, opiaceos, cimetidinad) lesoes toracicas como: queimaduras, herpes zostere) cirurgias oftalmologicas

RESIDENCIA MEDICA - 2003UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - UFRJ14- Mulher, 21 aos, chegou a emergencia com cefaleia, agitagaopsicomotora, alteragoes visuais e fraqueza muscular de ini'cio agudo. Apressao arterial era 240 x 150mmHg e frequencia cardfaca de 106bpm.Nao apresentava sinais de deficit neurologico localizado. Os exameslaboratoriais mostravam: hematocrito 40%, glicose 92 mg%, creatinina1,1 mg%, sodio 145mEq/L, potassio 2,4mEq/L, pH 7,56, HCO3 35mEq/L, potassio urinario 75mEq/L, atividade plasmatica da renina baixa. Acausa mais provavel da emergencia hipertensiva e:a) hiperaldosteronismo primariob) hipertensao arterial idiopaticac) feocromocitomad) hipertensao renovascular

RESIDENCIA MEDICA - 2003HOSPITAL UNIVERSITARIO EVANGELICO DE CURITIBA - HUEC19- Sao hormonios produzidos pela adenohipofise, EXCETO:a) ACTHb) ADHc)TSHd) prolactinae) LH


RESIDENCIA MEDIC A - 2002ACULDADE DE MEDICINA DA UNIV. DE SAO PAULO - FMUSP

20- Paciente do sexo feminino, com 32 anos de idade, relata historiade oito meses de fraqueza progressiva e astenia alem de uma semanade febre, nauseas e vomitos. Deu entrada no pronto-socorro com quedado estado geral, febril, emagrecida e com hiperpigmentagao de pele emucosas. P= 98 bat/min (supina) PA= 100 x 60mmHg (supina), PA= 80x 40mmHg (ortostatica) P= 110 (ortostatica), indice de massa corporea(IMC)= 17 kg/m2. Aavaliagao laboratorial demonstrou: hemogramacomleucocitose, glicemia= 55mg/dL, Na= 117mEq/L, K= 7,2mEq/L, U=106mg/dl_, Cr= 2,9mg/dL. Calcio ionico= 5,5mg/dL, pH= 7,2, baseexcess (BE)= -6,3. Com relagao a esse caso, pode-se afirmar que:a) a desidratacao e os disturbios hidro-eletroh'ticos sao decorrentesdos vomitosb) a presenga de febre com neutrofilia exclui o diagnostico deinsuficiencia adrenal agudac) a presenga de hipercalcemia e de creatinina elevada sugere odiagnostico de insuficiencia renal agudad) a administragao endovenosa de soro fisiologico e de hidrocortisonaesta indicadae) a presenga de cortisol serico diminufdo, independentemente do nivelde ACTH confirma o diagnostico de insuficiencia adrenal primaria

RESIDENCIA MEDIC A - 2002FUNDACAO ESCOLA DE SERVICO PUBLICO - FESP21- Dentre os hormonios abaixo, o produzido pela glandula pituitariaanterior e:a) hormonio de crescimentob) hormonio antidiureticoc) paratormoniod) ocitocina

RESIDENCIA MEDIC A - 2002JNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - UFRJ

22- Paciente septica, obesa, 49 anos, em CTI, fazendo uso de aminaspressoras, apresenta hiponatremia sem edema ou uso de diuretico.Observam-se petequias. A hipotese mais provavel e:a) secregao inapropriada de ADHb) necrose supra-renal bilateralc) hipopituitarismod) hipoaldosteronismo

mSIDENCIA MEDIC A - 2002JNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - UFRJ

23- Mulher, 48 anos, apresenta obesidade centrfpeta, estrias violaceas,hipertensao arterial, leve hirsutismo e atrofia muscular dasextremidades. O exame adequado para o diagnostico e:a) cortisol livre urinariob) ACTH serico matinalc) cortisol serico matinald) ACTH urinario

RESIDENCIA MEDIC A - 2002INST. DE PREV. DOS SERVIDORES DO ESTADO DE MG - IPSEMG24-Considerando-se a insuficiencia da supra-renal aguda, eINCORRETO afirmar que:a) a eosinofilia e a hipercalemia estao usualmente presentesb) a hidrocortisona e a solugao salina devem ser dadas imediatamente,se ha suspeita do diagnostico, sem se esperar pelos resultados dosexames laboratoriaisc) as nauseas, vomitos, diarreia e febre sao comunsd) o ACTH plasmatico esta diminufdo se o paciente tern insuficienciaadrenal primaria

RESIDENCIA MEDIC A - 2002ASSOCIAQAO MEDICA DO RIO GRANDE DO SUL - AMRIGS25- Qual a causa menos provavel de amenorreia secundaria egalactorreia em mulher de 36 anos com prolactina serica de 60ng/ml_(valor normal: 4 - 1 6 ng/mL) ?a) estresseb) microadenoma de hipofisec) gestagaod) uso de antidepressivo tricfclicoe) hipotireoidismo primario

RESIDENCIA MEDICA - 2002HOSPITAL MUNICIPAL ODILON BEHRENS - MINAS GERAIS26- Quanto aos prolactinomas de hipofise, pode-se afirmar, EXCETO:a) a histologia e de neoplasia, com celulas anormaisb) e o mais comum tumor hipofisarioc) quando menor que 10 mili'metros e chamado microadenomad) tern crescimento, usualmente, lento ou estavele) a maior incidencia e na Sexta decada de vida

1ESIDENCIA MEDICA - 2002JNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMB1'~~ ''

27- Com relagao aos casos de feocromocitoma, e INCORRETO afirmar:a) cerca de 10% nao sao associados a HASb) cerca de 10% sao malignosc) o bloqueio beta-adrenergico devera preceder o bloqueio alfa, nocontrole da HASd) cerca de 10% sao bilateraise) os paroxismos podem eventualmente ser precipitados pela micgao

RESIDENCIA MEDICA - 2001FUNDACAO ESCOLA DE SERVICO PUBLICO - FESP28- Recem-nascido do sexo feminino, com virilizagao da genitaliaexterna, iniciou sintomatologia de anorexia, vomitos, diarreia, cianosee dispneia. Urn quadro grave de desidratagao levou o paciente a obito.O diagnostico sugere:a) feocromocitomab) doenga de Addisonc) sindrome de Cushingd) hiperplasia adrenal congenita

RES I DEN CIA MEDIC A - 2007FUNDAQAO ESCOLA DE SERVIQO PUBLICO - FESP29- No diagnostico laboratorial de feocromocitoma, a dosagem decatabolito que tern menor especificidade por causa de resultados falso-positivos, em consequencia de ingestao de cafe, cha, frutas oumedicamentos como alfametildopa, e a de:a) metoxi-hidroxifenilglicol c) metanefrinab) normetanefrina d) acido vanilmandelico


RESIDENCIA MEDICA - 2001HOSPITAL NAVAL MARClllO DIAS - HNMD35- Qual a causa mais comum da Sfndrome de Cushing?a) hiperplasia supra-renal bilateralb) disfuncao hipotalamo-hipofisariac) tuberculose supra-renald) uso abusivo de esteroide anabolizantese) carcinoma de supra-renais

RESIDENCIA MEDICA - 2001HOSPIT*' nr> cFDw,nno oi'iBLICO ESTADUAL - SP30- Recem-nascido com genitalia ambfgua deve ser submetido, comurgencia, a dosagem de:a) glicemia d) T3 e T4b) eletrolitos (Na e K) e) trigliceridesc) calcemia

RESIDENCIA MEDICA - 2001UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO - UERJ31- Mulher de 32 anos, portadora de hipertireoidismo devido a bocio difusotoxico, foi submetida a tireoidectomia subtotal, deixando-se 3g de tecidotirepideo em cada lobo. No segundo dia de pos-operatorio, comecou aapresentar parestesias, abalos musculares, irritabilidade, letargia e ansiedadeintensa. A provavel causa dessa complicagao e:a) hipocalcemia c) hiperparatireoidismob) hipermagnesemia d) hipertireoidismo recorrente

RESIDENCIA MEDICA - 2000HOSPITAL DO SERVIDOR PUBLICO ESTADUAL - SP36- Mulher com 35 anos de idade apresenta bocio, hiperpigmentagaocutanea e amenorreia ha 10 meses acompanhada de ondas de calor.O diagnostico mais provavel e:a) amenorreia do hipotireoidismob) insuficiencia renal cronicac) hipertireoidismod) ooforite auto-imune com menopausa precocee) tumor hipofisario produtor de LH e FSH

SELEQAOA RESIDENCIA MEDICA - 2000FUNDAQAO ESCOLA DO SERVIQO PUBLICO - FESP37- Feocromocitoma e hiperparatireoidismo sao dois dos componentesidentificados nas neoplasias endocrinas multiplas do tipo 2 . O tumorque complementa a triade classica dessa condicao e:a) carcinoma medular de tireoide c) neuroma acusticob) linfoma intestinal d) mixoma atrial

RESIDENCIA MEDICA - 2001HOSPITAL DE FORQA AEREA DO GALEAO - CIRURGIA GERAL32- A acao primaria da aldosterona e:a) converter angiotensinogenio em angiotensinab) aumento da reabsorgao de sodio no tiibulo renalc) aumento da liberagao da renina pelo aparelho justa glomerulard) diminuicao da reabsorcao de cloreto no tubulo renal

RESIDENCIA MEDICA - 2001UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - UFRJ33- A associagao correta entre disturbios endocrinos e alteracoeshidroeletroh'ticas e:a) diabetes insipido - hiponatremia e hipervolemiab) sfndrome de Cushing - hipoglicemia e hipercalemiac) hipoparatireoidismo - hipercalcemia e hipofosfatemiad) insuficiencia adrenal - hiponatremia e hipercalemia

RESIDENCIA MEDICA - 2001UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - UFRJ34- Num menino de 8 anos com caracterfsticas da sfndrome de Cushinge niveis basais altos de ACTH que apresentou ausencia de respostaao teste de supressao com dexametasona em dose baixa e supressaoadequada ao teste com dose elevada, o diagnostico mais provavel e:a) tumor ectopico produtor de ACTHb) adenoma hipofisario produtor de ACTHc) hiperplasia adrenal congenitad) terapia prolongada com glicocorticoide

SELEQAOA RESIDENCIA MEDICA -2000FUNDAQAO ESCOLA DO SERVIQO PUBLICO - FESP38- O hiperaldosteronismo secundario, que se manifesta em casos denefropatia cronica, costuma ser satisfatoriamente controlado por meiode dieta especffica associada a ingestao de:a) solucoes hipertonicas de glicoseb) carbonato de calcioc) eritropoietinad) furosemida

RESIDENCIA MEDICA - 2000UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - UFRJ39- Uma paciente de 30 anos com hipertensao arterial e niveis baixosde potassio e elevados de sodio e aldosterona plasmaticos. ATC reveloutumor em tomografia de glandula supra-renal esquerda. Esta lesao,em relacao a supra-renal, esta situada na camada:a) medular c) reticularb) fascicular d) glomerular

RESIDENCIA MEDICA - 2000UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - UFRJ40- Na sindrome de deficiencia endocrina multipla tipo II temos:a) insuficiencia adrenal, vitiligo e HLA DR3/DR4b) diabetes melito tipo 1, hepatite cronica ativa e tireoidite auto imunec) HLA DR3/DR4, insuficiencia adrenal e anemia perniciosad) diabetes melito tipo 1, hipoparatireoidismo e vitiligo


RESIDENCIA MEDIC A - 2000UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO - UERJ41- A menorragia e uma alteragao menstrual que pode aparecer namulher que apresenta a seguinte patologia endocrina:a) hiperandrogenismo d) hipotireoidismob) hiperplasia adrenal e) hipertireoidismoc) diabetes mellitus

CORPO DE SAUDE DA MARINHA - 2000MARINHA DO BRASIL42- Qual dos sinais e sintomas listados abaixo NAO e descrito comoum achado frequente nos portadores de hipercortisolismo?a) obesidade centripetab) fraqueza muscular distalc) equimosesd) depressaoe) hirsutismo

CORPO DE SAUDE DA MARINHA - 2000MARINHA DO BRASIL43- Assinale a alternativa que apresenta causas conhecidas dehiperprolactinemia.a) doenga de Cushing e feocromocitomab) prolactinoma e uso conti'nuo de diureticos tiazfdicosc) si'ndrome da sela vazia e uso cronico de antidepressivos trici'clicosd) acromegalia e si'ndrome de Klinefeltere) hipofisite linfocftica e uso conti'nuo de clorpropamida

RESIDENCIA MEDIC A - 2000CONCURSO UNIFICADO DE RESIDENCIA MEDIC A - SUS - BAHIA44- O defeito enzimatico mais frequente na hiperplasia adrenal congenita e:a) 17 hidroxiprogesterona d) ACTHb) tetosterona e) aldosteronac) 21 hidroxilase

RESIDENCIA MEDICA - 1999HOSPITAL DO SERVIDOR PUBLICO ESTADUAL - SP

ntao, os ciclosmenstruais sao anormais, com periodos de amenorreia de 4 a 6 meses,acne e hksutismo. O exame de imagem, provavelmente revelara:a) Tumor ovariano d) Tumor hipofisariob) Tumor adrenal e) Sela turcica vaziac) Ovarios policfsticos

RESIDENCIA MEDICA - 1999HOSPITAL DO SERVIDOR PUBLICO ESTADUAL - SP46- 0 achado das alteragoes abaixo em um lactente de quinze dias devida sugerem o diagnostico de hiperplasia congenita da supra-renal,com excegao de:a) Deficiencia de 21-hidroxilaseb) Presenga de virilizagaoc) Vomitos e desidratagaod) Hiponatremiae) Hipocalemia

RESIDENCIA MEDICA - 1999UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO - UERJ47- Paciente de 54 anos, com psoriase extensa, para a qual faz usode corticosteroides topicos ha 30 anos, e internado com pneumonia.E iniciado tratamento com ceftriaxona e roxitromicina. Evolui semcomplicagoes ate o 11s dia de internagao, quando passa a apresentarquadro de hipotensao arterial (PA = 85 x 50mmHg), vomitos e dorepigastrica. Os exames complementares mostram: Hb = 10,5g/dL,leucocitos = 10.500/mm3, com 12% de eosinofilos, 1% de basofilos,5% de bastoes, 70% de segmentados, 10% de linfocitos e 2% demonocitos, CKMB: sem atividade, glicemia = 50mg/dl_, ureia = 30mg/dL, creatinina = 1,1mg/dl_, Na = 132mEq/L, K = 6,1mEq/L, amilasenormal, ECG com taquicardia sinusal. A conduta mais adequada aseguir e:a) iniciar dexametasona venosa e pedir o teste da cortrosinab) colher hemoculturas e cultura de escarro e trocar os antibioticosc) pedir dosagem de tropomiosina serica e iniciar rTPAd) pedir lipase serica, tomografia abdominal e passar sondanasogastricae) iniciar heparinizagao plena e pedir cintilografia pulmonar ventilagao-perfusao

RESIDENCIA MEDICA - 1999UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - UFRJ48- Paciente feminina, 37 anos, com obesidade truncal, estrias violacease hipertensao arterial. O cortisol serico pos-supressao noturna com1mg de dexametasona foi de 22 mcg/dL. A suspeita diagnostica seraconfirmada por:a) dosagem de ACTH sericob) supressao com baixa dose de dexametasona (2mg)c) supressao com alta dose de dexametasona (8mg)d) cateterismo do seio petroso inferior

RESIDENCIA MEDICA - 1999HOSPITAL NAVAL MARCILIO DIAS - HNMD49- Os feocromocitomas sao tumores funcionantes da glandula supra-renal. Para a confirmagao laboratorial do seu diagnostico, deve-serealizar a dosagem:a) do acido vanilmandelico na urinab) do acido vanilmandelico no plasmac) de catecolaminas na urinad) de metanefrinas na urinae) de catecolaminas no plasma

RESIDENCIA MEDICA - 1999UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPIRITO SANTO - UFES50-Apenas uma das alternativas seguintes e correta. Assinale-a:a) a adrenalina e os glicocorticoides tern agio hiperglicemianteb) os glicocorticoides agem principalmente regulando o volume de aguac) todos os hormonios secretados pela cortical adrenal agem nos vasosproduzindo constricgaod) os mineralocorticoides atuam principalmente no metabolismo proteicoe) a cortical adrenal nao e indispensavel a vida


RESIDENCIA MEDICA - 1999UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPIRITO SANTO - UFES51-0 cortisol produz osteoporose por:a) inibigao da sfntese de nova matrizb) antagonizar a agio da vitamina D sobre a absorgao intestinal de calcioc) inibigao da deposigao dos sais nos ossosd) todas as alternativas acima estao corretase) todas as alternativas estao erradas

RESIDENCIA MEDICA - 1998UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS - UNICAMP52- Paciente com 12 anos de idade, portador de obesidade grave (fndicede massa corporal = 42), apresenta altura abaixo do terceiro percentilpara a idade e sexo. A medida realizada ha 12 meses em outro servigofoi 1 cm inferior a atual. O exame f fsico e normal. O diagnostico etiologicomais provavel para o quadro de obesidade, e:a) obesidade exogenab) obesidade provavelmente associada a patologia endocrino-metabolicac) obesidade associada a sindrome de Wiedemann-Beckwithd) obesidade associada a sindrome Bardet-Biedle) obesidade associada a sindrome de Prader-Willi

RESIDENCIA MEDICA - 1998UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS - UNICAMP53- Em paciente com adenoma de hipofise a alteragao de campo visualesperada, e:a) hemianopsia nasal bilateralb) hemianopsia nasal a direita e temporal a esquerdac) hemianopsia temporal a direita e nasal a esquerdad) hemianopsia temporal bilaterale) nenhuma das as alternativas anteriores esta correta

CLINICA MEDICA - 1998UNIEVRSIDADE ESTADUAL DO RIO DE JANEIRO - UERJ54- Os sintomas mais comumente apresentados pelos portadores defeocromocitoma sao:a) palidez, convulsoes e fadigab) cefaleia, sudorese e palpitagoesc) dispneia, tremores e parestesiasd) nauseas, perda de peso e constipagaoe) precordialgia, febre e disturbios visuais

RESIDENCIA MEDICA - 1998ASSOCIAQAO MEDICA DO RIO GRANDE DO SUL - AMRIGS56- Adolescente de 13 anos consulta com sintomas de irritabilidade emudangas de humor. Queixa-se de espasmos musculares, cansagofacil, caibras frequentes e visao nublada. Vem tendo queda de cabelos.Ao exame, apresenta-se em regular estado geral, com areas de alopeciae vitiligo. O exame de fundo de olho mostra opacidade dos meios. Ocorremioclono espontaneo nas palpebras em alguns momentos do exame.Tern unhas distroficas e sinais de Chvostek e Trousseau evidentes. Odiagnostico sindromico e de:a) doenga de Addison ' \b) tireoidite auto-imunec) hipoparatireoidismo \d) intoxicagao por vitamina De) hiperparatireoidismo

RESIDENCIA MEDICA - 1998SECRETARIA ESTADUAL DE SAUDE DE SANTA CATARINA57- Qual das drogas abaixo NAO e causa de hiperprolactinemia?a) acido folicob) cimetidinac) reserpinad) anovulatorio orale) metoclopramida

RESIDENCIA MEDICA - 1997HOSPITAL DO SERVIDOR PUBLICO ESTADUAL - SP58- O diagnostico de hiperparatireoidismo primario so pode ser feito,com certeza, com:a) Retirada de tecido paratireoideo anormal e queda da hipercalcemia.b) Dosagem de calcio e fosforo no sangue e na urina de 24 horas.c) Dosagem de calcio, fosforo e paratormonio (PTH) no sangue.d) Retirada das quatro glandulas paratireoideas e exameanatomopatologico.e) Dosagem de PTH no sangue e AMP ciclico na urina.

RESIDENCIA MEDICA - 1997HOSPITAL DO SERVIDOR PUBLICO ESTADUAL - SP59- Assinale qual o hormonio que acentua a reabsorgao ossea.a) Insulina d) Hormonio de crescimento.b) Somatomedina C e) Hormonio de paratireoide.c) Calcitonina

RESIDENCIA MEDICA - 1998UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPIRITO SANTO - UFES55- Com relagao ao hiperaldosteronismo primario, podemos afirmar:a) apresenta-se com hipertensao arterial, aldosterona aumentada eedema generalizadob) apresenta-se com aldosterona aumentada, renina aumentada ehipopotassemiac) apresenta-se com hipertensao arterial, renina suprimida e sem edemad) apresenta-se com aldosterona normal, renina suprimida ehiperpotassemiae) apresenta-se com hiponatremia e hipercapnia

RESIDENCIA MEDICA - 1997ASSOCIAQAO MEDICA DO RIO GRANDE DO SUL - AMRIGS60- Assinale a afirmagao incorreta a respeito de hipercalcemia.a) o hiperparatireoidismo primario e uma doenga comum, usualmentesintomatica, que resulta, na maior parte das vezes, da hiperplasia dasglandulas paratireoidesb) a dosagem do paratormonio (PTH) deve ser o primeiro passo nodiagnostico diferencial laboratorial das hipercalcemiasc) o aumento da reabsorgao ossea de calcio e o mecanismo maisfrequente na genese da hipercalcemiad) as intoxicagoes por vitamina A ou D sao causas de hipercalcemiae) nas adenomatoses endocrinas multiplas que se apresentam comhiperparatireoidismo, os achados sao os de hiperplasia glandular


RESIDENCIA MEDIC A - 1997CONCURSO UNIFICADO DE RESIDENCIA MEDICA - SUS - BAHIA61- Paciente do sexo masculino, 40 anos, iniciou com fraqueza, fadiga ehipotensao ortostatica. Evoluiu com hiperpigmentagao e bronzeamentodifuso de porcoes expostas e nao expostas do corpo. Apresenta Na"serico baixo., BUN elevado, aumento do nfvel plasmatico de renina.0 quadro acima sugere:a) si'ndrome de Cushing d) si'ndrome de Connb) feocromocitoma e) vitiligoc) doenca de Addison

RESIDENCIA MEDICA - 1996UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS - UFMG66- Uma paciente de 65 anos em tratamento prolongado para hipertensaoarterial com hidroclorotiazida e betabloqueador. Esta assintomatica edetectou-se, em tres dosagens subsequentes, ni'veis sericos de calcionos valores de 10,8 mg/dL, 11,8 mg/dL e 11,6 mg/dL. A hipotese maisprovavel para explicar o fato e:a) hipercalcemia secundaria ao uso cronico de tiazfdicob) ingestao excessiva de calcio na dietac) presenga de hiperparatireoidismo primariod) variagoes normais do valor serico de calcio para sua idade

RESIDENCIA MEDICA - 1997CONCURSO UNIFICADO DE RESIDENCIA MEDICA - SUS - BAHIA62- O tratamento de escolha para o paciente consiste em:a) espironolactonab) hidrocortisona EVc) agentes bloqueadores ad) remogao do tumore) mineralocorticoides

RESIDENCIA MEDICA - 1997CONCURSO UNIFICADO DE RESIDENCIA MEDICA - SUS - BAHIA63- Paciente de 35 anos, nuligesta, casada ha 10 anos e semcontracepcionar, vem apresentando amenorreia, cefaleia e diminuigaodo campo visual. O Rx de sela turcica revela erosao do assoalho selar.O diagnostico provavel e de:a) craniofaringeomab) microprolactinomac) macroprolactinomad) uso de drogas (alfa-metildopa, fenotiazinas etc..)e) hipotireoidismo primario

RESIDENCIA MEDICA - 1996JNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS - UN1CAMP

64- Paciente com suspeita de Si'ndrome de Cushing apresenta nfveisplasmaticos de cortisol = 24ng/dL (V.N. = 5-25ng/dl) apos 1mg dedexametasona (a zero hora). Apos 2mg de dexametasona a cada 6 horasos ni'veis de cortisol foram de 22ng/dl_, com ni'veis indetectaveis de ACTH.0 proximo exame a ser solicitado para esclarecimento diagnostico e:a) tomografia computadorizada por sela turcicab) tomografia computadorizada de abdomec) tomografia computadorizada de toraxd) teste de metapironae) coleta de ACTH de seio petroso

RESIDENCIA MEDICA - 1996UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS - UNICAMP65- Paciente e submetido a hipofisectomia parcial, por via trans-esfenoidal,para tratamento de acromegalia. Na avaliagao realizada apos seis mesesobservou-se; ni'veis basais de GH = 5ng/dl_ (V.N. ate 5) e nfveis deSomatomedina C = 540ng/dL (V.N. ate 160). Para este caso podemos indicar:a) nova hipofisectomiab) radioterapia da regiao selarc) uso de somatostatinad) dosagem de GH apos estimulo com TRHe) todas as alternativas anteriores estao corretas

RESIDENCIA MEDICA - 1996PUC - PORTO ALEGRE67- Paciente masculino, 50 anos, com historia de TBC e toxoplasmosetratadas no passado, busca atendimento por inapetencia, astenia, tonturae perda importante de peso. Ao exame fi'sico revela mucosas secas ecoradas. Os exames bioqufmicos mostram creatinina de 1,9 mg/dL, glicosede 110 mg/dL, Na de 140 mEq/L e K de 6,7 mEq/L. O diagnostico maisprovavel dessa situagao e?a) IR d) diabete melitob) insuficiencia adrenal e) hipopituitarismoc) hipotireoidismo

RESIDENCIA MEDICA - 1996CONCURSO UNIFICADO DE RESIDENCIA MEDICA - SUS - BAHIA68- Condigao que se desenvolve entre 10 e 40% dos pacientes comsi'ndrome de Cushing tratados com adrenalectomia bilateral.O trecho acima refere-se a:a) hiperpigmentagao severa e tumor cromofobo da pituitariab) lesoes cutaneas hipocromicas e infarto na pituitariac) acromegalia e oftalmoplegiad) diabetes insipidus e exoftalmoe) secregao inapropriada do ADH e hipotireoidismo

RESIDENCIA MEDICA - 1996•ONCURSO UNIFICADO DE RESIDENCIA MEDICA - SUS - BAHIA

69- A droga de escolha para o tratamento da hiperprolactinemia, sejatumoral ou funcional, e:a) danazol d) bromocriptinab) metirapona e) ciproheptadinac) prednisona

RESIDENCIA MEDICA - 1996CONCURSO UNIFICADO DE RESIDENCIA MEDICA - SUS - BAHIA70- Existem duas formas de produgao ectopica de ACTH que produzemsi'ndrome de Cushing. A primeira e a produgao ectopica via tumoresmalignos de pulmao, pancreas, timo ou rins. A segunda se origina detumores carcinoides bronquicos ou do timo. Sobre a si'ndrome de Cushingproduzida por secregao ectopica de ACTH, e CORRETO afirmar:a) a principal pista, nessa situagao, e a discrepancia entre a aparenciaclfnica e os ni'veis de secregao de esteroides, havendo dominancia dosefeitos mineralocorticoidesb) o paciente, tern hipocalcemia e alcalosec) o cortisol e os ni'veis de esteroides urinarios permanecem inalteradosd) o diagnostico e feito a partir dos ni'veis sericos do fator de necrosetumorale) a excregao urinaria de potassio mantem-se reduzida


RESIDENCIA MEDICA - 1996CONCURSO UNIFICADO DE RESIDENCIA MEDICA - SUS-BAHIA71- A principal causa de hipoparatireoidismo e:a) idiopatica d) iodo radioativob) auto-imune e) cirurgia de tireoidec) toxica

RESIDENCIA MEDICA - 1992UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANA - UFPR77-Qual dos dados abaixo NAO sugere Sindrome de Cushing?a) hirsutismo d) hiperglicemiab) hipertensao arterial e) atrofia muscularc) obesidade morbida

RESIDENCIA MEDICA - 1996UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO- UFPE72- Sao causas de Hiperprolactinemia, EXCETO:a) doenga de Addison d) metoclopramidab) acromegalia e) insuficiencia renalc) hipotireoidismo primario

RESIDENCIA MEDICA - 1996UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO - UFPE73- Urn homem de 25 anos apresenta-se com aspectos cushingoides.Os resultados dos exames hormonais foram os seguintes: cortisol livreurinario das 24 horas = 318 meg (normal = 20-90); cortisol serico as8;00 da manha = 42 mcg/dl (normal = 5-25) e ACTH plasmatico = 530pg/ml (normal = 10-80). Apos teste de supressao com 8 mg dedexametasona, o cortisol serico das 8:00 horas da manha foi 30 meg/dl_. Qual a hipotese diagnostica mais provavel?a) tumor adrenalb) carcinoide bronquico produtor de ACTHc) adenoma pituitariod) tumor hipotalamico secretor de CRHe) corticoesteroidecterapia

RESIDENCIA MEDICA - 1995SANTA CASA DE MISERICORDIA DO PARANA - PR74- Assinale a alternativa correta:a) adenomas hipofisarios predominam na infanciab) adenomas hipofisarios sao sempre nao secretantesc) craniofaringeomas predominam em criangasd) craniofaringeomas nao apresentam calcificagoese) nenhuma das alternativas acima

RESIDENCIA MEDICA - 1994IIMIVFBSIDADE FFOFRAI. OF PFRNAMRlim - IIFPF75- A sindrome de Cushing tern como principal etiologia:a) adenoma da adrenalb) carcinoma da adrenalc) tumor hipofisariod) tumor de pulmao produtor de ACTBd) uso de corticoides

RESIDENCIA MEDICA - 1993UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANA - UFPR76- A respeito da Doenga de Addison e incorreto afirmar:a) a forma idiopatica autoimune e mais comum em homensb) a paracoccidioidomicose e causa frequente em nosso meioc) o teste de estimulo com ACTH e diagnosticod) a doenga deve ser investigada em portadores de AIDSe) em caso de stress a dose de corticoide deve ser elevada

RESIDENCIA MEDICA - 1991UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS - UNICAMP78- No tumor de hipofise, ao exame dos campos visuais, observamosmais freqiientemente as seguintes alteragoes:a) hemianopsia temporal a direitab) hemianopsia nasal a direitac) hemianopsia temporal a esquerdad) hemianopsia binasale) hemianopsia bitemporal

RESIDENCIA MEDICA - 1988UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO - UERJ79- Recem-nascido, com genitalia ambfgua, comega a apresentar nasegunda semana de vida vomitos e diarreias, desenvolvendodesidratagao de diffcil compensagao. A hipotese diagnostica maisprovavel e:a) diabete melito d) acidose tubular renalb) craniofaringioma e) hiperplasia congenita de supra-renalc) diabete insipido

RESIDENCIA MEDICA - 1988UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO - UFRJ80- Os achados de osteoporose axial, ganho recente de peso eadiposidade troncular, em paciente adulto jovem com aumento de calcio,sugere:a) hipotireoidismo c) hiperparatireoidismob) sindrome de Cushing d) doenga de Addison

RESIDENCIA MEDICA - 1988TRIBUNAL REGIONAL DO TRABALHO DA 2? REGIAO81- Paciente com quadro de astenia, hiperpigmentagao cutanea, perdade peso, anorexia, nauseas, vomitos e hipotensao arterial tern comoprincipal suspeita diagnostica:a) hipoaldosteronismo d) diabetes insipidusb) hipotireoidismo e) insuficiencia adrenocorticalc) pan-hipopituitarismo

RESIDENCIA MEDICA - 1987INAMPS82- Em uma paciente jovem com sinais de hiperparatireoidismo, foiremovido urn adenoma de paratireoide. No pos-operatorio qual o ionque deve ser sistematicamente reposto, caso a cirurgia tenha alcangadoum bom resultado?a) magnesiob) potassioc) calciod) cloretoe) fosfato


RESIDENCIA MEDICA - 1987UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO - UERJ83- Sao considerados sindromes endocrinas paraneoplasicas empacientes com neoplasia do pulmao:a) secrecao inapropriada do hormonio antidiuretico, si'ndrome deCushing, hipercalcemia com hipofosfatemiab) diabetes mellitus, si'ndrome de Cushing, doenga de Addisonc) si'ndrome de Cushing, diabetes insipidus, feocromocitomad) hipocalcemia com hiperfosfatemia, si'ndrome de Cushing e pan-hipopituitarismoe) secrecao inapropriada de hormonio antidiuretico, mixedema einsuficiencia gonadica

RESIDENCIA MEDICA - 1987ASERJ

84- Dentre os hormonios abaixo, o que nao e produzido pela adenohi-pofise chama-se:a) STHb) TSHc) ocitocinad) gonadotrofina

RESIDENCIA MEDICA - 1987SECRETARIA ESTADUAL DE SAUDE DO RIO DE JANEIRO85- O PTH exerce influencias metabolicas basicamente por suasreconhecidas acoes no nfvel renal e osseo. Uma dessas agoes e:a) excregao renal do calciob) ativagao dos osteoclastosc) diminuigao da secregao de calcitoninad) aumento da reabsorgao renal de fosfato

1ESIDENCIA MEDICA - 19871FC.RFTARIA FSTADIIAI OF GAl'lPF nn R/n OF lAMPta/l

86- A endocrinopatia que pode dar a formagao de pseudotumor osseo e:a) hipertireoidismob) hiperpituitarismoc) hipoparatireoidismod) hiperparatireoidismo

RESIDENCIA MEDICA - 1987INAMPS - ESPECIAUDADE: CLINICA GERAL89- A manifestagao clfnica que nao esta relacionada com a insuficienciasupra-renal aguda pos-operatoria e:a) hipotensao arterialb) sonolenciac) febred) dispneiae) nauseas e vomitos

RESIDENCIA MEDICA - 1986UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO - UERJ90- Assinale a manifestagao ossea mais frequente e caracteristica dohiperparatireoidismo primario:a) cistos osseosb) reabsorgao subperiosteac) epulided) "tumor marrom"e) osteoporose

RESIDENCIA MEDICA - 1986UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO - UERJ91- Nao e causa de anemiaa) hipotireoidismob) doenga de Cushingc) artrite reumatoide em atividaded) insuficiencia supra-renale) insuficiencia renal cronica

RESIDENCIA MEDICA - 7986UNIVERSIDADE DO ESTADO DO RIO DE JANEIRO - UERJ92- Nao e efeito colateral dos corticosteroides:a) osteoporoseb) cataratac) hipertensao arteriald) pancreatitee) teratogenese

RESIDENCIA MEDICA - 1987SECRETARIA ESTADUAL DE SAUDE DO RIO DE JANEIRO87- Abertura do angulo de mandfbula produzindo prognatismo, aumentodo fndice de calcaneo e aumento da tela turca, sao indicadores de:a) nanismo hipofisario c) acromegaliab) hipotireoidismo d) gigantismo

1ESIDENCIA MEDICA - 1987SANTA CASA DE MISERICORDIA - RIO DE JANEIRO88- Ao se promover a secgao do talo hipotalamico, todos os hormoniostendem a cair, com excegao de urn. Qual e este hormonio?a) FSHb) LHc) prolactinad) hormonio do crescimento

RESIDENCIA MEDICA - 1986SECRETARIA ESTADUAL nc °4(/DE DO RIO DE JANEIRO93- Das opgoes abaixo selecione aquela que justificaria a suspeitadiagnostica de insuficiencia supra-renal primaria, cronica (doenga deAddison):a) hiperpigmentagao cutaneomucosa, hipertensao arterial e hiperglicemiab) hiperpigmentagao cutaneomucosa, hipertensao arterial e hipoglicemiac) hiperpigmentagao cutaneomucosa, hipotensao arterial e hipoglicemiad) hipopigmentagao cutaneomucosa, hipotensao arterial e hipoglicemiae) hipopigmentagao cutaneomucosa, hipertensao arterial e hipoglicemia


Para conferir estes Comentarios utilize oSISTEMA MEDCURSO DE CONFERENCE DE GABARITOS,

localizado na contra-capa desta apostila.

1 COMENTARIO Esta descrito o quadra cli'nico classico da hipercalcemia e ainda o achado eletrocardiografico tfpico, o intervalo QT curto. Graveo seguinte macete: o intervalo QT e o inverso do calcio serico: calcio alto = QT curto; calcio baixo = QT longo. A hipercalcemia e urn disturbioeletroh'tico potencialmente grave e fatal. As suas manifestagoes sao basicamente neurologicas, gastrointestinais, cardiovasculares e renais. Veja atabela abaixo. O tratamento requer reposigao volemica rigorosa com soro fisiologico, seguido de furosemida e, se necessario, bifosfonato venoso.

2 COMENTARIO Este recem-nato apresenta uma sindrome de anorexia, vomitos, choque e disturbio eletrolftico do tipo hiponatremia + hipercalemia+ acidose metabolica. Este quadra e extremamente sugestivo de insuficiencia supra-renal primaria, incluindo hipocortisolismo (sintomas gastrointestinais,hipotensao, hiponatremia) e hipoaldosteronismo (hipotensao, hiponatremia, hipercalemia e acidose metabolica). O que mais explicaria todos essesachados?? A etiologia da insuficiencia supra-renal primaria em recem-nascidos geralmente e uma hiperplasia adrenal congenita, causada peladeficiencia de alguma enzima na via de sfntese dos glicocorticoides e mineralocorticoides da supra-renal. Das tres deficiencias enzimaticas causadorasde hiperplasia adrenal congenita, a que se encaixa neste caso e a deficiencia da 21-hidroxilase, pois esta enzima e fundamental na sfntese docortisol e dos hormonios mineralocorticoides (11 -desoxicorticosterona, corticosterona e aldosterona). O hipocortisolismo provoca aumento da producaoe liberacao de ACTH pela hipofise, produzindo hiperplasia adrenal e desvio da reacao de sfntese para os androgenios adrenais (responsavel pelopseudo-hermafroditismo dessas criancas, se forem do sexo feminino). O tratamento e a reposigao de hidrocortisona (cortisol), que possui agaoglicocorticoide e mineralocorticoide nas doses preconizadas. Isto pode reverter a si'ndrome cli'nica apresentada acima bem como o hiperandrogenismoe suas conseqiiencias, ja que normaliza a secrecao hipofisaria de ACTH.

3 COMENTARIO Vamos avaliar com calma o quadra clfnico: esta paciente vinha apresentando nos ultimos oito meses fraqueza e astenia. Naultima semana surgiram manifestagoes como febre, nauseas e vomitos. Sua avaliagao clfnica no PS evidenciou emagrecimento (veja o IMC) hipotensaopostural e urn dado importante: a hiperpigmentacao. Esta evolucao e muito sugestiva de insuficiencia adrenocortical agravada com crise adrenal. Areducao dos nfveis de aldosterona contribui para a perda urinaria de sodio e para hipercalemia e acidose metabolica observadas no enunciado(lembrem: a aldosterona 'Iroca" sodio por potassio ou hidrogenio no nefron distal). A deplegao do volume extracelular agrava a hipotensao, o que levaa queda na taxa de filtragao glomerular, fenomeno que justifica o aumento de escorias do enunciado. O tratamento imediato envolve a administragaode soro fisiologico, para repor o deficit de agua e sodio, e hidrocortisona 50-1 OOmg IV 6/6h. !

4 COMENTARIO Ao analisar rapidamente as opgoes, observamos que existe uma totalmente errada... A insuficiencia adrenal primaria, originadapor uma patologia da propria glandula, cursa com a queda da produgao de cortisol (hipocortisolismo) e aumento consequente da secregao hipofisariade ACTH, pela perda do feedback negative Ai esta o erro basico da opgao D: o ACTH nao pode estar nunca diminufdo na insuficiencia adrenalprimaria. Analisemos agora as demais opgoes... Opgao Acorreta: entre os achados laboratoriais caracten'sticos da insuficiencia supra-renal aguda,destacam-se a hipoglicemia, a hiponatremia, a hipercalemia e a eosinofilia. A hipercalemia nao e decorrente do hipocortisolismo, mas sim dohipoaldosteronismo, que se encontra presente na crise adrenal aguda por comprometimento primario da glandula (ex.: doenga de Addisondescompensada, hemorragia supra-renal). Opgao B correta: pela gravidade e potencial de exito letal da insuficiencia supra-renal aguda, geralmentenao se devem aguardar os exames diagnosticos antes de se iniciar a terapia; caso contrario, o paciente pode evoluir abruptamente para choquerefratario, coma e morte. Por isso, na suspeita desta si'ndrome, devemos instituir prontamente a terapia com hidrocortisona (cortisol) venosa, na doseinicial de 10Omg IV 6/6h, passando em seguida (no segundo dia) para 50mg IV 6/6h. A reposigao volemica com SF 0,9% tambem faz parte da terapia,ja que o hipoaldosteronismo provoca uma grave deplegao volemica, importante fator contribuinte da hipotensao arterial e do choque. Opgao C correta:a insuficiencia supra-renal aguda se manifesta classicamente com hipotensao e choque, cianose periferica, febre alta, sintomas gastrointestinaisproeminentes (nauseas, vomitos, anorexia, diarreia), desidratagao, deplegao volemica, fraqueza, estado confusional, apatia, eosinofilia, hipoglicemia,hiponatremia, hipercalemia (os dois ultimos freqiientemente estao ausentes). Na verdade, todo quadra de choque refratario e inexplicado deve serconsiderado insuficiencia adrenal aguda ate se prove o contrario.

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5 COMENTARIO Uma questao sobre os disturbios do fosfato... Entre as diversas causas de hipofosfatemia (P < 2,5mg/dl_), destaca-se a nutrigaoparenteral total (NPT). O organismo de um paciente desnutrido esta avido por urn substrato energetico celular. Neste caso, a glicose da NPT eprontamente utilizada para a produgao de ATP, apos ser degradada na via glicolitica, ciclo de Krebs e fosforilacao oxidativa mitocondrial. Esteprocesso consome grande quantidade de fosfato e quando este elemento nao e reposto (com as ampolas de fosfato acido de potassio), e praticamentecerto que o paciente tera hipofosfatemia. Quais sao as consequencias deleterias deste disturbio eletrolitico? A deplegao dos estoques de ATPmuscular, miocardico, cerebral, eritrocitario e leucocitario pode provocarfraqueza muscular, depressao respiratoria, disfungao cardiaca, encefalopatia,hemolise e disfungao neutrofilica. A deplegao do 2,3-DPG eritrocitario predispoe a hipoxia tecidual. Pode ocorrer acidose metabolica por hipoxiatecidual ou por rabdomiolise (grave lesao muscular). Os sinais e sintomas decorrentes da hipofosfatemia sao mais comuns quando P < 1,0mg/dl_.Veja na tabela abaixo os principals...

6 COMENTARIO O quadro clfnico de cefaleia, vomitos nao-alimentares, alteracao comportamental e edema de papila na fundoscopia aponta paraa sindrome da hipertensao intracraniana. O inicio subagudo aponta para o diagnostico de uma lesao tumoral. A poliiiria recente pode ser decorrentedo diabetes insipidus, achado comum nos tumores supraselares, pela compressao dos centros hipotalamicos produtores de ADH (nucleos supra-opticos e paraventriculares). O exame de imagem praticamente confirmou o diagnostico: uma massa supraselar com sinais de calcificagao ealtamente sugestiva de um craniofaringioma. Trata-se de uma neoplasia derivada do epitelio remanescente da bolsa de Rathke (na juncao hipotalamo-hipofisaria), mais comum em criangas e adolescentes. Manifesta-se como lesao expansiva, cursando com cefaleia, vomitos e disturbios visuais,diabetes insipidus e pan-hipopituitarismo (em 50-75% dos casos). A calcificagao supraselar e encontrada em 80% dos casos nos exames deimagem. O tratamento deve ser a cirurgia de ressecgao, associada ou nao a radioterapia.

7 COMENTARIO A insuficiencia supra-renal primaria, ou doenca de Addison, pode ser ocasionada por varias patologias, como a adrenalite auto-imune, a tuberculose, a AIDS, a paracoccidioidomicose etc. O hipocortisolismo resultante estjmula a producao hipofisaria de ACTH. Este hormonioe derivado de uma grande molecula chamada de pro-opiomelanocortina (POMC) e tambem possui propriedades de esti'mulo aos melanocitos da pele.Hipotensao arterial e hipoglicemia sao outros achados da falencia adrenal.

8 COMENTARIO Compreender este conceito e fundamental para entender o que acontece nas sfndromes de secgao, estiramento ou compressaodo pedfculo hipofisario (ou talo hipotalamico). O hipotalamo produz e secreta hormonios estimuladores das celulas hipofisarias. Esses hormonios(GHRH, TRH, CRH, GnRH) sao fatores liberadores dos hormonios hipotalamicos (GH, TSH, ACTH, LH/FSH). Portanto, sem a influencia hipotalamica,a hipofise reduz a produgao de todos esses hormonios (pan-hipopituitarismo). So tern uma excegao... As celulas secretoras de prolactina (oslactotrofos) recebem uma influencia muito mais inibitoria do que estimulatoria. Adopamina produzida pelos neuronios hipotalamicos inibe a secregaohipofisaria de prolactina. Por isso, a secgao do pedfculo hipofisario acarreta no aumento da secregao de prolactina (hiperprolactinemia).

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9 COMENTARIO Oque 6 sindromeparaneoplasica?E definida como qualquer manifestagao de um tumor maligno causado pela produgao, pelascelulas deste tumor, de substancias que agem em outros orgaos e sistemas (ex.: hormonios, anticorpos). Por definigao, os sinais e sintomas dasindrome paraneoplasica nao sao decorrentes de met£stase. As principals sfndromes paraneoplasicas do cancer de pulmao sao descritas nocarcinoma de pequenas celulas (oat cell). As principals sao a SIADH (sindrome da secregao inapropriada do ADH), levando a hiponatremia grave, asfndrome de Cushing (pela secregao de ACTH ectopico pelo tumor) e a degeneragao cerebeiar subaguda. O carcinoma epidermoide pode levar asecregao do peptfdeo PTH-simile, promovendo uma sfndrome clfnico-laboratorial muito semelhante ao hiperparatireoidismo prim£rio - manifestando-se com hipercalcemia e hipofosfatemia. Uma outra sfndrome paraneoplasica do carcinoma epidermoide (e tambem do adenocarcinoma) e aosteoartropatia hipertrofica. A unica opgao que reune tres si'ndromes paraneoplasicas classicas do CA de pulmao e a opgao A.

10 COMENTARIO Esta paciente apresenta sinais e sintomas compatfveis com hipotireoidismo (astenia, sonolencia excessiva, xerodermia), comovoce aprendeu na apostila passada de Endocrinologia... Ap6s iniciar o tratamento com reposigao de hormonio tireoideano, a paciente evoluiu com hipotensaoarterial, sudorese fria e um quadro gastrointestinal agudo (nauseas, vomitos, diarreia). O que poderia justificar estes sintomas?? Eles sao tfpicos dainsuficiencia adrenal aguda (tabela seguinte), complicagao comum em pacientes que possuem a sfndrome poliglandular auto-imune (sindrome de


Schmidt) tipo II, logo apos o tratamento do hipotireoidismo... Vamos entender o por que... Nesta sfndrome, o hipotireoidismo auto-imune (tireoidite deHashimoto) se associa f requentemente a doenga de Addison (insuficiencia supra-renal primaria auto-imune). Como o estado hipotireoideu reduz o catabolismohepatico do cortisol, os nfveis sericos deste hormonio podem nao baixar a nfveis cri'ticos, tomando o hipoadrenalismo subclinico; a corregao do hipotireoidismopode, portanto, restaurar o catabolismo do cortisol, precipitando a queda abrupta de seus nfveis sericos e provocando uma insuficiencia adrenal aguda ousubaguda. Neste momento, torna-se fundamental iniciar a reposigao parenteral de glicocorticoide: hidrocortisona 10Omg IV 6/6h.

11 COMENTARIO Mais uma vez, estamos frente a urn quadro de hiperplasia supra-renal congenita. A causa principal desta desordem e adeficiencia de 21-hidroxilase. Hipocortisolismo, hipoaldosteronismo resultam desta deficiencia, justificando os vomitos, a diarreia e a desidratagaograve. O ACTH elevado, resultante da diminuigao do cortisol, estimula a unica via Integra adrenal de biossfntese esteroide: a androgenica. Com isto,virilizagao e, em alguns casos, genitalia ambfgua (no sexo feminino) sao observados.

12 COMENTARIO A doenga de Addison e definida pela presenca de uma insuficiencia adrenal primaria. Analisemos as assertivas... Opgao Aerrada: a forma idiopatica auto-imune (adrenalite auto-imune) e mais comum em mulheres, na proporgao 3:1. Esta e a causa mais comum da sfndromeaddisoniana. Opgoes B e D corretas: apos a adrenalite auto-imune, a tuberculose, a AIDS e a paracoccidioidomicose sao importantes causas defalencia adrenal primaria em nosso meio. Opgao C duvidosa: o diagnostico da insuficiencia adrenal pode ser confirmado pelo teste de esti'mulo comACTH: injeta-se 250mcg IM ou IV de ACTH humano sintetico (cortrosina) e mede-se o cortisol plasmatico 1 h apos a injegao; se o cortisol for inferior a20mcg/dl_, a insuficiencia adrenal esta confirmada. Entretanto, o teste encontra-se alterado tanto na doenga de Addison quanto na insuficiencia adrenalsecundaria (hipofisaria). Para separar entre as duas, temos que mediar o ACTH plasmatico: se estiver alto, confirma a doenga de Addison; se normal oubaixo, indica insuficiencia adrenal secundaria (ex.: hipopituitarismo). Opgao E correta: o tratamento da doenga de Addison, alem da corregao da causabasica, quando possivel, e a reposigao de hormonio glicocorticoide ± mineralocorticoide. Em pacientes estaveis, deve-se repor a prednisona (glicocorticoide)na dose de 5mg pela manna e 2,5mg a tarde. Nos casos de hipotensao e disturbio eletrolftico refratarios, deve ser adicionada a fludrocortisona(mineralocorticoide) 0,05-0,2mg/dia. Em casos de estresse (infecgao, cirurgia), a dose da prednisona deve ser dobrada. Nos casos de falencia adrenalaguda ou agudizada, devemos fazer a hidrocortisona 50-1 OOmg IV 6/6h nos primeiros dias, ate a estabilizagao do quadro.

13 COMENTARIO Asulpirida e urn agente anti-psicotico (neuroleptico) com propriedades anti-depressivas leves. Tal como os demais neurolepticos(fenotiazinas, haloperidol), age como urn antagonista dopaminergico, bloqueando os receptores D2 no sistema nervoso central e eixo hipotalamo-hipofisario. A inibigao do efeito da dopamina sobre os lactotrofos da adenohipofise acarreta em hiperprolactinemia. com nfveis sericos de prolactinaentre 20-1 OOng/mL (normal ate 20ng/ml_). A hiperprolactinemia, por sua vez, explica as alteragoes menstruais e a descarga papilar (galactorreia). Aalteragao menstrual classica e a amenorreia, devido ao estado de hipogonadismo e hipoestrogenismo tfpico desta sfndrome. Sabe-se que a prolactinaage inibindo a produgao de GnRH pelo hipotalamo, bloqueando a secregao pulsatil das gonadotrofinas (FSH e LH) e, portanto, a ovulagao e a sfnteseovariana de estrogenio. O resultado e a amenorreia anovulatoria, associada a perda da libido. No homem, o hipogonadismo acarreta em impotencia,perda da libido, alem de oligoespermia.

14 COMENTARIO Aproveitamos esta questao para assinalar os principals hormonios produzidos pela adenohipofise (tambem chamada depituitaria anterior) e o nome das celulas correspondente.

A adenohipofise produz hormonios que regulam outras glandulas endocrinas, como a tireoide, supra-renal e as gonadas. O GH (hormonio docrescimento) e a prolactina tern as suas agoes separadas, independentes de outros orgaos endocrinos. O hormonio anti-diuretico (ADH) e aocitocina sao liberados pela neurohipofise (ou pituitaria posterior). O paratormonio e produzido pelas glandulas paratireoides.

15 COMENTARIO^ _ _ _ _ _ ^ _ _ _ _ Em pacientes crfticos que apresentam hiponatremia, varios podem ser os fatores etiologicos: deplegao volemica, insuficienciacardfaca, insuficiencia renal, insuficiencia adrenal, secregao inapropriada de ADH (infecgoes respiratorias, ventilagao mecanica). A insuficienciasupra-renal pode cursar com hiponatremia, esta justificada por perda renal de sodio e por retengao de agua livre pelos rins. Tanto o hipocortisolismo(por aumentar a secregao de ADH) quanto o hipoaldosteronismo podem contribuir. E por que devemos considerar a insuficiencia supra-renal comoprincipal hipotese? Na verdade, nao ha dados suficientes para isso... Tanto a opgao A como a opgao B podem ser consideradas corretas. Contudo,

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E*J AREA DE TREINAMENTO MEDCURSO - COMENTARIOS

ha um pequeno indfcio que aponta para a opgao B - as petequias: a necrose bilateral da glandula tern como sua etiologia a sepse, principalmentequando associada a CIVD e hemorragia adrenal bilateral (si'ndrome de Waterhouse-Fredericksen), o que justifica o achado de petequias.

16 COMENTARIO So de ler rapidamente as opcoes, logo percebemos que ha uma absurda: a opgao C... A hipertensao do feocromocitoma deveser controlada inicialmente com alfa-bloqueadores e nao com beta-bloqueadores. O feocromocitoma e um tumor das celulas cromafins da medulasupra-renal ou do tecido paraganglionico, que se caracteriza por secretar grande quantidade de catecolaminas (noradrenalina ou adrenalina). Ascatecolaminas estimulam os receptores alfa vasculares, provocando intensa vasoconstricgao, e os betai cardi'acos, aumentando o debito cardi'aco.A vasoconstriccao periferica e o principal fator determinante da hipertensao arterial do feocromocitoma... Existem ainda os receptores beta2 vasculares,cuja ativagao promove vasodilatagao, suplantada totalmente pelo efeito alfa constrictor exagerado. E justamente onde esta o problema dos beta-bloqueadores no feocromocitoma; ao bloquear os receptores beta2, sem bloquear os receptores alfa, essas drogas pioram a vasoconstriccaoperiferica do paciente, piorando a hipertensao arterial, a nfveis perigosos! Por isso, o primeiro passo e sempre o uso dos alfa-bloqueadores, como oprazosin, a fenoxibenzamina ou a fentolamina. Os beta-bloqueadores podem ser associados apenas nos indivfduos com pressao arterial controladapor um alfa-bloqueador... As demais opcoes estao corretas... Lembre-se da "regra dos 10" do feocromocitoma: 10% sao bilaterais, 10% sao malignos,10% sao extra-adrenais. Agora aprenda mais um: 10% nao cursam com hipertensao arterial.

17 COMENTARIO Questao conceitual. As manifestagoes osseas do hiperparatireoidismo sao decorrentes de um estado de excessivo aumentodo metabolismo do tecido osseo. Aumentam as areas de reabsorgao e de neoformagao ossea. Adensidade ossea tende a se reduzir e formam-seareas de reabsorgao que, quando atingem maiores dimensoes, sao chamadas de 'osteoclastomas' ou 'tumores marrons'. Entretanto, existe umaalteragao ossea que e a mais comum e a mais caracteristica: a reabsorgao subperiosteal, que pode ser facilmente visualizada na borda medial dasfalangesdamao-Figura. :

18 COMENTARIO O pseudo-tumor osseo refere-se ao 'osteoclastoma'. Trata-se de uma lesao ossea cuja imagem radiologica pode simular umtumor osseo cfstico. E caracterfstica do hiperparatireoidismo. Os altos niveis de PTH que podem ser encontrados no hiperparatireoidismo (primario,secundario ou terciario) agem acentuando sobremaneira o metabolismo osseo. Surgem areas de reabsorgao ossea e areas de neoformagao ossea.Eventualmente as areas reabsortivas podem ser grandes o suficiente para aparecerem como 'tumores Ifticos' na radiografia. No histopatologico,aparecem como uma lesao arredondada contendo multiplos osteoclastos e tern a cor marram - dai ser chamada tambem de 'tumor marrom'.

19 COMENTARIO A si'ndrome de Cushing 6 a expressao clfnica do hipercortisolismo, sendo caracterizada por manifestagoes provocadas peloefeito catabolico do cortisol sobre os tecidos cutaneo, subcutaneo, muscular e osseo, aliado ao efeito lipogenico da hiperinsulinemia na gordura centraldo corpo, e ainda os seus efeitos hipertensores, hiperglicemiantes, neuro-psiquiatricos etc. Vejamos os principais sinais e sintomas da si'ndrome:

Si'ndrome de Cushing

Obesidade centn'peta (face, dorso cervical, torax, abdome, mediastino, mesenterio), atrofia muscular proximal (cinturas pelvica e escapular),fraqueza, osteoporose (predomfnio vertebral), pletora facial, atrofia cutanea, fragilidade capilar (propensao a equimoses), estrias violaceas noabdome, hiperpigmentagao (sendo esta decorrente do efeito direto do ACTH e nao do cortisol), hipertensao arterial, principalmente diastolica(pelo aumento da sensibilidade vascular as catecolaminas e aumento da produgao hepatica de angiotensinogenio), hiperglicemia (pelo estimuloa gliconeogenese hepatica), disturbios neuro-psiquiatricos (labilidade emocional, irritabilidade, ansiedade, ataques de panico, paranoia, depressao).O hirsutismo e a acne sao muito comuns (75% e 35%, respectivamente), mas sao provocados pelo hiperandrogenismo derivado do aumento daprodugao dos androgenios adrenais. Os disturbios menstruais (mulher) e a diminuigao da libido e impotencia (homem) sao devidos a inibigaohipotalamica da secregao de GnRH.


Bern, como voce pode ver, as opcoes A, B, D e E sao classicas da sindrome de Cushing e ocorrem, respectivamente, em 75%, 85%, 75% e 65% doscasos. A hiperglicemia geralmente e na faixa do pre-diabetes (glicemia de jejum alterada ou intolerancia a glicose); o diabetes declarado ocorre em20% dos casos. Sobrou a opcao C: a obesidade morbida, definida por urn IMC acima de 40Kg/m2, pode ocorrer na sindrome de Cushing, porem, naoe um achado caracterfstico e, portanto, nao sugere o diagnostico. O que caracteriza a obesidade da sindrome de Cushing nao e a sua intensidade,mas sim o tipo centripeto de distribuicao adiposa (face e tronco gordos e extremidades finas).

20 COMENTARIO A principal causa de hipoparatireoidismo e a retirada inadvertida das glandulas paratireoides durante a cirurgia tireoideana,especialmente a tireoidectomia total para cancer tireoideano. A paratireoidectomia subtotal para tratar o hiperparatireoidismo primario ou secundariotambem pode ser uma causa de hipoparatireoidismo. Depois da causa cirurgica, a segunda etiologia mais comum do hipoparatireoidismo e a doencaauto-imune, normalmente fazendo parte da sindrome poliglandular auto-imune tipo I (mais comum em criancas ou adolescentes), associada adoenca de Addison auto-imune e a candidfase mucocutanea.

21 COMENTARIO Hipertensao arterial, catarata subcapsular posterior e pancreatite aguda sao efeitos colaterais dos glicocorticoides. Devemoslembrar que a administracao iatrogenica de corticosteroides e a causa mais comum de sindrome de Cushing. Teratogenese nao e consequenciaclassics do uso dessa medicacao.

22 COMENTARIO A acromegalia e a doenca do aumento do GH em indivi'duos que ja terminaram a fase de crescimento (as placas epifisarias jafecharam). Manifesta-se pelo aumento das partes moles, das proeminencias osseas, dos orgaos (organomegalia). A tabela abaixo contem asprincipais manifestacoes da sindrome. Aquelas do enunciado foram sublinhadas. Acefaleia e o disturbio visual e decorrente dos efeitos expansivosdo adenoma hipofisario secretante de GH.

23 COMENTARIO A demonstragao do hipercortisolismo atualmente baseia-se no aumento do cortisol urinario de 24h, quando os ni'veis estao acimade 50mcg/24h, ou no aumento do cortisol salivar das 23h, quando superior a 2ng/mL Tanto o cortisol urinario quanto o cortisol salivar refletem o cortisollivre plasmatico, nao ligado a CBG ou a albumina, dai a sua maior capacidade de confirmar o estado hipercortisolemico. O proximo passo na investigacaoe saber se o hipercortisolismo e ACTH-dependente (adenoma hipofisario, ACTH ectopico) ou ACTH-independente (adenoma ou carcinoma adrenal).Portanto, deve-se solicitar a dosagem do ACTH plasmatico. Se estiver inferior a 5pg/ml_ (ACTH suprimido), a causa e ACTH-independente, devendo-sepesquisar adenoma ou carcinoma suprarenal hipersecretante de cortisol, ou seja, indicar uma TC de abdome. Se estiver superior a 15pg/ml_, a causa eACTH-dependente, devendo-se agora estabelecer se o diagnostico e o adenoma hipofisario hipersecretante de ACTH (doenca de Cushing) ou a sfndromedo ACTH ectopico (tumores perifericos), atraves de uma RNM de sela turcica ou atraves do exame de supressao com altas doses de dexametasona(antigo Liddle 2). Na secrecao ectopica, o ACTH plasmatico esta via de regra superior a 200pg/ml_. Se o ACTH plasmatico estiver entre 5-15pg/mL, estanuma faixa indefinida, embora provavelmente a causa seja ACTH-dependente, em especial a doenga de Cushing.

24 COMENTARIO A prolactina e um hormonio secretado pelos lactotrofos da adenohipofise, possuindo duas funcoes fisiologicas: (1) inibir emanter a lactagao e (2) inibir a fungao reprodutora e o impulso sexual. A hiperprolactinemia patologica, causada por drogas ou por um prolactinomahipofisario, manifesta-se na mulhercom galactorreia, amenorreia, dispareunia, perda do libido e infertilidade. No homem, manifesta-se com impotencia,perda do libido e infertilidade. Portanto, e claro que a opcao marcada e a opcao D...

25 COMENTARIO O hipercortisolismo pode ser controlado por drogas que agem inibindo uma ou mais enzimas da sfntese de cortisol nascelulas supra-renais. Sao tres os farmacos principais: cetoconazol, metirapona e aminoglutetimida. Enquanto que a metirapona age bloqueando aultima etapa (11-desoxicortisol'!cortisol) e a aminoglutetimida, bloqueando a primeira etapa da (colesterol'!pregnenolona) da sfntese de cortisol, ocetoconazol (na dose 200-400mg 8/8h) e capaz de bloquear as duas etapas ao mesmo tempo, alem de inibir a secrecao de ACTH pelas celulas

1AREADETREINAMENTOMEDCURSO-COMENTARIOS

hipofisarias. Por isso, o cetoconazol e o agente de maior eficacia deste grupo, sendo o mais utilizado para tratar a si'ndrome de Cushing espontanea,pelo menos no periodo antes da cirurgia curativa. No caso de tumores inoperaveis secretores de ACTH, como o carcinoma pulmonar oat cell, ocetoconazol podeser administrado como terapia paliativa. M IJ J r

26 COMENTARIO^ ^ ^ ^ _ ^ ^ ^ ^ _ Uma questao sem duvida nenhuma dificil. Menopausa precoce e identificada no enunciado. Hiperpigmentagao e outro achado,sera decorrente de adrenalite auto-imune com insuficiencia adrenal? A resposta e sim. E o bocio? Provavelmente refere-se a tireoidite de Hashimoto.Como podemos unirtodas estas alteracoes? Asindrome poliglandular auto-imune tipo 2 justifica estes achados, sendo a menopausa decorrente deooforite auto-imune. Veja a tabela. ,

27 COMENTARIO Quadro classico da hiperplasia adrenal congenita no sexo feminino. A hiperplasia supra-renal congenita e ocasionada namaioria dos casos (90%) por deficiencia da enzima 21 -hidroxilase. Esta enzima faz parte da via sintetica do cortisol e da aldosterona (C21 -esteroides),que desta forma nao sao sintetizados adequadamente. O hipocortisolismo leva a urn aumento do ACTH hipofisario; este ultimo elevado, estimulaexcessivamente a supra-renal. Como a unica via Integra e a dos androgenios (C19-esteroides), o estimulo excessivo promove virilizacao em recem-nascidos, com pseudo-hermafroditismo no sexo feminino. Somado a estes achados, temos anorexia, vomitos, diarreia, dispneia (pelo hipocortisolismo)e perda volemica e disturbio eletrolftico (hiponatremia, hipercalemia) e acido-basico (pelo hipoaldosteronismo).

28 COMENTARIO O quadro clinico e sugestivo de hipocalcemia, uma complicagao de tireoidectomias devido a lesao ou resseccao inadvertidadas paratire6ides. Acirurgia utilizada no tratamento dos carcinomas da tireoide (tireoidectomia total ou quase total) e a que mais se acompanhadesta complicagao. ! l

29 COMENTARIO Uma questao mal feita que foi motivo de muita discussao na epoca. Qual a principal causa de si'ndrome de Cushing? Sem duvidae a administracao de glicocorticoides no tratamento de diversas doencas, como a asma, a alergia e as doengas inflamatorias. Cade esta assertiva???? Sopara complementar: a causa mais comum de si'ndrome de Cushing endogena (nao-iatrogenica) e o adenoma hipofisario produtor de ACTH (doenga deCushing) - tambem nao ha esta patologia entre as opgoes. O que o autor quer que marquemos? Sera que e a opgao D? Ele deve ter se confundido...

30 COMENTARIO Fagamos uma revisao sobre as neoplasias endocrinas multiplas (NEM ou MEN), desordens hereditarias que reunem, nomesmo paciente, varias neoplasias benignas ou malignas das diversas glandulas endocrinas. Veja a tabela.

A si'ndrome de Sipple e a NEM 11 A, que se encaixa perfeitamente na opgao C. Trata-se de uma sfndrome hereditaria, autossomica dominante,associada ao proto-oncogene RET, presente no cromossoma 10.


31 COMENTARIO Questao capciosa... Analisemos as opgoes sobre o prolactinoma... Opgao A correta: como qualquer outro adenoma hipofisario,a histologia e de neoplasia (celulas anormais), do tipo benigna e bem diferenciada. Os adenomas hipofisarios caracterizam-se pelo monomorfismocelular, contendo celulas poligonais com nucleos uniformes ou pleomorficos e citoplasma acidofilo ou cromofobo. Estas celulas sao derivadas doslactotrofos e tern uma capacidade bastante acentuada de secretar a prolactina. Opgao B correta: sem duvida o prolactinoma e o tumor hipofisariomais comum, sendo responsavel por 30% dos adenomas - observe a tabela. Opgao C correta: a maioria dos prolactinomas tern urn tamanho menorque 10mm (microadenoma ou microprolactinoma), sendo mais comum no sexo feminino; aqueles maiores de 10mm (macroadenoma oumacroprolactinoma) podem predominar no sexo masculino ou ter a prevalencia semelhante entre os sexos. Opcao D correta: o prolactinoma tern umcrescimento bastante lento ou entao pode permanecer estavel e ate regredir (30% dos microadenomas). Opcao E errada: a incidencia do prolactinomamanifesto predomina entre 20-40 anos, geralmente no sexo feminino, apresentando-se com amenorreia, galactorreia e infertilidade.

32 COMENTARIO Nesse caso, a principal hipotese diagnostica e a hiperplasia supra-renal congenita. Esta condigao e ocasionada por deficienciade uma enzima na via biossintetica do cortisol e da aldosterona: a 21 -hidroxilase. Adeficiencia destes hormonios leva a perda de volume, hiponatremiae hipercalemia (lembram da aldosterona?). O hipocortisolismo estimula a producao de ACTH pela hipofise. O excesso deste hormonio estimula aunica via Integra da biossintese adrenal de esteroides: a androgenica. O resultado e a virilizacao e a hiperplasia da glandula. Em alguns casos, osnfveis elevados de androgenios podem ser responsaveis pelo surgimento de genitalia ambfgua no recem-nascido.

33 COMENTARIO A nao supressao do cortisol plasmatico com a dexametasona em dose baixa (0,5mg a cada 6h durante dois dias), tambemchamado teste Liddle 1, era ate pouco tempo o exame confirmatory da smdrome de Cushing (hipercortisolismo patologico). Atualmente, utiliza-se ocortisol urinario livre de 24h para este intuito... Uma vez confirmado o hipercortisolismo patologico, deve-se avaliar a sua causa. Comegamos peladosagem do ACTH serico por metodos imunologicos. Um ACTH suprimido indica um tumor supra-renal produtor de cortisol, enquanto que um ACTHnormal ou elevado afasta esta hipotese. E o caso do paciente acima... O proximo passo e diferenciar entre duas importantes causas: o adenomahipofisario produtor de ACTH (doenga de Cushing) e a secregao ectopica de ACTH por tumores extra-hipofisarios. O teste de supressao com altasdoses de dexametasona (2mg a cada 6h durante dois dias), chamado Liddle 2, ainda e usado para esta diferenciagao, apesar de nao ter umaacuracia ideal. A supressao do cortisol plasmatico com altas doses da dexametasona aponta para o diagnostico do adenoma hipofisario produtor deACTH. enquanto que a nao-supressao do cortisol neste teste, aponta para o diagnostico da secregao ectopica.

34 COMENTARIO Esta questao esta totalmente errada! Anefropatia nao cursa caracteristicamente com hiperaldosteronismosecundario e sim com hiperparatireoidismo secundario. Se oenunciado fosse com este ultimo termo, a questao teria ate resposta- a opgao B (carbonato de calcio). Vamos fazer de conta que otermo do enunciado e hiperparatireoidismo e nao hiperaldosteronismo.So para relembrar: o que acontece na sfndrome uremica cronica?Quando a filtragao glomerular cai abaixo de 25%, comega a haverretengao renal de fosfato. O aumento dos nfveis sericos de fosfatoinibe a secregao de calcitriol (1,25 OH2 vitamina D) pelas celulasrenais que, mais tarde, vao sendo progressivamente degeneradas,agravando cada vez mais a deficiencia deste hormonio. A redugaodos nfveis de calcitriol tern como principal consequencia ahipocalcemia (pelo prejufzo a absorgao intestinal deste ion) e ohiperparatireoidismo secundario. O estfmulo a secregao de PTH vembasicamente de dois fatores: (1) hipocalcemia e (2) queda dos nfveisde calcitriol. Na verdade, sao dois mecanismos de retroalimentagaonegativa: PTH-calcio e PTH-calcitriol. Veja a figura abaixo. Otratamento do hiperparatireoidismo secundario a uremia tern quevisar o mecanismo inicial: a retengao renal de fosfato. Por isso,devemos restringir o fosfato da dieta (para 800mg/dia) e administrarquelantes de fosfato nas refeigoes. O mais utilizado e o carbonatode calcio. A reposigao de calcitriol esta indicada quando estasmedidas nao sao suficientes de forma isolada.


35 COMENTARIO O hipotireoidismo e causa de menorragia, ao contrario da tireotoxicose que pode ocasionar amenorreia. Em pacientes hipotireoideias,o estrogenio e metabolizado de forma lenta, o que aumenta o tempo de exposicao do endometrio a este hormonio, predispondo ao sangramento uterino!Outras alteragoes endocrinas do hipotireoidismo incluem hiperprolactinemia (com galactomeia e amenorreia), hipoglicemia e sfndrome de secregao inapropriada

36 COMENTARIO A prolactina e urn hormonio peptfdico secretado por celulas da adenohipofise denominadas lactotrofos e tern como principalfungao promover a lactagao (formagao do leite materno) e inibir a vida reprodutiva. A influ§ncia do hipotalamo sobre os lactotrofos e muito maisinibitoria do que estimulatoria - a dopamina hipotalamica exerce urn grande efeito inibitorio, enquanto que o TRH e o VIP exercem urn pequeno efeitoestimulatorio. Quando o pedfculo hipofisario e seccionado ou estirado, a perda da inibigao dopaminergica aumenta a secregao de prolactina.A secregao fisiologica de prolactina aumenta principalmente com a gestagao (devido ao efeito dos altos ni'veis de estrogenio) e com a amamentagao(devido ao reflexo da sucgao). O sono, o estresse e a estimulagao da parede toracica sao outros fatores que podem aumentar fisiologicamente asecregao de prolactina. As condigoes patologicas de hiperprolactinemia podem ser classificadas em 4 grupos: (1) adenomas hiperfuncionantes, ouprolactinomas; (2) lesoes expansivas que comprimem o tecido hipofisario, (3) doengas sitemicas, como insuficiencia renal cronica, hipotireoidismo,cirrose, epilepsia; (4) drogas, como neurolepticos (antagonistas dopaminergicos), antidepressivos triciclicos, fluoxetine, metoclopramida, metildopa!reserpina, verapamil, estrogenios, anti-androgenios. A maioria das drogas que aumenta a secregao de prolactina age por inibir a sfntese, a liberagaoou a agao da dopamina sobre os lactotrofos, como e o caso dos antidepressivos triciclicos. A sfndrome da sela turcica vazia esta associada ahiperprolactinemia em 15% dos casos. No tipo primario, mais comum no sexo feminino, existe urn defeito no diagrama da sela que permite atransmissao da pressao intracraniana para a sela turcica, eomprimindo a hipofise e 'alargando' o espago selar. O estiramento do pedfculo hipofisariopode cortar (pelo menos parcialmente) a influencia dos hormonios hipotalamicos sobre a adenohipofise, causando a hiperprolactinemia. Nao hanenhuma relagao entre hiperprolactinemia e feocromocitoma, diureticos tiazfdicos, sfndrome de Klinefelter e uso da clopropramida.

37 COMENTARIO O quadro clfnico e laboratorial do paciente e altamente sugestivo de crise adrenocortical. Sua reserva adrenal encontra-sediminufda devido ao uso cronico de glicocorticoide, por suprimir o ACTH endogeno (hormonio estimulador do cortex supra-renal). A redugao da reservada supra-renal, muitas vezes subclfnica, ocorre inclusive com os corticoides de preparagao topica, como e o caso. Sendo assim, na vigencia de urnestresse infeccioso, a falencia adrenal pode sobrevir. Reparem que dados como hipotensao, dor abdominal, vomitos, eosinofilia, hipoglicemia,discreta hiponatremia e hipercalemia (deficiencia de aldosterona) corroboram nossa hipotese diagnostica. O tratamento envolve a reposigao deglicocorticoide venoso e soro fisiologico. A terapia nao deve esperar nenhum exame confirmatorio! O diagnostico de insuficiencia supra-renal erealizado com o teste de estimulagao com cosintropina ou cortrosina (ACTH sintetico). Infunde-se esta droga e mede-se o cortisol 60 minutos apos.O diagnostico confirma-se se o cortisol plasmatico nao ultrapassar 20ng/dL neste teste.

38 COMENTARIO O cortisol (hormonio glicocorticoide) possui uma agao importante no metabolismo osseo, do calcio e do fosforo. Este hormonioage reduzindo a absorgao intestinal de calcio (apesar de ni'veis normais ou elevados do metabolite ativo da vitamina D) e aumentando a excregao urinariade calcio (efeito calciurico direto). O resultado e urn balango corporal negativo de calcio. Contudo, o aumento do PTH (estimulado pela hipocalcemiainicial e pelo proprio cortisol) corrige os nfveis plasmaticos de calcio, ao retirar calcio dos ossos (reabsorgao ossea exacerbada). Ha tambem aumentoda excregao renal de fosfato (efeito fosfaturico direto), reduzindo discretamente a fosfatemia. O cortisol promove a reabsorgao do osso diretamente ouindiretamente (pelo aumento do PTH), ao mesmo tempo em que inibe a sfntese da matriz ossea (proteica), bem como a deposigao do mineral osseo.O resultadb final e a osteoporose, com predomfnio nos ossos trabeculares da coluna vertebral e das costelas. Todos esses efeitos tomam-se exacerbadosnas doses farmacologicas dos glicocorticoides. Como voce pode perceber, as assertivas A, B e C estao corretas - ficaremos com a opgao D.

39 COMENTARIO Ao analisar o quadro clfnico acima, nos deparamos com os achados de uma sfndrome sistemica, com diversos sinais esintomas. Contudo, existem dois sinais que apontam diretamente a apenas uma entidade: a hipocalcemia. Sao os sinais de Trousseau e deChvostek, que caracterizam a tetania latente. Atetania e definida por uma contragao muscular mantida (tonica), expressa na eletromiografia comomiopotenciais repetitivos. Manifesta-se clinicamente pelos espasmos carpo-pedais ("mao do parteiro"), geralmente associados a outros sinais esintomas de irritabilidade neuro-muscular, como a mioclonia, as caimbras e as parestesias nos dedos e regiao peri-oral. Embora muitos pacienteshipocalcemicos nao refiram tais manifestagoes, algumas manobras semiol6gicas podem revelar a tetania. O sinal de Trousseau, por exemplo, e oespasmo do carpo ("mao do parteiro": adugao do polegar, flexao metacarpo-falangeana e do punho e extensao das interfalangeanas) observado apos3 minutos de insuflagao do manguito do aparelho de pressao cerca de 20mmHg acima da PAsistolica; ver figura. Ja o sinal de Chvostek e a contragaohemi-facial ipsilateral, com desvio do angulo da comissura labial, desencadeada pela percussao do arco zigomatico. Muito bem... Este paciente

Sindrome da Hipocalcemia

SNC - irritabilidade, depressao, psicose, edema cerebral, hipertensao intracraniana (papiledema)Cronica: calcificagao dos ganglios da base cerebrais - sfndrome extrapiramidalCasos graves: convulsoes tonico-clonico generalizadas, coma

Neuro-muscular - parestesias nas maos e pes, parestesias peri-oraisTetania: espasmos musculares carpo-pedais ("mao do parteiro"), estridor

larfngeo, caimbrasOlhos - Cronica: catarata bilateralPele e faneros: unhas quebradigas, alopeciaCoracao - ECG com intervalo QT longo


tambem apresenta outros sintomas caracteristicos da hipocalcemia cronica, como irritabilidade, alteragoes do humor e distrofia ungueal (unhasquebradigas). O hipoparatireoidismo primario esta entre as principais causas de hipocalcemia cronica e tambem se associa frequentemente acatarata subcapsular (justificando a visao nublada e a opacidade na fundoscopia do paciente acima) e a calcificacao dos ganglios da base (por vezesrelacionada a disturbio extrapiramidal: distonias, tremores). Veja na tabela seguinte as principais manifestagoes da hipocalcemia e do hipoparatireoidismo.A alopecia areata e o vitiligo podem ser encontrados em associacao com o hipoparatireoidismo na sfndrome poliglandular auto-imune do tipo 1, deheranca autossomica recessiva e de apresentacao por volta dos 12 anos de idade. Esta sfndrome geralmente reune pelo menos tres entidades auto-imunes: hipoparatireoidismo, doenga de Addison (hipoadrenalismo auto-imune) e candidiase mucocutanea.

40 COMENTARIO Analisemos as opgoes... Opgao Aerrada: o hiperparatireoidismo primario nao e uma doenga muito comum (prevalencia entre0,1-0,5%), sendo assintomatica em 60-80% dos casos. Acausa mais comum e o adenoma paratireoide solitario (85% dos casos), e nao a hiperplasiapoli-glandular. Opgao B correta: a dosagem do PTH serico faz parte da abordagem inicial da hipercalcemia persistente e inexplicada, juntamente coma dosagem do fosforo serico. Um fosforo baixo (<2,5mg/dl_) e urn PTH alto (>65pg/mL), confirmam o diagnostico de hiperparatireoidismo primario.Opgao C correta: a hipercalcemia tern como principal mecanismo a retirada de calcio do osso, pelo aumento da reabsorgao ossea. O hiperparatireoidismoprimario e as neoplasias sao exemplos de tal mecanismo. Opgao D correta: tanto a intoxicagao por vitamina D quanto por vitamina A podem causarhipercalcemia. O metabolito ativo da vitamina D age aumentando a absorgao intestinal de calcio e fosfato. Opgao E correta: as NEM (neoplasiasendocrinas multiplas) sao sindromes geneticas que reunem diversos adenomas ou carcinomas, muitos deles hiperfuncionantes, como nohiperparatireoidismo, gastrinoma, feocromocitoma, carcinoma medular da tireoide etc.

41 COMENTARIO Uma paciente em idade fertil, casada ha 10 anos, sem usar metodos contraceptives, provavelmente tern infertilidade. A erosaodo assoalho selar na radiografia e o quadro de cefaleia e diminuigao do campo visual apontam para o diagnostico de um tumor hipofisario, do tipomacroadenoma (> 1cm). Como sabemos, o adenoma hipofisario mais comum e o prolactinoma (25-40% dos casos), um diagnostico bastanteprovavel e compatfvel com a infertilidade e amenorreia (ambos decorrentes do efeito da hiperprolactinemia). Portanto, o diagnostico mais provavel eo macroprolactinoma (macroadenoma hipofisario secretante de prolactina).

42 COMENTARIO Temos um paciente masculino de 50 anos com um quadro de anorexia, perda ponderal, astenia (fraqueza, fadiga), desidratagao etonteira. Este quadro e totalmente inespecfficol! Qualquer doenca infecciosa, inflamatoria ou neoplasica poderia explicar... A elevagao da creatinina pode serpor azotemia pre-renal (desidratagao). Mas e a hipercalemia? Como explicar o 6,7mEq/L de potassio?? Olhe para as opgoes que voce logo concluira que ahipotese de insuficiencia supra-renal toma-se bastante provavel, apesar da ausencia de hiponatremia e hipoglicemia. Quern sabe a causa nao esta relacionadaa imunodeficiencia pelo HIV? Na pratica, a insuficiencia supra-renal muitas vezes nao se apresenta com todos os sintomas e achados laboratoriais tfpicos.Pode ser o caso deste paciente... Alem do mais, veja as outras opgoes: nenhuma delas associa a hipercalemia com o quadro sintomatico do pacienteacima... Um dia voces formularao questoes de concurso medico- por favor, nao usem abreviagoes absurdas comoTBC (sera tuberculose?!).

43 COMENTARIO Adroga de escolha para tratar a hiperprolactinemia e o agonista dopaminergico bromocriptina. Adopamina e um inibidor fisiologicodo lactotrofo, a celula produtora de prolactina da adenohipofise. Portanto, o esti'mulo ao receptor dopaminergico reduz a produgao hipof isaria de prolactina,revertendo todos os efeitos deleterios da hiperprolactinemia: galactorreia, amenorreia, infertilidade, impotencia etc. A bromocriptina tambem e a droga deescolha no tratamento do prolactinoma (seja ele um microadenoma ou um macroadenoma). Alem de corrigir o disturbio endocrino, esta droga reduz otamanho do tumor, fazendo-o regredir. Adose inicial e de 1,25mg/dia, elevando-se paulatinamente, de acordo com os ni'veis sericos de prolactina.

44 COMENTARIO Isto e classico! Acausa mais comum de hipercortisolismo (sfndrome de Cushing) e a farmacologica (uso de corticoides). Emsegundo lugar vem o adenoma hipofisario secretor de ACTH (doenga de Cushing).

• * * *

45 COMENTARIO Existem varias causas de hiperprolactinemia, algumas fisiologicas e outras patologicas, como listado na tabela seguinte (leia-a atentamente...). A acromegalia e a sindrome decorrente de um adenoma hipofisario secretor de GH em adultos (um tumor de somatotrofos). Cercade 15% desses tumores contem lactotrofos, secretando tambem prolactina. O hipotireoidismo primario cursa com aumento da produgao hipotalamicade TRH, pela redugao do feedback negativo dos hormonios tireoideanos sobre o hipotalamo. O TRH e um conhecido fator estimulante dos lactotrofos(enquanto que a dopamina e um fator inibidor); esta e a razao da hiperprolactinemia (geralmente de grau leve) do hipotireoidismo primario... Ametoclopramida e os neurolepticos bloqueiam os receptores de dopamina do SNC e dos lactotrofos, aumentando a sua produgao de prolactina.Finalmente, a insuficiencia renal aumenta os ni'veis de prolactina pela menor degradagao deste hormonio. Sobrou a doenga de Addison, que nada ternaver com hiperprolactinemia...

Principais Causas de Hiperprolactinemia

iii AREA DE TREINAMENTO MEDCURSO - COMENTARIOS

46 COMENTARIO A resposta desta questao depende de alguns fatores. Normalmente, nos casos de hiperparatireoidismo assintomatico, naausencia de ostefte fibrosa ci'stica, se o cirurgiao retirou apenas uma paratireoide, os ni'veis de calcio caem muito pouco no pos-operatorio, devendoapenas ser acompanhados. A normalizagao ocorre em 3-4 dias. Porem, se o paciente tiver osteite fibrosa ci'stica, a 'fome ossea' do pos-operatoriolevara a hipocalcemia acentuada e entao o calcio deve ser reposto. Nos casos de paratireoidectomia subtotal ou total, a reposicao de calcio tambeme mandatoria. Como voce esta percebendo, apesar da unica resposta plausfvel ser a opgao C, a questao esta errada, pois na maioria das vezesnenhum desses elementos deve ser reposto sistematicamente no pos-operatorio de ressecgao do adenoma de paratireoide.

47 COMENTARIO Estamos frente a uma causa de anemia de doenga cr6nica: artrite reumatoide, duas causas de anemia associada aendocrinopatia: hipotireoidismo e insuficiencia supra-renal, e da anemia da insuficiencia renal cronica. A sindrome de Cushing nao causa anemia -pelo contrario: pode causar discreta policitemia pelo efeito do hiperandrogenismo associado.

48 COMENTARIO Este paciente grande fumante, com historia de emagrecimento, atelectasia no lobo medio e lesao ossea vertebral, provavelmentetern um carcinoma broncogenico (cancer de pulmao), com metastase ossea. E importante ressaltar que a metastase ossea vertebral pode levar aocolapso do corpo vertebral, poupando os discos intervertebrais (ao contrario da espondilite infecciosa). So para citar: embora isto nao tenha sidodescrito no caso clfnico, a destruigao dos pedfculos vertebrais deve ser sempre examinada, pois praticamente sela o diagnostico de malignidade. Ahipercalcemia (Ca > 10,5mg/dL) e um achado relativamente comum em alguns tumores malignos. Sao dois os principals mecanismos: (1) produgaopelas celulas tumorais de um peptidio PTH-sfmile, (2) focos de metastase ossea com secregao paracrina (local) de citoquinas indutoras de reabsorgaoossea, por estimular os osteoclastos. Portanto, a princfpio, existem duas opgoes para o paciente do enunciado: B e D. O carcinoma broncogenicodo tipo epidermoide e um tumor classicamente relacionado a secregao do peptidio PTH-sfmile. Esta e a causa mais comum de hipercalcemianeoplasica, quando o tumor nao apresenta multiplas metastases osseas. Embora nao possamos afastar metastases osseas multiplas nestepaciente, ficaremos com a opgao B, simplesmente por ser o mecanismo mais comum de hipercalcemia no carcinoma broncogenico. A osteopeniadifusa pode ser devido ao estado hiperparatireoideu decorrente dos altos ni'veis de peptfdio PTH-sfmile...

49 COMENTARIO O termo 'doenga de Addison' refere-se a insuficiencia supra-renal primaria, ou seja, ao hipoadrenalismo derivado de umadoenga da propria glandula adrenal. Deve ser diferenciado da insuficiencia supra-renal secundaria, por hipofungao hipofisaria. A causa mais comumde insuficiencia supra-renal primaria e a adrenalite auto-imune idiopatica, levando a atrofia progressiva do cortex adrenal, associada a um infiltradolinfocftico. A sfndrome clfnica e marcada pela deficiencia de todos os hormonios corticais, incluindo o cortisol (glicocorticoide), a aldosterona(mineralocorticoide) e os androgenios adrenais. A deficiencia primaria de cortisol acarreta numa serie de sinais e sintomas, predominando astenia(fraqueza, fadiga), anorexia, perda ponderal, nauseas/vomitos, hipotensao arterial, anemia normo normo, eosinofilia, linfocitose e hiperpigmentagaocutaneo-mucosa (esta ultima, pelo aumento do ACTH e hormonios correlatos). A deficiencia de aldosterona acarreta em deplegao volemica ealteragoes eletrolfticas caracterfsticas - a saber: hiponatremia, hipercalemia e acidose metabolica, ja que a aldosterona age aumentando a reabsorgaode sodio e a excregao de potassio e hidrog§nio. A hiponatremia, na verdade, tambem e decorrente do hipocortisolismo, ja que este provoca aliberagao hipotalamica de ADH, levando a retengao corporal de agua livre. Na insuficiencia supra-renal secundaria (hipofisaria), pode haver hiponatremia,mas nao hipercalemia, ja que os ni'veis de aldosterona estao normais.

50 COMENTARIO As causas fisiologicas e patol6gicas de hiperprolactinemia estao na tabela seguinte. A causa mais comum de hiperprolactinemiapatologica 6 o uso de drogas que interferem com a produgao ou atividade da dopamina central. E o caso dos neurolepticos (antagonistas dopaminergicos),como a sulpirida, dos opiaceos, da cimetidina, do metildopa, da metoclopramida, do verapamil, da amitriptilina e do fluoxetine. Os estrogeniosestimulam diretamente a secregao de prolactina, razao pela qual ha um grande aumento fisiologico durante a gravidez (segundo e terceiro trimestres)e perfodo de lactagao. A sucgao mamilar estimula a secregao prolacti'nica por meio de um reflexo neuro-endocrino. Este reflexo pode justificar ahiperprolactinemia decorrente de lesoes no torax anterior, como queimaduras e o herpes zoster. O hipotireoidismo primario e uma causa classica dehiperprolactinemia, pois o TRH e um hormonio estimulador dos lactotrofos e esta caracteristicamente aumentado nesta desordem. Os adenomashipofisarios podem causar hipersecregao de prolactina por dois mecanismos: (1) um prolactinoma (adenoma hipersecretor de prolactina) -a causamais comum de hiperprolactinemia com ni'veis acima de 100ng/ml_; (2) um adenoma nao-funcionante comprimindo a haste hipofisaria e, com isso,bloqueando a chegada da dopamina hipotalamica ao lactotrofo. Como a dopamina e um hormonio inibitorio, sem o seu efeito, a hipofise aumenta asecregao de prolactina. Pelo que voce esta percebendo, a unica opgao que nao se encaixa e a opgao E...

Principals Causas de Hiperprolactinemia

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ENDOCRINOLOGIA -VOLUME 2/2004

51 COMENTARIO A si'ndrome de Cushing deve ser pesquisada em indivfduos que apresentam sinais e sintomas compati'veis com hipercortisolismo,como obesidade centrfpeta, estrias violaceas, hirsutismo, osteoporose, hipertensao arterial etc., ou seja, manifestacoes que a nossa paciente ja tern desobra. A melhor pergunta para essa questao seria: qual exame deve sersolicitado para o infcio da investigagao diagnostica? Evnpregamos inicialmente adosagem do cortisol plasmatico as oito da manha apos o teste de supressao de dexametasona em dose unica (1 mg), administrada a meia-noite. Casoaconteca uma queda nos valores do cortisol para menos do que 3^g/dL (resposta normal), a si'ndrome de Cushing esta completamente descartada. Esteteste e bom para triagem, pois, se for normal, afasta a hipotese de sindrome de Cushing; porem, se estiver alterado, pode ou nao indicar o diagnostico.Situagoes de estresse, depressao, alcoolismo ou obesidade podem ter este exame alterado. Por isso, a confirmacao diagnostica deve ser feita com outroexame: a dosagem do cortisol urinario livre nas 24 horas. O teste confirma o hipercortisolismo patologico quando os niveis urinarios estao acima de 50ug/dia. Este exame vem substituindo o teste Liddle 1 (supressao com dexametasona 0,5mg VO 6/6h), por ter maior acuracia.

52 COMENTARIO O diabetes insipidus e uma si'ndrome decorrente da deplegao de ADH, prejudicando a capacidade de concentrar a urina - atendencia e para a hipernatremia e hipovolemia, pois o paciente esta poliurico e perdendo grande quantidade de agua livre. A si'ndrome de Cushing ereflexo do excesso de glicocorticoide endogeno (cortisol) - este hormonio aumenta a gliconeogenese, levando a hiperglicemia, e aumenta a excregaorenal de potassio (em altas doses, tambem tern urn efeito mineralocorticoide ou aldosterona-si'mile), promovendo hipocalemia. No hipoparatireoidismoprimario, a queda da produgao de PTH pelas paratireoides leva a hipocalcemia e hiperfosfatemia, ja que este hormonio age elevando os nfveis sericosde calcio e reduzindo os de fosfato (efeito fosfaturico). Na insuficiencia adrenal primaria temos uma deficiencia tanto de cortisol (glicocorticoide) comode aldosterona (mineralocorticoide). O resultado e uma forte tendencia a hiponatremia e hipercalemia - a aldosterona, como sabemos, age promovendoexcregao renal de potassio e reabsorgao de sodio. A perda renal de sodio leva ao estado hipovolemico, estimulando a liberagao de ADH, passofundamental para a instalagao de hiponatremia. Como voce observou, apenas a opgao D tern a associagao correta.

53 COMENTARIO A questao anterior fala sobre as sfndromes de disfungao endocrina miiltipla; agora esta questao pergunta sobre as sindromesde neoplasia endocrina multipla - as NEM. Sao sfndromes hereditarias, de heranga autossomica dominante. As tres sfndromes estao discriminadasna tabela 'Neoplasias Endocrinas Multiplas (NEM)' do comentario 30.Como voce pode perceber, o feocromocitoma e o hiperparatireoidismo primario estao na NEM IIA, juntamente com o carcinoma medular de tireoide- urn tumor proveniente das celulas C tireoideanas e que secreta o hormonio calcitonina. As NEM tipo II (tanto a IIA como a MB) sao caracterizadaspela associagao carcinoma medular de tireoide com feocromocitoma.

54 COMENTARIO O hipercortisolismo, como observado na si'ndrome de Cushing ocasiona fraqueza muscular proximal e nao distal como descritona alternativa (b). As outras opgoes nos descrevem manifestagoes classicas da sindrome.

Si'ndrome de Cushing

Obesidade centrfpeta (face, dorso cervical, torax, abdome, mediastino, mesenterio), atrofia muscular proximal (cinturas pelvica e escapular),fraqueza, osteoporose (predomfnio vertebral), pletora facial, atrofia cutanea, fragilidade capilar (propensao a equimoses), estrias violaceas noabdome, hiperpigmentagao (sendo esta decorrente do efeito direto do ACTH e nao do cortisol), hipertensao arterial, principalmente diastolica(pelo aumento da sensibilidade vascular as catecolaminas e aumento da produgao hepatica de angiotensinogenio), hiperglicemia (pelo estfmuloa gliconeogenese hepatica), disturbios neuro-psiquiatricos (labilidade emocional, irritabilidade, ansiedade, ataques de panico, paranoia, depressao).O hirsutismo e a acne sao muito comuns (75% e 35%, respectivamente), mas sao provocados pelo hiperandrogenismo derivado do aumento daprodugao dos androgenios adrenais. Os disturbios menstruais (mulher) e a diminuigao da libido e impotencia (homem) sao devidos a inibigaohipotalamica da secregao de GnRH.

55 COMENTARIO As altemativas (a), (b), (c) e (d) descrevem caracterfsticas da hiperplasia supra-renal congenita. Primeiro, a defici§ncia daenzima 21 -hidroxilase responde por 90% dos casos. Esta enzima faz parte da via sintetica de cortisol e aldosterona. Com isto a crianga apresentahipocortisolismo e hipoaldosteronismo. O resultado e a hiponatremia e a hipercalemia, e nao hipocalemia como descrito na alternativa (e). Os baixosnfveis de cortisol estimulam a produgao excessiva de ACTH. Este hormonio em excesso atua na unica via funcionante da biossfntese adrenal deesteroides: a androgenica. O prego que se paga e a virilizagao.

56 COMENTARIO Analisemos cada assertiva... Opgao A correta: tanto a adrenalina quanta os glicocorticoides sao hiperglicemiantes e fazem partedo grupo dos hormonios contrainsulfnicos. Aadrenalina estimula a gliconeogenese hepatica (efeito beta), aumenta a secregao pancreatica de glucagon(efeito beta) e inibe a secregao pancreatica de insulina (efeito alfa). O cortisol tambem estimula a gliconeogenese, alem de inibir a captagao muscularde glicose. Opgao B errada: sao os mineralocorticoides que agem regulando a volemia, por agir no controle da reabsorgao tubular de sodio e agua. OADH controla o volume de agua livre que, na verdade, e o que determina a osmolaridade plasmatica e a natremia. Opgao C errada: nenhum hormonioproduzido no cortex supra-renal age nos vasos como vasoconstrictor, nem o cortisol, nem a aldosterona e nem os androgenios adrenais. O cortisolaumenta a sensibilidade dos vasos as catecolaminas (agentes vasoconstrictores), mas nao e urn vasoconstrictor direto. Opgao D errada: osmineralocorticoides atuam especialmente no equilfbrio hidro-eletrolitico (como o nome sugere), enquanto que os glicocorticoides atuam principalmenteno metabolismo intermediario (glicfdios, lipfdios e protefnas). Opgao E errada: sem o cortex supra-renal, o paciente ficara sem cortisol e sem aldosterona,uma condigao incompativel com a vida: sem esses hormonios, o paciente logo evolui com urn quadra de choque refratario, coma e morte. Eles saonecessarios para manter o metabolismo (cortisol), a fungao cerebral e gastrointestinal (cortisol), a resposta vascular as catecolaminas (cortisol) e oequilfbrio hidro-eletrolftico (aldosterona).


57 COMENTARIO__ O hiperparatireoidismo primario e caracterizado pela hiperfungao das paratireoides devido a urn disturbio que surge na propriaglandula, geralmente urn adenoma. A secrecao de PTH esta exacerbada e resultara no aumento dos ni'veis sericos de calcio (hipercalcemia) eredugao dos ni'veis sericos de fosfato (hipofosfatemia). A dosagem do PTH, utilizando testes imunologicos, encontra-se elevada. Porem, outrascausas de hipercalcemia tambem podem eventualmente cursar com fosfato baixo e urn quadro clinico semelhante ao do hiperparatireoidismoprimario, especialmente uma sindrome paraneoplasica na qual urn pepti'dio PTH-simile e secretado pelo tumor, geralmente pelo carcinoma epidermoidede pulmao ou pelo carcinoma de celulas renais. O pepti'dio age exatamente da mesma forma que o PTH (inclusive tambem aumentando o AMPciclico urinario), porem, nao e reconhecido imunologicamente como o PTH nativo. A dosagem do PTH, portanto, esta baixa nesta sindrome.

58 COMENTARIO Os macroadenomas hipofisarios, ao expandir-se anteriormente, podem comprimir o quiasma optico. Para compreender melhora funcao do quiasma optico e a sua relagao anatomica com a hipofise, veja a seguinte figura.

CORTEX VISUAL

Como voce" observa na figura, a compressao do quiasma optico ira afetar o esti'mulo visual proveniente dos dois campos temporais. O resultado e aperda dos dois campos temporais - alteracao denominada hemianopsia bitemporal. O paciente perde a visao lateral e comega a 'esbarrar' nas portase objetos. O exame de campimetria, feito pelo oftalmologista, e fundamental para a confirmacao diagnostica.

59 COMENTARIO Questao conceitual. Veja a tabela.

60 COMENTARIO A crise adrenal tern como caracterfsticas o aparecimento de hipotensao refrataria acompanhada de sonolencia, febre, dorabdominal, nauseas, vomitos e achados laboratoriais como anemia normocftica e normocromica, eosinofilia, linfocitose, hiponatremia, hipercalemia.Dispneia nao e urn achado desta condigao.

61 COMENTARIO Observe a figura do comentario n° 58. Voce vai perceber que a expansao anterior dos tumores hipofisarios ira comprimir oquiasma optico. A lesao desta estrutura compromete os dois campos visuais temporais - hemianopsia bitemporal.

62 COMENTARIO Questao muito bem formulada e interessante do ponto de vista pratico... Temos urn paciente jovem, do sexo masculino, comsindrome de Cushing (hipercortisolismo), confirmada pelo cortisol livre urinario de 24h, que se encontra elevado. O segundo passo na investigagaodiagnostica e a dosagem do ACTH plasmatico: se estiver elevado ou normal, define-se o hipercortisolismo ACTH dependente, cujas principais causassao (1) adenoma hipofisario secretor de ACTH (doenga de Cushing) e (2) sindrome da secregao ectopica de ACTH (por tumores nao-hipofisarios).Para diferenciar entre essas causas, podemos partir para o teste de supressao com 8mg de dexametasona (antigo teste de Liddle 2) ou para a

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ressonancia (RNM) de sela turcica. Se o cortisol das 08:00 for suprimido neste teste (< 5mcg/dL), o diagnostico deve ser o adenoma hipofisario(doenga de Cushing); se nao houver supressao (cortisol > 5mcg/dL), como no caso do nosso paciente, o diagnostico provavel e a secregao ectopicade ACTH. Como podemos concluir, o paciente deve ter urn tumor periferico secretor de ACTH. Os mais comuns sao o carcinoma broncogenico depulmao do tipo oat cell (pequenas celulas) e os tumores carcinoides, em especial o carcinoide bronquico. Agora, o proximo passo e a broncofibroscopiae a TC de torax...

63 COMENTARIO O enunciado da questao se refere a sfndrome de Nelson. Esta sindrome desenvolve-se em cerca de 30% dos casos apos aadrenalectomia bilateral em pacientes com doenga de Cushing (microadenoma hipofisario secretor de ACTH). As celulas do adenoma continuamrespondendo ao mecanismo de feedback pelo cortisol. Ao retirar as glandulas adrenais, a ausencia do cortisol anula completamente o feedbacknegativo a producao de ACTH e a proliferagao das celulas corticotroficas. Como resultado direto, temos urn aumento excessivo da secregao deACTH, atingindo valores entre 1.000-10.OOOpg/mL (o que explica a hiperpigmentacao extensa da sindrome), e a proliferagao das celulas do adenoma,aumentando o tamanho do tumor que entao passa a comprimir o quiasma optico e provoca sintomas de uma lesao expansiva intra-selar. As celulasdo adenoma secretor de ACTH podem ser basofilas ou cromofobas, pela coloragao hematoxilina-eosina (HE).

64 COMENTARIO Esta paciente apresenta um disturbio menstrual caracterizado por amenorreia. Divessos sao os mecanismos de amenorreia,comegando por anomalias uterinas (ex.: sinequias uterinas), insuficiencia ou disgenesia ovariana, hipogonadismo hipotalamo-hipofisario, disturbiosda fungao tireoideana ou adrenal e a sindrome dos ovarios policfsticos. De todas essas causas, a mais comum e a sindrome dos ovarios policisticos(ou sfndrome de Stein-Leventhal), cuja prevalencia e de aproximadamente 7% das mulheres no pen'odo da menacme. Clinicamente, esta sindrome edescrita pela associagao de dois criterios: (1) disturbios menstruais decorrentes de ciclos anovulatorios e (2) hiperandrogenismo clfnico ou laboratorial.Esta paciente preenche esses criterios, portanto provavelmente tern a sindrome. Nenhuma das outras assertivas encaixa tao bem... Os tumoreshipofisarios e sfndrome da sela vazia nao levam ao hiperandrogenismo. Os tumores ovarianos ou adrenais virilizantes dao um quadro mais agudo eacentuado de androgenismo, alem de serem bem mais raros, detectados em apenas 5% das pacientes com hirsutismo. A sindrome dos ovariospolicfsticos e a segunda causa mais comum de hirsutismo (a primeira e o hirsutismo idiopatico). Mas o que e a sfndrome dos ovarios policfsticos?

Smdrome dos Ovarios Policfsticos

Os criterios obrigatorios para o diagnbstico sao: (1) disturbios menstruais decorrentes de ciclos anovulat6rios, (2) hiperandrogenismo. Tipicamente,os primeiros sintomas comegam na fase peri-puberal (primeiros anos apos a menarca). Obesidade, intolerancia a glicose e diabetes mellitus tipo2 sao relativamente comuns, ocorrendo em 50%, 30% e 10% dos casos, respectivamente. A ultra-sonografia pelvica revela os ovarios policfsticosem 80-90% dos casos, porem, este padrao de imagem nao e necessario para o diagnostico, alem de ser inespecifico para a doenga. O disturbiohormonal e complexo e nao totalmente esclarecido. Uma sequencia de fatos e utilizada como possfvel patogenese... 1-Mulheres predispostasteriam uma secregao aumentada de androgenios pela supra-renal. 2-Estes androgenios seriam convertidos em estrogenio pelo tecido adiposo.3-A maior taxa de estrogenio aumenta a secregao hipofisaria de LH (feedback positivo) e reduz a de FSH (feedback negativo). 4-0 LH elevadoestimula a si'ntese e liberagao de androgenios pelo ovario (celulas da teca), completando o ciclo vicioso. O FSH reduzido impede a formagao defolfculos maduros, prejudicando a ovulagao. Os contraceptivos orais inibem a liberagao de LH, reduzindo a secregao de androgenios pelo ovario,alem de regularizar a menstruagao dessas pacientes. Se a paciente quiser engravidar, geralmente necessita de um tratamento medicamentosoespecial (citrato de clomifeno, GnRH). O controle da obesidade e o uso de biguanidas tern se revelado um componente fundamental da terapia.

Esta sfndrome esta descrita de forma mais detalhada na apostila de ginecologia/obstetrfcia.

65 COMENTARIO Os adenomas hipofisarios correspondem a cerca de 10% de todos os tumores intra-cranianos, sendo originarios dascelulas da adenohipofise secretoras de hormonios. Predominam nos adultos (e nao em criangas), ocorrendo geralmente da terceira decada emdiante - opgao A errada. Os adenomas podem ser secretantes (2/3 dos casos) ou nao-secretantes (1/3 dos casos) - opgao B errada. Oscraniofaringeomas correspondem a 1-3% dos tumores intracranianos, mas sao mais comuns na infancia - opgao C correta, sendo o terceirotumor intracraniano mais comum nesta faixa etaria (perdendo apenas para os gliomas e meduloblastoma). Sao originarios da bolsa de Rathke epodem se estender para o hipotalamo. Sao caracterizados pela presenga de multiplas calcificagoes visualizadas nos exames de imagem - opgaoD errada e um quadro clmico marcado por cefaleia, hemianopsia bitemporal, diabetes insipidus e pan-hipopituitarismo. Como voce percebeu, aresposta e a opgao C.

66 COMENTARIO O hiperparatireoidismo primario e uma causa rara de hipertensao secundaria, porem, e a causa mais comum de hipercalcemiapersistente assintomatica. O principal mecanismo de elevagao da PA provavelmente e decorrente da propria hipercalcemia. Esta sfndrome acometeindivfduos com mais de 35-40 anos, com um predomfnio no sexo feminino. Na maioria das vezes, a doenga e diagnosticada numa fase assintomatica,apos a investigagao de uma hipercalcemia a esclarecer. O diagnostico e corroborado por um quadro laboratorial compati'vel (hipercalcemia +hipofosfatemia) e confirmado com a dosagem do PTH por teste imunologico (PTH > 65pg/mL). Os diureticos tiazfdicos sao totalmente contra-indicados no hiperparatireoidismo primario, pois podem piorar a hipercalcemia e, eventualmente, precipitar uma crise hipercalcemica aguda. Podeser que esta paciente tenha hipertensao arterial primaria (essencial) e o hiperparatireoidismo passou a ser notado apos o uso do tiazfdico... Asegunda causa mais importante de hipercalcemia cronica e a neoplasia maligna (mieloma multiplo, CA de mama, CA de pulmao). Nos casos dehipercalcemia aguda sintomatica, a neoplasia maligna passa a ser a causa mais comum.

miAREA DE TREINAMENTO MEDCURSO - COMENTARIOS

67 COMENTARIO Repare que esta paciente apresenta sinais e sintomas compati'veis com (1) hipotireoidismo: adinamia, lentificagao psicomotora,depressao, (2) hipoadrenalismo: hipotensao arterial, hipoglicemia, rarefacao de pelos pubianos e axilares (pelo hipoandrogenismo adrenal), e (3)hipogonadismo: amenorreia. Esta combinacao e bastante sugestiva de pan-hipopituitarismo. A causa esta clara pela sua historia patologica pregressa:complicagao obstetrica hemorragica - desde entao ja apresenta amenorreia... Esta e a sfndrome de Sheehan, caracterizada pela necrose hipofisariapuerperal, decorrente de uma hemorragia obstetrica grave (ex.: DPP), com isquemia aguda da hipofise. Esta glandula encontra-se hipertrofiada nagestacao, tornando-se propensa a isquemia/infarto ou a hemorragia (apoplexia). O hipotireoidismo secundario revela em seus exames laboratoriaisurn T4 livre reduzido com urn TSH normal, reduzido ou ate mesmo urn pouco elevado (pela perda do feedback negativo do hormonio tireoideano). UrnTSH de 5,5uU/ml_ e altamente compatfvel com o diagnostico acima...

68 COMENTARIO Embora o gabarito desta questao seja a opcao E (hipotireoidismo primario), podemos dizer que a opcao A (estresse) tambemesta correta... Em primeiro lugar, deve ser ressaltado que esta questao e de muito mau gosto: como alguem em sa consciencia pode formular umaquestao de Residencia Medica sobre o valor dos niveis sericos de prolactina??! So para responde-la... Atabela do comentario 45 reune as causasde hiperprolactinemia (aproveite para relembra-la!). Segundo dados da ultima edicao do Cecil, das causas fisiologicas, apenas a gestagao podeelevar os niveis sericos acima de 50ng/mL - no terceiro trimestre gestacional, a prolactina pode chegar a 200ng/ml_... Sendo uma causa fisiologica,o estresse causaria uma hiperprolactinemia leve, num grau semelhante ao encontrado no hipotireoidismo primario... As drogas que elevam aprolactina serica (metildopa, estrogenio, neurolepticos, trici'clicos etc.) e as lesoes supraselares podem elevar este hormonio em ate 100ng/ml_.Niveis superiores a este sao mais compati'veis com o prolactinoma. Os microadenomas (microprolactinomas) cursam com prolactina serica nao taoalta quanto os macroadenomas (macroprolactinomas).

69 COMENTARIO A aldosterona e o nosso principal hormonio mineralocorticoide. Os efeitos desta classe de hormonios sao basicamente tres:(1) aumento da reabsorcao tubular renal de sodio e agua, promovendo retencao volemica, (2) aumento da excrecao renal de potassio e (3) aumentoda excrecao renal de H+. O primeiro efeito e fundamental para proteger o indivfduo das perdas volemicas, enquanto que os dois ultimos protegemcontra a sobrecarga de potassio e de acidos nao-volateis, respectivamente.

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70 COMENTARIO Lembrem mais uma vez: a aldosterona age reabsorvendo sodio no segmento cortical do tubulo coletor, em troca da secregaode potassio e hidrogenio (favorecida pelo gradiente eletroqui'mico). Quando temos urn excesso primario de aldosterona, o resultado e hipocalemia ealcalose metabolica. No enunciado, estamos frente a urn tumor produtor de aldosterona (aldosteronismo primario), que e uma das causas dehipertensao secundaria de origem endocrina. A hipocalemia pode ser intensa (< 3,0mEq/L). A hipernatremia e ocasionada pela retencao de sodio. Otumor localiza-se na zona da supra-renal que produz a aldosterona, ou seja, a zona glomerulosa ou glomerular. As zonas fasciculada e reticuladaproduzem cortisol e androgenios, respectivamente.

71 COMENTARIO Cuidado para nao confundir as sfndromes de deficiencia enddcrina multipla com as sfndromes de neoplasia endocrina multipla.A deficiencia endocrina multipla tambem e chamada de 'doenca poliglandular auto-imune'. Existem dois tipos - veja a tabela.

*Apresenta-se em media aos 12 anos, herangaautossomica recessiva.

Como percebemos, a unica opcao que se encaixa com a sindrome tipo II e a opcao A, que contem insuficiencia adrenal - o principal componente dasfndrome - vitiligo e o HLA DR3/DR4. A anemia perniciosa e mais caracteristica da tipo I, mas pode ocorrer em 1 % dos casos na tipo II.

72 COMENTARIO Questao ja obsoleta... Esta paciente ja se submeteu ao screening para sindrome de Cushing (hipercortisolismo), que foipositivo (cortisol serico pos-supressao noturna com 1 mg de dexametasona > 3|xg/dL. Desta forma devemos prosseguir com a investigacao paraconfirmar a existencia ou nao de sfndrome de Cushing. Isto e conseguido pela dosagem do cortisol urinario livre de 24h (valores acima de 50jxg/diaconfirmam o diagnostico). Ate bem pouco tempo atras, o exame mais utilizado para a confirmacao do hipercortisolismo era o teste de supressao combaixas doses de dexametasona (0,5mg 6/6h), ou Liddle 1, cujo resultado positivo seria urn cortisol plasmatico > 5|ig/dL ou urinario > 10^g/dia. Por

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isso, a resposta desta questao e a opgao B (supressao com baixa dose, total de 2mg). Sabemos atualmente que a acuracia deste teste e baixa (75-80%) quando comparada ao cortisol urinario livre de 24h (acuracia = 95%). Uma vez confirmada a sfndrome de Cushing (hipocortisolismo), o seudiagnostico diferencial deve ser determinado inicialmente pela dosagem do ACTH plasmatico. Se for normal ou alto, indica-se uma RNM de selaturcica na tentativa de identificar algum adenoma. Se negativa, o exame padrao-ouro e o cateterismo do seio petroso inferior, capaz de detectarpraticamente 100% dos adenomas hipofisarios produtores de ACTH. Muitos endocrinologistas ainda utilizam o teste de supressao com altas dosesde dexametasona (Liddle 2) para orientar o diagnostico diferencial entre o adenoma hipofisario produtor de ACTH e a secregao de ACTH ectopicaextra-hipofisaria, antes de indicar a RNM e o cateterismo do seio petroso inferior; porem, este teste possui uma acuracia limitada.

73 COMENTARIO Veja a tabela das drogas que causam hiperprolactinemia. A maioria age bloqueando ou inibindo a producao de dopamina pelohipotalamo (a dopamina e urn inibidor fisiologico da secregao hipofisaria de prolactina). Perceba que o acido folico nao participa da tabela...

74 COMENTARIO Questao conceitual. O paratormonio (PTH) tern como principal efeito acentuar a reabsorcao ossea, para Yetirar" calcio do ossopara o sangue. Ele faz isso agindo sobre os osteoblastos, que indiretamente estimulam os osteoclastos, aumentando todo o metabolismo osseo.

75 COMENTARIO Este paciente deve ser reposto com hormonio glicocorticoide (hidrocortisona ou prednisona), associado a urn mineralocorticoide(fludrocortisona), se necessario. Nos casos mais graves ou muito sintomaticos, deve-se iniciar a hidrocortisona na dose de 50-1 OOmg IV 6/6h.Nessas doses, este hormonio possui efeito glicocorticoide e mineralocorticoide. Apos a estabilizagao, o esquema pode passar para prednisona 5mgpela manha e 2,5mg a tarde. Nos estados de estresse (ex.: infecgao, cirurgia), a dose deve ser aumentada para o dobro... A fludrocortisona, quandonecessaria, e feita na dose 0,05-0,2 mg/dia.

76 COMENTARIO Vamos analisarcada assertiva... Opgao Acorreta: realmente na sfndrome da secregao ectopica do ACTH ha uma desproporgaoclmico-laboratorial, ou seja, os ni'veis sericos de ACTH e urinarios de cortisol sao muito altos, mas o paciente nao costuma apresentar os sinaisperifericos classicos da sfndrome de Cushing (fascies cushingoide, gibosidade, obesidade centrfpeta, estrias violaceas). O motivo e a rapidez deinstalacao do estado de hipercortisolismo - os achados perifericos da sfndrome precisam de mais tempo para se desenvolver - e a sobrevidageralmente curta desses pacientes. Pelos ni'veis excessivamente elevados de cortisol, os efeitos mineralocorticoides podem prevalecer, ou seja,hipertensao arterial, hipocalemia e alcalose metabolica. Opgao B errada: e so trocar o termo "hipocalcemia" por "hipocalemia"; o calcio sericocostuma ser normal, mas o calcio urinario encontra-se elevado (hipercalciuria). Opcao C absurda: os ni'veis plasmaticos e urinarios de cortisol estaoelevadfssimos nesta sfndrome. Opgao E errada: o efeito mineralocorticoide promove perda urinaria de potassio, daf a hipocalemia resultante.

77 COMENTARIO A sfndrome de Cushing, ou seja, o excesso de cortisol, acompanha-se de algumas alteracoes clfnicas e laboratoriais. Aosteoporose e encontrada principalmente no esqueleto axial. Aobesidade centrfpeta e outra caracteristica da sfndrome. Veja na tabela seguinte asprincipals manifestagoes desta sfndrome. Esses pacientes apresentam redugao da absorgao intestinal de calcio e hipercalciuria, mas a hipercalcemianao e urn achado caracterfstico.


78 COMENTARIO Analisemos as opgoes... Opgao Acorreta: o hiperparatireoidismo primario, definido peloaumento autonomo dasecregao de PTHpela paratireoide, tem como causa mais comum o adenoma solitario da paratireoide, responsavel por 85% dos casos. A hiperplasia poliglandular (presentenas sfndromes NEM I e NEM IIA) e o carcinoma sao causas incomuns. Opgao B correta: o hiperparatireoidismo secundario e definido pelo aumento dasecregao de PTH pela paratireoide em resposta a hipocalcemia ou queda dos nfveis plasmaticos de calcitriol. Acausa mais importante e a sfndrome uremica.A hiperestimulacao cronica da glandula predispoe a formacao de focos autonomos, provocando um aumento ainda maior na secregao de PTH, o que levaraa hipercalcemia - este e o hiperparatireoidismo terciario. Opgao C correta: a maioria dos pacientes com hiperparatireoidismo primario e assintomatica,sendo diagnosticada pela constatacao de hipercalcemia em um exame de rotina. Portanto, um grande numero de pacientes com a doenca sera detectadopela dosagem rotineira da calcemia, elevando a sua prevale ncia nos estudos estati'sticos (em torno de 0,1 -0,5% da populacao). Opgao D correta: o tratamentodo hiperparatireoidismo deve sempre ser cirurgico, retirando-se a glandula aumentada de volume (portadora do adenoma). Na hiperplasia poliglandular,indica-se a paratireoidectomia total ou subtotal. Opgao E errada: como acabamos de afirmar, a maioria dos pacientes (cerca de 60-80%) comhiperparatireoidismo primario e totalmente assintomatica, apresentando-se apenas com uma hipercalcemia num exame rotineiro.

79 COMENTARIO Imagine esta questao fora da apostila de endocrinologia... O que leva voce a pensar numa causa endocrina para este pacientecom hipertensao?? Bern, em primeiro lugar, trata-se de uma hipertensao muito grave e que, inclusive, esta se manifestando com sinais de encefalopatiahipertensiva, um dado que ja sugere hipertensao secundaria. Analisando o restante do caso, nos chama atengao a hipocalemia espontanea acentuada(2,4mEq/L) e sintomatica (fraqueza muscular), associada a uma alcalose metabolica (bicarbonato alto e pH alto) e potassio urinario elevado. Duasentidades sao compativeis com este quadro: hipertensao renovascular e hiperaldosteronismo primario. Lembre-se da apostila de "Hipertensao" quea questao se torna muito simples: hipertensao + hipocalemia espontanea associada a supressao da renina plasmatica sugere bastante (quaseconfirma) o diagnostico do hiperaldosteronismo primario. Agora, o proximo passo e dosar a aldosterona plasmatica e encontrar o tumor no exame deimagem (TC ou RNM de abdome). O tratamento e feito com altas doses de espironolactona (200-400mg/dia) e ressecgao do tumor (geralmente umadenoma hipersecretor de aldosterona).

80 COMENTARIO O feocromocitoma 6 um tumor (geralmente benigno) da medula supra-renal (ou tecidos correlatos) hipersecretante decatecolaminas. O diagnostico bioqufmico deve sempre ser dado antes da localizagao do tumor pelo exame de imagem. Tanto as catecolaminasquanto seus metabolitos aparecem em nfveis elevados na urina. Dos metabolitos citados entre as assertivas, existem tres que podem ser utilizadospara o diagnostico de feocromocitoma, geralmente por dosagem urinaria em 24h: as metanefrinas, o acido vanilmandelico (VMA) e as catecolaminas(norepinefrina + epinefrina). Os valores de sensibilidade e especificidade relatadas na literatura sao um pouco maiores para as metanefrinas urinarias.Por isso, este e o exame de escolha para o diagnostico bioqufmico do feocromocitoma. Uma medida superior a 1,3mg/dia e considerada anormal.

81 COMENTARIO As hiperplasias adrenais congenitas sao doengas hereditari-as (autossomicas recessivas) que afetam alguma enzima da esteroidogenese adrenal.A redugao da produgao de cortisol reduz o feedback negativo sobre o eixo hipotala-mo-hipofisario, aumentando o ACTH que, por sua vez, causa uma hiperplasia adrenalbilateral. A deficiencia da 21-hidroxilase e responsavel por 90% dos casos! Comovoce pode perceber na figura, esta enzima e fundamental para a si'ntese de cortisol ede aldosterona, mas nao dos androgenios supra-renais. O hiperestfmulo do ACTHacaba por aumentar em excesso a produgao dos androgenios, determinando sindro-mes virilizantes. Portanto, alem dos sinais e sintomas do hipocortisolismo e hipoal-dosteronismo (perda de sal, hipotensao, hipercalemia), as meninas com esta sfndro-me apresentam pseudo-hermafroditismo, com hipertrofia clitoriana e graus variadosde fusao labial, pois o hiperandrogenismo ocorre desde a vida fetal. Os meninos tempuberdade precoce, com aumento do penis, escroto, prostata, musculos desenvolvi-dos, alteragao do timbre da voz, porem, ficam com baixa estatura, pelo fechamentoprecoce das epffises osseas.

82 COMENTARIO A princfpio, estamos diante de uma crianga com baixa estatura patologica e que tambem apresenta obesidade grave. Estaassociagao e fortemente sugestiva de uma patologia endocrino-metabolica, como o hipotireoidismo, o pan-hipopituitarismo e a sfndrome deCushing. A sfndromes geneticas citadas nao se encaixam plenamente no quadro. A sfndrome de Prader-Willi e a unica que poderia se encaixar noquadro. Caracteriza-se por hipotonia muscular e desenvolvimento prejudicado ate os 12 meses, evoluindo com hiperfagia, obesidade e disturbioscomportamentais apos essa idade. Mais tarde surge um hipogonadismo hipotalamo-hipofisario, muitas vezes associado a deficiencia de GH,levando a baixa estatura e maos e pes pequenos. No caso acima, esta faltando a historia previa, o disturbio comportamental e os sinais dehipogonadismo. Portanto, nao podemos inferir este diagnbstico. A sfndrome de Wiedemann-Beckwith leva a uma estatura aumentada, com


macrossomia (crescimento das vi'sceras e tecido mole), onfalocele e olhos proeminentes. Nao tern relagao com obesidade. Asfndrome de Bardet-Biedl cursa com obesidade, polidactilia, distrofia retiniana e anomalias renais.

83 COMENTARIO O quadro clfnico e realmente muito sugestivo de insuficiencia adrenal primaria, tambem denominada "doenga de Addison".Fraqueza, fadiga, hipotensao arterial e hiponatremia sao achados compati'veis com falencia adrenal, embora sejam urn tanto inespeci'ficos... Quandoassociados a hiperpigmentacao e bronzeamento difuso, estes sinais tornam-se altamente indicativos da doenga de Addison! A hiperpigmentacao edecorrente do aumento do ACTH, hormonio este que possui efeito melanotrofico. O BUN (nitrogenio da ureia) pode se elevar pela hipovolemia(azotemia pre-renal).O aumento da renina plasmatica, embora nao seja urn dado necessario para o diagnostico, e caracteri'stico da doenga, pois aperda de sal e agua provocada pelo hipoaldosteronismo e urn forte estimulante da secregao de renina pelo aparelho justa-glomerular. Nem ahiperpigmentacao, nem o aumento da renina ocorrem na insuficiencia adrenal secundaria (por redugao na producao de ACTH)...

84 COMENTARIO Uma questao extremamente facil. O quadro clfnico e classico de doenca de Addison, ou seja, insuficiencia supra-renal primaria.

85 COMENTARIO Infelizmente, o tipo mais comum de tumor produtor de ACTH ectopico e o carcinoma pulmonar do tipo oat cell (pequenascelulas). Pela agressividade deste tumor, o seu prognostico e bastante reservado, mesmo com a terapia (sobrevida medida em meses). O tumor podesecretar quantidades muito grandes de ACTH e em muito pouco tempo, causando uma sfndrome de Cushing ati'pica, marcada pela hipertensaoarterial, hiperglicemia e disturbios eletroli'ticos, porem, com poucas alteragoes constitucionais. Outros tumores implicados na secregao ectopica deACTH ou CRH sao: tumores carcinoides bronquicos ou pancreaticos, timomas, carcinoma medular da tireoide, feocromocitoma etc.

86 COMENTARIO Lembre-se dos efeitos da aldosterona: reabsorgao de sodio e agua, excrecao renal de potassio e hidrogenio. Portanto, nohiperaldosteronismo primario, teremos o quadro classico de: (1) hipertensao arterial por retencao hidrossalina, (2) hipocalemia e (3) alcalose metabolica.A renina plasmatica esta caracteristicamente suprimida pela hipervolemia, justamente o que diferencia o hiperaldosteronismo primario do secundario.Curiosamente, apesar da retencao hidrossalina intensa, nao ha edema nesta sfndrome, gracas ao fenomeno do "escape da aldosterona". O queacontece e que, apos uma retengao inicial de cerca de 3Kg de h'quido, causando grave hipertensao arterial, a reabsorgao de sodio e agua volta aonormal por dois mecanismos: (1) efeito da natriurese pressorica e (2) aumento do peptideo natriuretico atrial. Em outras palavras, o balanco hidricocorporal e mantido dentro de urn limite as custas do aumento importante da pressao arterial - a hipertensao arterial e um fator protetor contra oedema... E claro que ficaremos com a opcao C.

87 COMENTARIO Leia atentamente a tabela, para rever as causasde hipercalcemia na pratica medica. Observe que o hipertireoidismo e asarcoidose sao causas importantes de elevacao do calcio serico. Ohipertireoidismo aumenta o metabolismo osseo (turn over), aumentandoa liberagao de calcio dos ossos; a hipercalciuria e a consequencia maiscomum e uma leve hipercalcemia pode ser encontrada em ate 20% doscasos. A sarcoidose e uma doenga granulomatosa sistemica idiopatica;o granuloma sarcoide produz de forma autonoma o calcitriol (1,25-vitaminaD), explicando a hipercalcemia detectada em 10% dos casos. Nestecaso, a hipercalcemia pode ser grave e ate causar nefrocalcinose cominsuficiencia renal.

Causas de Hipercalcemia

Hiperparatireoidismo primarioHiperparatireoidismo terciario (uremia)Hipercalcemia familiar benignaNeoplasias malignas

- Peptideo PTH-simile: carcinoma de pulmao (epiderm6ide) e rim- Metastase ossea: carcinoma de mama

- Neoplasias hematologicas: mieloma multiple linfomas, leucemias

Intoxicacao pelo IftioIntoxicacao pela vitamina DIntoxicacao pela vitamina ASarcoidose e outras doencas granulomatosasHipertireoidismoInsuficiencia suprarrenalSfndrome leite-alcaliSindrome de Jansen

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88 COMENTARIO Dos metabolites citados entre as assertivas, existem tres que podem ser utilizados para o diagnostico de feocromocitoma,geralmente por dosagem urinaria em 24h: a metanefrina, o acido vanilmandelico (VMA) e a normetanefrina. As especificidades relatadas na literatura,sao, respectivamente, de 96-99%, 87-98% e 58-98%. Por esses dados, a normetanefrina e a que alcanga menor especificidade. Porem, qual dessesmetabolitos tern o seu resultado alterado pela ingestao de cafe, cha, frutas e alfa-metildopa: e o VMA. Vale dizer, que o alfametildopa e causa defalso-negativo e nao de falso-positivo. Mesmo assim, a opcao que mais se encaixa com o enunciado e a do VMA. Observe a tabela abaixo,mostrando as influencias farmacologicas e dieteticas na dosagem dos metabolitos do feocromocitoma.

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89 COMENTARIO O hipercortisolismo (sfndrome de Cushing) associado a nfveis indetectaveis de ACTH s6 pode ser decorrente de uma lesaosecretante de cortisol na glandula adrenal, como um adenoma funcionante ou um carcinoma. O teste de Liddle 2 (supressao com alta dose dedexametasona) mostra uma nao-supressao do cortisol, tal como acontece com a sfndrome da secregao ectopica de ACTH (so que nesta ultima, oACTH plasmatico esta elevado). Sabendo-se do provavel diagndstico, vamos procura-lo, atraves de exame de imagem: TC de abdome.

90 COMENTARIO Ate que enfim uma questao sobre acromegalia!! A resseccao do adenoma por via trans-esfenoidal e uma das modalidades terapeuticasmais utilizadas para acromegalia, tendo um percentual de cura em torno de 60-70% para os microadenomas e de 30-50% para os macroadenomas (tipomais comum de adenoma secretor de GH). Apos a cirurgia, os nfveis sericos de GH caem rapidamente (em 1-2h), enquanto que os nfveis de IGF-1(somatomedina C) demoram 7-10 dias (eventualmente alguns meses) para normalizar. Apos 6 meses, sem diivida o resultado da cirurgia pode ser muitobem avaliado. A cura bioqufmica e definida pela presenga de nfveis de GH < 2ng/mL no teste de supressao com glicose oral e nfveis de IGF-1 (somatomedinaC) normais para o sexo e a idade. Como voce pode perceber, este paciente nao foi curado pela cirurgia! O teste do TRH tambem e muito utilizado comocriterio de cura. Em indivfduos curados, o GH nao pode aumentar apos infusao de TRH, enquanto que na acromegalia e comum um aumento de GH acimade 10ng/ml_. O que fazer com os pacientes que nao foram curados pela cirurgia? Neste caso, existem varias alternativas terapeuticas: (1) tratamentomedicamentoso com somatostatina ou analogos da somatostatina, como o octreotide; (2) radioterapia da regiao selar e (3) reoperacao. O principalproblema com a terapia medicamentosa e o seu alto custo. O principal problema com a radioterapia e a demora do seu efeito - 8 a18 anos.

91 COMENTARIO Questao conceitual. Qual e a triade clfnica classica do feocromocitoma? Cefaleia + sudorese + palpitacoes. Ao exame,constata-se taquicardia e pico hipertensivo. Esses sintomas geralmente vem como verdadeiros paroxismos. No perfodo intercrftico geralmenteobserva-se apenas hipertensao arterial persistente, hipotensao postural, hiperidrose e intolerancia ao calor. Em 50% dos casos, nao ocorrem ossurtos paroxfsticos e em 40% dos casos, a pressao arterial so se eleva nas crises.

92 COMENTARIO Vamos rever as acoes fisiologicas'do PTH. Este hormonio tern como principal funcao garantir o equih'brio de calcio doorganismo. Para isso age 'retirando' calcio dos ossos, promovendo retengao renal de calcio e estimulando a secregao renal de calcitriol, substanciaque aumenta a absorcao intestinal de calcio. Veja a tabela. Apos le-la, voce vai reparar que a unica que se encaixa e a opgao B.

Efeitos do PTH1- No osso - estimula a atividade dos osteoblastos e osteoclastos. Os efeitos sobre os osteoclastos sao indiretos (mediados pela ativacao osteoblastica),ja que estas celulas nao possuem receptores para o PTH. O metabolismo osseo toma-se acelerado - ativacao dos processos de reabsorcao eneoformagao do osso. O resultado final e a retirada de calcio dos ossos para o plasma.

2- No rim - sao 4 efeitos importantes: (1) aumenta a reabsorgao de calcio no tubulo contorcido distal, (2) aumenta a produgao e liberagao de 1,25 (OH)2

vitamina D (ou calcitriol) nas celulas tubulares proximais, por estimular a enzima 1a-hidroxiiase, (3) inibe a reabsorgao de fosfato no tubulo proximal e(4) inibe a reabsorgao de bicarbonato no tubulo proximal. Como resultado final, temos: retengao renal de calcio, excregao renal de fosfato (fosfaturia) ede bicarbonato (bicarbonaturia).

93 COMENTARIO Questao basica... O ADH (vasopressina) e a ocitocina sao hormonios liberados pela neurohipdfise, e nao pela adenohipofise.Na verdade, estas substancias sao produzidas pelos neuronios hipotalamicos (centros supra-optico e paraventricular) e liberadas pelos axonios dosmesmos na neurohipofise. . • ,\ ,

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Endocrino Supra Renal

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