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A P o l y m o r p h i s m i n the 6 - A m i n o l e v u l i n i c A c i dD e h y d r a t a s e Gene May M o d i f y thePharmacokinetics and T o x i c i t y o f LeadC . Mark S m i t h ,1 ' 2 3 X i W a n g , 2 Howard H u , ' 2 4 and K a r l T . K e l s e y 'i D e p a r t m e n t o f C a n c e r B i o l o g y a n d 2 O c c u p a t i o n a l H e a l t h P r o g r a m , H a r v a r d S c h o o l ofPublic H e a l t h , B o s t o n , MA 02115 USA; 3Massachu s e t ts D e p a r t m e n t of EnvironmentalP r o t e c t i o n , B o s t o n , MA02108 USA; 4 D e p a r t m e n t of M e d i c i n e , C h a n n i n g L a b o r a t o r y ,B r i g h a m and Womens H o s p i t a l , Har var d Me d i c al S c h o o l , B o s t o n , MA02115 USAA * s o c i a t i o n s b e t e n t e p c . . . e .

........;.: . . . . . . . . . ' ~ .. . ... ........

t i s a l l i e l e : a n d Ininof Wa- f u n c i o n ,cosruto t k a d uno. Ti ergblo

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~. ' : . ' , . . . . . . . .. . ...

~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~: s i g n i f i c a n t dferce w a s ose. . . . . ..n b l o o dl e a do n c e n . a t l o nin A L A D . .WeM~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~... . .. .. ... . . .... ..

c o m m o n ;AM a l l e l e ( 7 . 7 8 U t 3 4 2 p*~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~.. .i ; s .. ..P b A l l v . 7 1 34 gbd,vs e t v f p . g . g . . . . . .. ... p ^ 0 . 7 3 ) . B o n e l e a d w a s mar i n a s u b -s e t o f : 1 2 2 o f t h e s t u d : s u b e c s . a t l l

. . . . . -. . . . . . . . . . .

s . . . . . . . . . . . t i ble. d o n c e n a t i o . . . f r ehi n d i i d a a v e g e 3 . 3 5 t 1 1 . 9 9 p g P b g2 O W .arr ( p o f bd~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ . . . . . 0 2

s ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ . . . . . . n ^ . . . . . .. E . f f - ... ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ . - . . . . . .u * e a n i t r o g e n U a n u i . . d . b . . . .n o . . . . .

. . . . .

t y p e i n d i c a t e d e l e v a t e d l e v e l s a m o n g A P - o2 k i n d a i v i d u a l s ( 00d 1 0 . 0 7 r e p e c i v ot . . Y . . . . ..

y ) . I n l o a j s t i c r e g r e s s i o n m a c c o u n t gA O t : . :: : : i 3 3 5 . : : p A

. . . . o r o . t . e i a b l e s . . . p o t e n t i l l y a s s i aw i t h BUN ad u r i a c i l e e s U a

.....: .. . . ... . . . .. - ....

e l s : ( p 0 O A t ) . Asoiain ofU a d . a r

. . . . . . . : . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . : ts t a t s t i c h a ls i n f c n e i n D t h s : o e s (suggest rI a t h e AID g e n o ^ t y p mai n e c iphnacl ;eii s r i b t i ;a n d 4 . .h r n i r e a touiydead,crap

. . . .

d u . ..eo d r e n t l .. . .. b d . . . . . . t h . e .. a c i d d e h y i . . . . . t a e ' b i . : . i o m i r k e r s . . .o n e l e a d ,k i d n e y f u n c t i o n , : l e a d s u c p i i i yE n v i r o n C p e r s t 13285( ' - 5 ) : :

.. . .. .r .. v .. .. . . . . . .......i.

M . VC

E x p o s u r e t o l e a d c o n s t i t u t e s a s e r i o u s o c c u -p a t i o n a l a n d e n v i r o n m e n t a l h e a l t h p r o b l e m( 1 - 3 ) . A t h i g h e x p o s u r e l e v e l s , l e a d h a sb e e n d em on s t ra t ed t o c a u s e e n c e p h a l o p a -t h y ( 4 , 5 ) , k i d n e y d a m a g e ( 6 - 9 ) , a n e m i a( 2 ) , a n d t o x i c i t y t o t h e r e p r o d u c t i v e s y s t e m( 1 0 , 1 1 ) . L e a d e x p o s u r e m a y a l s o l e a d t oe l e v a t e d r a t e s o f h y p e r t e n s i o n ( 1 2 - 1 4 ) . A tl o w e r d o s e s , l e a d h a s b e e n a s s o c i a t e d w i t ha l t e r a t i o n s i n c o g n i t i v e d e v e l o p m e n t i nc h i l d r e n ( 1 4 - 1 5 4 T h e n a t u r e a n d d e g r e e o ft h e h e a l t h r i s k s p o s e d b y e x p o s u r e s t o l o wl e v e l s o f l e a d a r e a m a t t e r o f d e b a t e b u t , t o

d a t e , u n e q u i v o c a l l y s a f e exp o sur e l e v e l sh a v e no t b e e n i d e n t i f i e d ( 1 ) .T h e h e a l t h r i s k s a s s o c i a t e d w i t h l o w -l e v e l exposures t o l e a d h a v e i m p o r t a n ti m p l i c a t i o n s w i t h r e s p e c t t o i t s r e g u l a t i o n .S t a n d a r d s a n d h e a l t h - b a s e d g u i d e l i n e s l i m -i t i n g o c c u p a t i o n a l a n d e n v i r o n m e n t a lexposures t o l e a d h a v e b e c o m e more s t r i n -gent o v e r t h e p a s t d e c a d e a n d ar e nowt h o u g h t t o p r o t e c t a g a i n s t m a j o r a d v e r s eo u t c o m e s. H o w e v e r , a s i s t h e case w i t hmost t o x i n s , t h e l o w - d o s e r i s k s p o s e d b yl e a d ar e l i k e l y t o b e d e t e r m i n e d , i n p a r t , b yi n d i v i d u a l d e t e r m i n a n t s o f s u s c e p t i b i l i t y . Af a i l u r e t o a d e q u a t e l y c o n s i d e r t h e s e f a c t o r si n t h e e s t a b l i s h m e n t o f r e g u l a t o r y stan-d a r d s may r e s u l t i n t h e u n a c k n o w l e d g e di m p o s i ti o n o f s u b s t a n t i a l r i s k s on somem e m b e r s o f s o c i e t y .R e c e n t w o r k h a s i m p l i c a t e d a g e n e t i ct r a i t a s a p o s s i b l e d e t e r m i n a n t o f s u s c e p t i -b i l i t y t o h i g h e r b l o o d l e a d l e v e l s . A r e l a -t i v e l y common v a r i a n t o f t h e s e c o n denzyme i n h e m e b i o s y n t h e s i s , 6 - a m i n o l e -v u l i n i c a c i d d e h y d r a t a s e ( A L A D ) h a s b e e nr e p o r t e d t o b e a s s o c i a t e d w i t h s u s c e p t i b i l i -t y t o h i g h e r b l o o d l e a d c o n c e n t r a t i o n samong c h i l d r e n a n d w o r k e r s ( 2 0 - 2 3 ) . T h ea s s o c i a t i o n o f t h i s v a r i a n t , d e s i g n a t e dA L A D - 2 , w i t h e l e v a t e d b l o o d l e a d l e v e l swas o b s e r v e d i n p o p u l a t i o n s e x p o s e d t ol e a d a t r e l a t i v e l y h i g h l e v e l s ; b l o o d l e a dc o n c e n t r a t i o n s i n t h e t h r e e r e p o r t e d s t u d -i e s i n v e s t i g a t i n g t h i s i s s u e were g e n e r a l l y i nexcess o f 1 0 pg P b / d l ( 2 0 - 2 3 ) .T h e ALAD-2 a l l e l e i s f o u n d i n approx-i m a t e l y 1 1 - 2 0 o f w h i t e s ( 2 4 , 2 5 ) a n d h a sb e e n p o s t u l a t e d t o a c t a s a m o d i f i e r o f t h ep h a r m a c o k i n e t i c s a n d t o x i c i t y o f l e a d ( 2 0 ) .A l t h o u g h t h e p r e c i s e m e c h a n i s m i n v o l v e di n t h e b i o l o g i c a l a c t i o n o f t h i s genotype i su n k n o w n , i t may e n h a n c e t h e u p t a k e ,d ec re a se t he e l i m i n a t i o n , a n d / o r m o d i f yt h e t i s s u e d i s t r i b u t i o n o f l e a d i n t h e b o d yp e r h a p s d u e t o an i n c r e a s e d a f f i n i t y o f t h ev a r i a n t p r o t e i n f o r l e a d . T h i s p o s s i b i l i t yf o l l o w s f r o m t h e o b s e r v a t i o n t h a t ALAD i ss t r o n g l y i n h i b i t e d b y l e a d , which i st h o u g h t t o exert t h i s e f f e c t b y d i s p l a c i n gz i n c f r o m t h e enzyme ( 2 6 , 2 7 ) . D e p e n d i n gon t h e t ar ge t o r g a n , s u c h p h a r m a c o k i n e t i c

e f f e c t s c o u l d e i t h e r e n h a n c e o r r e d u c e t h eu l t i m a t e t o x i c i t y o f l e a d .To f u r t h e r i n v e s t i g a t e p o s s i b l e a l t e r -a t i o n s i n l e a d k i n e t i c s a s s o c i a t e d w i t hALAD genotype, we h a v e s t u d i e d memb e r s o f a c o n s t r u c t i o n t r a d e u n i o n . I n t h i sp o p u l a t i o n , l e a d exposure may o c c u r d u r -i n g j o b - r e l a t e d a c t i v i t i e s s u c h a s t h e d e m o -l i t i o n a n d r e n o v a t i o n o f o l d b u i l d i n g s con-t a i n i n g l e a d p a i n t a n d w o r k u s i n g l e a d -b a s e d s o l d e r , f o r e x a m p l e . T h i s grou p wase x p e c t e d t o h a v e r e l a t i v e l y m o d e s t o v e r a l lexposures t o l e a d , a l l o w i n g f o r t h e poten-t i a l i m p a c t s o f ALAD-2 on l e a d b o d y b u r -d e n s t o b e c o n s i d e r e d a t l e v e l s more r e p r e -s e n t a t i v e o f ex posu r es o c c u r r i ng amongt h e p o p u l a t i o n a t l a r g e . W e d e t e r m i n e dA LA D genotype, b l o o d l e a d concentra-t i o n s , a n d b o n e l e a d c o n c e n t r a t i o n s i nb o t h t h e p a t e l l a a n d t i b i a . R e l a t i o n s h i p sb e t w e e n genotype a n d b l o o d pressure a n dk i d n e y f u n c t i o n , e n d p o i n t s t h a t h a v e pre-v i o u s l y b e e n d e m o n s t r a t e d t o b e a d v e r s e l ya f f e c t e d b y l e a d , w e r e a l s o i n v e s t i g a t e d .MethodsV o l u n t e e r s were r e c r u i t e d a t t h e 1 9 9 1I n t e r n a t i o n a l B r o th e rh oo d o f C a r p e n t e r sa n d J o i n e r s c o n v e n t i o n i n A t l a n t i c C i t y ,Ne w J e r s e y . P a r t i c i p a n t s c o m p l e t e d ad e t a i l e d q u e st i on n a i re c o ve r in g d e m o -g r a p h i c , l i f e s t y l e , a n d o c c u p a t i o n a l h i s t o r i e sa n d w e r e s c r e e n e d f o r v a r i o u s m e d i c a l con-d i t i o n s i n c l u d i n g h y p e r t e n s i o n . B l o o d s a m -p l e s w e r e v o l u n t a r i l y d o n a t e d f o r d e t e r m i -n a t i o n o f b l o o d l e a d l e v e l s a n d A LA Dgenotype. No e x c l u s i o n c r i t e r i a werea p p l i e d . T h i s r e s e a r c h was a p p r o v e d b y t h eHuman S u b j e c t s a n d R e s e a r c h C o m m i t t e eo f t h e B r i g h a m a n d Womens H o s p i t a l .L e a d d e t e r m i n a t i o n s were m a d e b yA d d r e s s c o r r e s p o n d e n c e t o K . T . K e l s e y ,D e p a r t m e n t o f C a n c e r B i o l o g y , H a r v a r d S c h o o l o fP u b l i c H e a l t h , 6 6 5 H u n ti n g t on A v e n u e , B o s t o n ,MA 0 2 1 1 5 U S A .T h i s w o r k was s u p p o r te d i n p a r t b y NIEHS E S -0 0 0 0 2 , NIOSH, t h e U n i t e d B r o t h e r h o o d o fC a r p e n t e r s H e a l t h a n d S a f e t y F u n d , NIEHS E S0 5 2 5 7 - O l A I a n d P 4 2 - E S 0 5 9 4 7 . Th e K-XFRi n st r um en t u se d i n t h i s s t u d y was d e v e l o p e d b yABIOMED, I n c . ( D a n v e r s , M a s s a c h u s e t t s ) , w i t hsupport f r o m NIH ( S B I R 2 R44 E S 0 3 9 1 8 - 0 2 0 ) .S p e c i a l t h a n k s t o L u c i l l e P o t h i e r f o r h e r a s s i s t a n c ei n t h e s t a t i s t i c a l a n a l y s e s a n d J o h n B o l l i n g e r f o rm a n u s c r i p t p r e p a r a t i o n . We a l s o t h a n k J o h nW e t m u r f o r p r o v i d i n g us w i t h t h e ALADs e q u e n c e s a n d t h e members o f t h e U n i t e dB r o t h e r h o o d o f C a r p e n t e r s a n d J o i n e r s o f A m e r i c af o r t h e i r p a r t i c i p a t i o n a n d i n t e r e s t a n d t h eC a r p e n t e r s H e a l t h a n d S a f e t y Fund o f N o r t hA m e r i c a , i n p a r t i c u l a r E d w a r d J . G o r m a n , I I I , f o ro r g a n i z i n g t h e m e d i c a l s c r e e n i n g .R e c e i v e d 2 1 S e p t e m b e r 1 9 9 4 ; a c c e p t e d 1 3D e c e m b e r 1 9 9 4 .

E n v i r o n m e n t a l H e a l t h P e r s p e c t i v e s

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- ~ ~ ~ ~ ~ ~ A .H o f f m a n - L a R o c h e L a b o r a t o r i e s u s i n ga n o d i c s t r i p p i n g v o l t a m e t r y ( E S A m o d e l3 0 1 0 ) . E i g h t p e r c e n t o f t h e s a m p l e s c o n s i s t -e d o f r e f e r e n c e s o b t a i n e d f r o m t h e Ne wY o r k D e p a r t m e n t o f H e a l t h a n d w e r e a n a -l y z e d b l i n d . T h e c o e f f i c i e n t s o f v a r i a t i o n f o rb l o o d l e a d d e t e r m i n a t i o n s f r o m t h i s l a b o r a -t o r y h a v e b e e n e s t i m a t e d a s 1 0 , 8 , a n d5 - 6 a t b l o o d l e a d c o n c e n t r a t i o n s o f 1 - 1 0 ,1 0 - 3 0 , a n d 3 0 - 6 0 p g / d l , r e s p e c t i v e l y .F o r g e n o t y p i n g w e u s e d a p o l y m e r a s ec h a i n r e a c t i o n ( P C R ) - b a s e d t e c h n i q u e t h a ta l l o w s A L A D - 1 a n d ALAD-2 a l l e l e s t o b er a p i d l y d i f f e r e n t i a t e d f r o m s m a l l s a m p l e so f w h o l e b l o o d ( 2 8 ) . B r i e f l y , a m p l i f i c a t i o n sw e r e p e r f o r m e d e s s e n t i a l l y a s d e s c r i b e d( 2 1 ) o n 0 . 5 p l o f w h o l e b l o o d u s i n g t w os e t s o f p r i m e r s s p e c i f i c f o r a p o r t i o n o f t h eALAD g e n e . P r i m e r s e q u e n c e s f o r t h e i n i -t i a l r o u n d o f a m p l i f i c a t i o n w e r e( 5 '-AGACAGACATTAGCTCAGTA-3')a n d (5'-GGCAAAGAACACGTCCAT-T C - 3 ' ) , w h i c h g e n e r a t e a 9 1 6 b a s e p a i rf r a g m e n t . To i n c r e a s e t h e a m p l i f i c a t i o ny i e l d , w h i c h w a s i n c o n s i s t e n t f r o m t h i sf i r s t a m p l i f i c a t i o n s t e p w h e n u s i n g w h o l eb l o o d , a s e c o n d r o u n d o f a m p l i f i c a t i o n w a sp e r f o r m e d u s i n g a n e s t e d p a i r o f p r i m e r s( 5 '-CAGAGCTGTTCCACAGTGGA-3')a n d (5'-CCAGCACAATGTGGGAGT-G A - 3 ' ) w h i c h g e n e r a t e a 8 8 7 b a s e p a i rf r a g m e n t . A m p l i f i e d DNA w a s t h e nr e s t r i c t e d u s i n g M S P I a n d e l e c t r o p h o r e s e dt h r o u g h 2 . 0 a g a r o s e . ALAD a l l e l e s a r ed i f f e r e n t i a t e d b a s e d o n t h e e x i s t e n c e o f aMSPI e n d o n u c l e a s e r e s t r i c t i o n s i t e s p e c i f i ct o t h e A L A D - 2 - d e r i v e d P CR f r a g m e n t ,w h i c h y i e l d s a d i a g n o s t i c r e s t r i c t i o n b a n d .H e t e r o z y g o t e s e x h i b i t b o t h t h e ALAD-1a n d ALAD-2 f r a g m e n t s a n d c a n t h u s b ed i f f e r e n t i a t e d f r o m h o m o z y g o t e s o f e i t h e rt y p e . W e p e r f o r m e d P CR r e a c t i o n s i nd u p l i c a t e w i t h b l a n k c o n t r o l s i n c l u d e d i ne a c h s e t .P a t e l l a a n d t i b i a b o n e l e a d d e t e r m i n a -t i o n s w e r e m a d e o n a s u b s e t o f t h o s e p a r t i c i -p a t i n g u s i n g a p r o t o t y p e ABIOMED K -XFR i n s t r u m e n t a s d e s c r i b e d p r e v i o u s l y( 2 9 ) . B r i e f l y , t h i s i n s t r u m e n t u s e s a 1 0 9 C d y -r a y s o u r c e t o p r o v o k e t h e e m i s s i o n o f f l u o -r e s c e n t p h o t o n s f r o m t a r g e t t i s s u e s . B y e s t i -m a t i n g c o u n t s d e r i v e d f r o m b o t h l e a d a n db o n e m a t r i x , a m e a s u r e m e n t i n u n i t s o fm i c r o g r a m s l e a d p e r g r a m b o n e m i n e r a l i sd e r i v e d . T h e u n c e r t a i n t y i n t h e m e a s u r e -m e n t i n c r e a s e s w i t h t h i c k e r o v e r l y i n g t i s s u ea n d l o w e r b o n e d e n s i t y . F o r t h i s d a t a s e te s t i m a t e s o f m e a s u r e m e n t u n c e r t a i n t y , b a s e do n t h e s t r e n g t h o f t h e r e t u r n i n g s i g n a l , w e r eo b t a i n e d f o r e a c h i n d i v i d u a l , y i e l d i n g a no v e r a l l u n c e r t a i n t y o f 7 . 0 1 . 4 a n d 8 . 0 1 . 6p g / g f o r t h e t i b i a a n d p a t e l l a , r e s p e c t i v e l y .A t v e r y l o w b o n e l e a d c o n c e n t r a t i o n s ,t h e K-XFR i n s t r u m e n t m a y g e n e r a t e n e g a -t i v e p o i n t e s t i m a t e s o f b o n e l e a d , e s p e c i a l l yi f t h e a s s o c i a t e d m e a s u r e m e n t u n c e r t a i n t y

i s l a r g e . T h e s e n e g a t i v e v a l u e s a r e , h o w e v -e r , i n f o r m a t i v e a s t h e y b e c o m e m o r e l i k e l ya t l o w e r b o n e l e a d c o n c e n t r a t i o n s . T h u s ,n e g a t i v e v a l u e s w e r e r e t a i n e d i n t h e a n a l y -s e s . A c o m p l e t e d i s c u s s i o n o f t h i s a p p r o a c hi s r e v i e w e d i n Hu e t a l . ( 3 0 ) .W e a n a l y z e d r e l a t i o n s h i p s b e t w e e ng e n o t y p i c s t a t u s a n d b l o o d a n d b o n e l e a dc o n c e n t r a t i o n s a s w e l l a s b l o o d p r e s s u r ea n d t h r e e m a r k e r s o f k i d n e y f u n c t i o nu s i n g S t u d e n t ' s t - t e s t , m u l t i v a r i a t e l o g i s -t i c r e g r e s s i o n , a n d W i l c o x o n - r a n k s u mm e t h o d s . B e c a u s e l e a d p a r t i t i o n i n g t ot r a b e c u l a r b o n e ( h e r e r e p r e s e n t e d b y t h ep a t e l l a ) i s q u i t e d i s t i n c t f r o m p a r t i t i o n i n gt o c o r t i c a l b o n e ( h e r e r e p r e s e n t e d b y t h et i b i a ) ( 3 1 , 3 2 ) , w e a l s o e x a m i n e d t h ei n f l u e n c e o f ALAD s t a t u s o n t h e d i f f e r -e n c e b e t w e e n t i b i a a n d p a t e l l a b o n e l e a dc o n c e n t r a t i o n s ( i . e . , t h e c o r t i c a l - t r a b e c u -l a r b o n e l e a d d i f f e r e n t i a l ) .R e s u l t sD e m o g r a p h i c c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e s t u d yp o p u l a t i o n a r e p r e s e n t e d i n T a b l e 1 .V o l u n t e e r s w e r e p r e d o m i n a n t l y w h i t em al es w i th a n a v e r a g e a g e o f 4 8 y e a r s .B l o o d l e a d v a l u e s a n d ALAD g e n o t y p e sw e r e o b t a i n e d f o r 6 9 1 i n d i v i d u a l s . B o n el e a d d e t e r m i n a t i o n s w e r e o b t a i n e d o n as u b s e t o f 1 3 1 i n d i v i d u a l s f r o m t h i s l a r g e rg r o u p ; t i m e c o n s t r a i n t s d i d n o t a l l o w f o rt h e t e s t i n g o f a d d i t i o n a l v o l u n t e e r s . N i n ep e o p l e e i t h e r d i d n o t a d e q u a t e l y c o m p l e t et h e q u e s t i o n n a i r e ( n = 4 ) o r w e r e n o t g e n o -t y p e d b e ca us e b l o od s a m p l e s w e r e n o ta v a i l a b l e ( n = 5 ) , l e a v i n g a t o t a l o f 1 2 2i n d i v i d u a l s f o r a n a l y s i s .F i g u r e 1 p r e s e n t s a r e p r e s e n t a t i v ee t h i d i u m - b r o m i d e s t a i n e d g e l d i s p l a y i n gt h e d i s t i n g u i s h i n g r e s t r i c t i o n f r a g m e n t su s e d t o i d e n t i f y ALAD g e n o t y p e s . A t o t a lo f 5 9 4 ALAD 1 - 1 h o m o z y g o t e s ( 8 5 . 9 6 % ) ,9 5 ALAD 1 - 2 h e t e r o z y g o t e s ( 13 . 7 4 ) a n d2 ALAD 2 - 2 h o m o z y g o t e s ( 0 . 2 9 % ) w e r ei d e n t i f i e d . I n f u r t h e r a n a l y s e s t h e ALAD 1 -2 h e t e r o z y g o t e s a n d 2 - 2 h o m o z y g o t e s h a v eb e e n c o m b i n e d t o g e n e r a t e a s i n g l e c a t e g o -r y o f i n d i v i d u a l s c a r r y i n g a t l e a s t o n eALAD-2 a l l e l e . A l t h o u g h ALAD g e n e

1 7 I a

|; 11 __ F~~~< 556_1 * | _ _ _ _ v ~ < 4 9 4

F i g u r e 1 . P o l y m e r a s e c h a i n r e a c t i o n - b a s e d d e t e r -m i n a t i o n o f A L A D g e n o t y p e . A L A D 1 - 1 h o m o z y -g o t e s a re c h a r a c t e r i z e d b y a s i n g l e 5 5 6 b a s e p a i rM S P I f r a g m e n t ( e . g . , l a n e 2 ) , A L A D 2 - 2 h o m o z y -g o t e s b y a s i n g l e 4 9 4 b a s e p a i r f r a g m e n t ( e . g . ,l a n e 3 ) , a n d h e t e r o z y g o t e s c o n t a i n b o t h ( e . g . , l a n e4 ) . L a n e 1 c o n t a i n s m o l e c u l a r w e i g h t s t a n d a r d s( M S P I d i g e s t e d p B R 3 2 2 ) , a n d l a n e 5 i s t h e c o n t r o l .d o s a g e e f f e c t s on l e a d p h a r m a c o k i n e t i c smay b e p o s s i b l e , t h e l i m i t e d n u m b e r o fAIAD 2 - 2 h o m o z y g o t e s i d e n t i f i e d i n t h i sp o p u l a t i o n p r e c l u d e a n y m e a n i n g f u l a n a l y -s i s o f t h i s p o s s i b i l i t y .B l o o d l e a d v a l u e s i n t h i s p o p u l a t i o nw e r e r e l a t i v e l y l o w , a s e x p e c t e d , a v e r a g i n g7 . 7 8 ( 3 . 6 0 ) p g P b / d l . A v e r a g e b l o o d l e a dc o n c e n t r a t i o n s w e r e e s s e n t i a l l y i d e n t i c a lb e t w e e n ALAD g e n o t y p e s ( 7 . 7 8 3 . 6 2 v e r -s u s 7 . 7 3 3 . 4 8 p g P b / d l f o r ALAD-1 a n dA L A D - 2 , r e s p e c t i v e l y ; p = 0 . 7 3 ) ( T a b l e 2 ) .P l o t s o f t h e c u m u l a t i v e f r e q u e n c y d i s t r i b -u t i o n o f b l o o d l e a d v a l u e s b y g e n o t y p ea l s o r e v e a l e d no a p p a r e n t d i f f e r e n c e sa c r o s s t h e b l o o d l e a d c o n c e n t r a t i o n r a n g eo b s e r v e d i n t h i s p o p u l a t i o n ( d a t a n o ts h o w n ) .O v e r a l l , b o n e l e a d c o n c e n t r a t i o n s w e r er e l a t i v e l y l o w i n t h i s p o p u l a t i o n ( 9 . 4 3 8 . 9 3 a n d 1 3 . 8 2 1 1 . 7 7 p g P b / g b o n em i n e r a l f o r t i b i a a n d p a t e l l a , r e s p e c t i v e l y )( T a b l e 2 ) . B o t h t i b i a a n d p a t e l l a b o n e l e a dc o n c e n t r a t i o n s w e r e s i g n i f i c a n t l y c o r r e l a t e dw i t h a g e ( p = 0 . 0 0 1 ) .A g e - a d j u s t e d b o n e l e a d v a l u e s , u s i n gr e s i d u a l s o f l e a s t - s q u a r e r e g r e s s i o n , w e r eu s e d t o c o m p a r e b o n e l e a d c o n c e n t r a t i o n sb e t w e e n g e n o t y p e s q u a n t i t a t i v e l y . A g e -a d j u s t e d t i b i a v a l u e s w e r e s o m e w h a t h i g h e ra n d p a t e l l a v a l u e s w e r e l o w e r i n t h e ALAD-1 g r o u p . O v e r a l l , a v e r a g e a g e - a d j u s t e d t i b i a

T a b l e 1 . D e m o g r a p h i c c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e s t u d y p o p u l a t i o n aC h a r a c t e r i s t i c T o t a l A L A D - 1 / 1 b A L A D - 1 / 2 a n d - 2 / 2 cC o m p l e t e c o h o r tN 6 9 1 5 9 4 9 7A g e 4 8 . 1 8 . 8 4 8 . 0 8 . 8 4 9 . 2 8 . 9A l c o h o l ( d r i n k s / d a y ) 0 . 2 0 . 7 0 . 2 0 . 7 0 . 1 0 . 6S m o k i n g ( c i g a r e t t e s / d a y ) 1 7 . 1 1 5 . 6 1 7 . 3 1 5 . 7 1 6 . 3 1 4 . 9S u b g r o u p w i t h b o n e l e a d d e t e r m i n a t i o n sN 1 2 2 1 0 1 2 1A g e 4 8 . 3 9 . 9 4 8 . 2 1 0 . 1 4 9 . 2 8 . 9A l c o h o l ( d r i n k s / d a y ) 0 . 9 1 . 4 1 . 0 1 . 4 0 . 6 1 . 2S m o k i n g ( c i g a r e t t e s / d a y ) 1 6 . 0 1 5 . 4 1 5 . 8 1 5 . 6 1 6 . 9 1 4 . 5' V a l u e s a r e m e a n s S D .b A L A D 1 / 1 , h o m o z y g o u s w i l d t y p e .C A L A D 1 / 2 a n d 2 / 2 h e t e r o z y g o u s a n d h o m o z y g o u s v a r i a n t f o r A L A D - 2 a l l e l e .

V o l u m e 1 0 3 , Number 3 , M a r c h 1 9 9 5 249

8/13/2019 envhper00352-0040 (103-3) hal 248-253.pdf

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l e a d c o n c e n t r a t i o n s w e r e 7 . 5 0 ( 7 . 7 0 ) p gP b / g b o n e m i n e r a l a m o n g t h e c o m b i n e dA L A D - 2 h e t e r o z y g o t e / h o m o z y g o t e g r o u pv e r s u s 9 . 8 7 ( 8 . 1 6 ) p g / g a m o n g t h o s eh o m o z y g o u s f o r ALAD-1 ( p = 0 . 2 9 ) . I nc o n t r a s t , ALAD-2 a g e - a d j u s t e d p a t e l l a l e a dv a l u e s w e r e h i g h e r : 1 5 . 9 8 ( 6 . 4 7 ) p g / gc o m p a r e d t o 1 3 . 3 7 ( 1 2 . 5 7 ) p g / g a m o n gA L A D - 1 h o m o z y g o t e s ( p = 0 . 1 0 ) .P o s s i b l e g e n o t y p i c e f f e c t s o n t h e r e l a -t i v e d i s t r i b u t i o n o f l e a d b e t w e e n t h e t i b i aa n d p a t e l l a ( c o r t i c a l v e r s u s t r a b e c u l a r b o n et y p e s ) w a s i n v e s t i g a t e d b y s u b t r a c t i n g t h em e a s u r e d l e a d c o n c e n t r a t i o n s i n p a t e l l ab o n e f r o m t h o s e o b s e r v e d i n t i b i a b o n e f o re a c h i n d i v i d u a l . T h e r e s u l t i n g p o p u l a t i o nm e a n v a l u e s w e r e 3 . 3 5 ( 1 1 . 9 9 ) a n d 8 . 6 2( 9 . 4 7 ) p g P b / g b o n e m i n e r a l , f o r ALAD-1 a n d A L A D - 2 , r e s p e c t i v e l y . T h i s d i f f e r -e n c e w a s o f b o r d e r l i n e s t a t i s t i c a l s i g n i f i -c a n c e ( p = 0 . 0 6 ) .P o p u l a t i o n m e a n s y s t o l i c a n d d i a s t o l i cb l o o d p r e s s u r e s w e r e n o t s i g n i f i c a n t l y e l e -v a t e d a m o n g ALAD-2 i n d i v i d u a l s ( T a b l e3 ) . C o m p a r i s o n s o f t h e n u m b e r o f i n d i v i d -u a l s e x p r e s s i n g s y s t o l i c b l o o d p r e s s u r ea b o v e 1 4 0 a n d d i a s t o l i c b l o o d p r e s s u r ea b o v e 9 0 s h o w e d n o s i g n i f i c a n t a s s o c i a t i o nw i t h ALAD g e n o t y p e ( n o t s h o w n ) .B l o o d u r e a n i t r o g e n ( B U N ) , u r i c a c i d ,a n d c r e a t i n i n e w e r e a l l e l e v a t e d a m o n gALAD-2 i n d i v i d u a l s ( T a b l e 3 ) . T h e d i f f e r -e n c e i n BUN v a l u e s b e t w e e n g e n o t y p e sw a s s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t ( p = 0 . 0 3 ) ,w h i l e t h o s e f o r u r i c a c i d a n d c r e a t i n i n ew e r e o f b o r d e r l i n e s i g n i f i c a n c e ( p = 0 . 0 7a n d p = 0 . 1 0 , r e s p e c t i v e l y ) .P o t e n t i a l r e l a t i o n s h i p s b e t w e e n BUN,u r i c a c i d , a n d c r e a t i n i n e l e v e l s w i t hALAD g e n o t y p e w e r e i n v e s t i g a t e d f u r t h e ru s i n g l o g i s t i c r e g r e s s i o n m o d e l s i n c o r p o -r a t i n g t h e a d d i t i o n a l v a r i a b l e s o f a g e ,b l o o d l e a d c o n c e n t r a t i o n , a n d a l c o h o lc o n s u m p t i o n , f a c t o r s p o t e n t i a l l y r e l a t e dt o k i d n e y f u n c t i o n . T a b l e 4 p r e s e n t s p a r a -m e t e r e s t i m a t e s , s t a n d a r d e r r o r s , a n d p -v a l u e s f o r t h e v a r i o u s m o d e l s . I n i t i a l l y , a l lv a r i a b l e s ( i n c l u d i n g g e n o t y p i c s t a t u s )w e r e i n c l u d e d a s i n d e p e n d e n t v a r i a b l e s .V a r i a b l e s w e r e d r o p p e d u n t i l o n l y t h o s ew i t h p - v a l u e s o f l e s s t h a n 0 . 2 0 r e m a i n e d .V a l u e s f o r t h e s e f i n a l m o d e l s a r e p r e s e n t -e d i n T a b l e 4 .I n t e r e s t i n g l y , b l o o d l e a d c o n c e n t r a t i o n sa l o n e s i g n i f i c a n t l y p r e d i c t e d BUN o u t -c o m e s e v e n a t t h e s e l o w l e a d l e v e l s , w i t hALAD g e n o t y p i c s t a t u s a l s o b e i n g o f b o r -d e r l i n e s t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e a s a ne x p l a n a t o r y v a r i a b l e ( p = 0 . 0 6 ) . F o r a l ll o g i s t i c m o d e l s , ALAD s t a t u s y i e l d e d t h eh i g h e s t p a r a m e t e r e s t i m a t e s a n d , i n t h ec a s e o f u r i c a c i d , w a s a l s o o f n e a r s t a t i s t i c a ls i g n i f i c a n c e a s a n e x p l a n a t o r y v a r i a b l e ( p =0 . 0 7 ) . I n t h i s l a t t e r c a s e , ALAD g e n o t y p ew a s t h e o n l y v a r i a b l e t h a t a p p r o a c h e d s t a -t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e .

D i s c u s s i o nI n h i b i t i o n o f ALAD e n z y m a t i c a c t i v i t y i s as e n s i t i v e i n d i c a t o r o f e x p o s u r e t o l e a d ,e x h i b i t i n g a d o s e - r e s p o n s e r e l a t i o n s h i po v e r a b r o a d r a n g e o f b l o o d l e a d c o n c e n -t r a t i o n s ( 2 6 ) . T h i s i n h i b i t i o n m a y b e d u et o t h e b i n d i n g o f l e a d t o t h e e n z y m e , w i t hd i s p l a c e m e n t o f t h e n o r m a l m e t a l l i c c o f a c -t o r , z i n c ( 2 7 ) . A s t r i n e t a l . ( 2 0 ) p r e v i o u s l yr e p o r t e d a s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t o v e r r e p -r e s e n t a t i o n o f t h e A L A D - 2 i s o z y m e a m o n gi n d i v i d u a l s w i t h b l o o d l e a d c o n c e n t r a t i o n si n e x c e s s o f 3 0 p g / d l c o m p a r e d t o t h o s ew i t h l e v e l s b e l o w 2 0 p g / d l ( 2 0 ) . A f o l l o w -u p s t u d y b y W e t m u r e t a l . ( 2 2 ) c o n f i r m e dt h i s o b s e r v a t i o n . I n a s m a l l e r s t u d y o f 2 0 2o c c u p a t i o n a l l y e x p o s e d w o r k e r s , i n d i v i d u -a l s c a r r y i n g ALAD-2 a l s o e x p r e s s e d h i g h e rb l o o d l e a d l e v e l s t h a n ALAD 1 - 1 h o m o z y -g o t e s ( 2 3 ) . B a s e d o n t h e s e o b s e r v a t i o n s , i th a s b e e n s u g g e s t e d t h a t t h e A L A D - 2 f o r mo f t h e e n z y m e m a y e x h i b i t a g r e a t e r a f f i n i t yf o r l e a d , i n c r e a s i n g t h e o v e r a l l u p t a k e a n dr e t e n t i o n o f l e a d i n t h e b o d y . I n c r e a s e d

s u s c e p t i b i l i t y t o t h e t o x i c e f f e c t s o f l e a dh a v e a l s o b e e n p o s t u l a t e d , a l t h o u g h n oi n v e s t i g a t i o n s t o d a t e h a v e e x p l i c i t l ya d d r e s s e d t h i s i s s u e .P r e v i o u s s t u d i e s f o c u s e d o n p o p u l a -t i o n s w i t h r e l a t i v e l y h i g h e x p o s u r e s t o l e a d ;a l t h o u g h l a r g e c o h o r t s w e r e i n v o l v e d , f e wi n d i v i d u a l s h a d b l o o d l e a d l e v e l s b e l o w 1 0p g / d l . T h u s , t h e s e i n v e s t i g a t i o n s d i d n o ta l l o w f o r a c a r e f u l c o n s i d e r a t i o n o f p o t e n -t i a l g e n o t y p i c a s s o c i a t i o n s w i t h l o w e rb l o o d l e a d l e v e l s . A d d i t i o n a l l y , i n t e r p r e t a -t i o n o f t h e A s t r i n a n d W e t m u r s t u d i e s i sc o m p l i c a t e d b y t h e f a c t t h a t e n r o l l m e n ti n t o t h e s e i n v e s t i g a t i o n s w a s b a s e d , i n l a r g ep a r t , o n i n i t i a l c l i n i c a l e v a l u a t i o n s o f e l e -v a t e d e r y t h r o c y t e p r o t o p o r p h y r i n ( F E P )l e v e l s ( 2 0 , 2 2 ) . T h i s i n t r o d u c e s a p o t e n t i a l -l y s e r i o u s s e l e c t i o n b i a s i n t h e s t u d y d e s i g n .F o r e x a m p l e , i f ALAD-2 r e d u c e d s e n s i t i v i -t y t o l e a d - i n d u c e d F E P e l e v a t i o n , h i g h e rb l o o d l e a d l e v e l s w o u l d b e r e q u i r e d f o r t h i sg e n o t y p e t o b e c a p t u r e d b y t h e s t u d y ,l e a d i n g t o a s p u r i o u s a s s o c i a t i o n o f g e n o -

T a b l e 2 . B l o o d a n d b on e l e a d c o n c e n t r a t i o n s b y 6 - a m i n o l e v u l i n i c a c i d d e h y d r a t a s e ( A L A D ) g e n o t y p e 'G e n o t y p eT o t a l p o p u l a t i o n A L A D - 1 A L A D- 1 / 2 a n d - 2 / 2 p b

A l l c a r p e n t e r sN 6 8 8 5 9 2 9 6 cB l o o d l e a d l e v e l ( p g / d l ) 7 . 8 3 . 6 7 . 8 3 . 6 7 . 7 3 . 5 0 . 8 9B o n e l e a d s u b c o h o r tN 1 2 2 1 0 1 2 1P a t e l l a 1 3 . 7 1 3 . 4 1 3 . 1 1 4 . 1 1 6 . 4 9 . 2 0 . 1 8T i b i a 9 . 4 8 . 9 9 . 8 9 . 1 7 . 8 8 . 1 0 . 3 6A d j u s t e d p a t e l l a 1 3 . 8 1 1 . 8 1 3 . 4 1 2 . 6 1 6 . 0 6 . 5 0 . 1 7A d j u s t e d t i b i a 9 . 5 8 . 1 9 . 9 8 . 2 7 . 5 7 . 7 0 . 2 2B l o o d l e a d l e v e l ( p g / d l ) 8 . 0 3 . 9 8 . 0 4 . 1 8 . 2 3 . 2 0 . 8 5P a t e l l a - t i b i a d i f f e r e n c e 4 . 3 1 1 . 7 3 . 4 1 2 . 0 8 . 6 9 . 5 0 . 0 6 ca V a l u e s a r e m e a n s S D .b W i l c o x o n a n d r a n k s u m a n a l y s i s , K r u s k a l - W a l l i s c h i - s q u a r e a p p r o x i m a t i o n , u n l e s s n o t e d o t h e r w i s e .C A L A D 1 - 2 , N= 9 4 ; A L A D 2 - 2 , N= 2 .d t t e s t .T a b l e 3 . M a r k e r s o f k i d n e y f u n c t i o n a n d b l o o d p r e s s u r e l e v e l s b y g e n o t y p e a

G e n o t y p eM a r k e r A L A D - 1 A L A D - 1 / 2 a n d - 2 / 2 pB l o o d u r e a n i t r o g e n ( m g / d l ) 1 8 . 5 4 . 6 1 9 . 6 4 . 5 0 . 0 3U r i c a c i d ( m g / d l ) 6 . 4 1 . 4 6 . 7 1 . 6 0 . 0 7C r e a t i n i n e ( m g / d l ) 1 . 2 0 . 2 1 . 3 0 . 2 0 . 1 1D i a s t o l i c b l o o d p r e s s u r e 8 4 . 1 9 . 1 8 5 . 5 9 . 2 0 . 1 6S y s t o l i c b l o o d p r e s s u r e 1 3 3 . 5 1 7 . 5 1 3 4 . 9 1 5 . 0 0 . 4 7A L A D , 8 - a m i n o l e v u l i n i c a c i d d e h y d r a t a s e .a V a l u e s a r e m e a n s S D .T a b l e 4 . S u m m a r y o f l o g i s t i c r e g r e s s i o n m o d e l f o r m a r k e r s o f k i d n e y f u n c t i o n

B U N U r i c a c i d C r e a t i n i n eM o d e l v a r i a b l e s E s t i m a t e p E s t i m a t e p E s t i m a t e pA L A D s t a t u s a 0 . 9 1 0 . 0 6 0 . 2 8 0 . 0 9 0 . 0 3 0 . 1 6B l o o d l e a d l e v e l ( p g / d l ) 0 . 1 3 0 . 0 0 5 0 . 0 0 2 0 . 9 1 0 . 0 0 1 0 . 5 0A g e ( y e a r s ) 0 . 1 2 0 . 0 0 0 1 0 . 0 0 2 0 . 7 7 0 . 0 0 2 0 . 0 0 9A l c o h o l c o n s u m p t i o n - 0 . 0 4 0 . 8 7 0 . 1 3 0 . 1 2 0 . 0 0 3 0 . 7 7( d r i n k s / d a y )A b b r e v i a t i o n s : A L A D , 8 - a m i n o l e v u l i n i c a c i d d e h y d r a t a s e ; B U N , b l o o d u r e a n i t r o g e n .a A L A D s t a t u s : A L A D 1 - 1 o r A L A D 1 - 2 , 2 - 2 .

E n v i r o n m e n t a l H e a l t h P e r s p e c t i v e s

mumcmI

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I . i 1 . 3t y p e w i t h b l o o d l e a d l e v e l s . I f t h e c o n v e r s ew e r e t r u e , a b i a s t o w a r d t h e n u l l h y p o t h e s i so f n o g e n o t y p e e f f e c t w o u l d o c c u r .T h e r e s u l t s r e p o r t e d h e r e a v o i d t h i sp o t e n t i a l s e l e c t i o n b i a s b y s c r e e n i n g i n d i -v i d u a l s d i r e c t l y f o r b l o o d a n d b on e l e a dc o n c e n t r a t i o n s . W e h a v e a l s o f o c u s e d o n ap o p u l a t i o n l i k e l y t o h a v e h a d m o d e s t e x p o -s u r e t o l e a d , a s i t u a t i o n m o r e r e p r e s e n t a -t i v e o f c u r r e n t o v e r a l l p o p u l a t i o n e x p o -s u r e s . T h i s a l l o w s t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e ng e n o t y p e a n d b l o o d l e a d l e v e l s a t l o w d o s e st o b e m o r e f u l l y i n v e s t i g a t e d . F i n a l l y , w eh a v e i n i t i a t e d i n v e s t i g a t i o n s i n t o t h e p o s s i -b l e a s s o c i a t i o n o f t h i s g e n o t y p e w i t h b o n el e a d c o n c e n t r a t i o n s a n d c e r t a i n i n d i c a t o r so f l e a d t o x i c i t y .O v e r a l l , b l o o d l e a d l e v e l s i n t h e p o p u -l a t i o n o f u n i o n m e m b e r s s t u d i e d h e r e a v e r -a g e d 7 . 7 8 ( 3 . 6 0 ) j i g P b / d l . T h e s e r e s u l t si n d i c a t e t h a t c u r r e n t l e a d e x p o s u r e s a m o n gt h i s g r o u p a r e g e n e r a l l y l o w . I t i s i m p o r -t a n t t o n o t e , h o w e v e r , t h a t t h e u n i o nm e m b e r s s t u d i e d h e r e m a y n o t b e r e p r e -s e n t a t i v e o f t h e o v e r a l l u n i o n m e m b e r s h i p ,w h i c h m a y b e c o m p o s e d o f a h i g h e r p e r -c e n t a g e o f i n d i v i d u a l s a t r i s k f o r o n - t h e - j o bl e a d e x p o s u r e . Many o f o u r s u b j e c t s w e r ef u l l - t i m e u n i o n r e p r e s e n t a t i v e s w h o h a dn o t b e e n a c t i v e l y w o r k i n g a t c o n s t r u c t i o ns i t e s f o r s e v e r a l y e a r s ( 2 9 ) .O u r r e s u l t s i n d i c a t e t h a t t h e ALAD-2g e n o t y p e i s n o t a s i g n i f i c a n t d e t e r m i n a n to f b l o o d l e a d c o n c e n t r a t i o n s a m o n g i n d i -v i d u a l s e x p o s e d a t r e l a t i v e l y l o w l e v e l s .B l o o d l e a d c o n c e n t r a t i o n s w e r e e s s e n t i a l l yi d e n t i c a l b e t w e e n t h e A LA D g e n o t y p e s( T a b l e 2 ) i n t h i s p o p u l a t i o n . T h i s s u g g e s t st h a t t h e a s s o c i a t i o n o b s e r v e d a t h i g h e rb l o o d l e a d l e v e l s m a y n o t p e r t a i n t o t h el o w - l e v e l e x p o s u r e s i t u a t i o n . T h e h i g h e rl e v e l e f f e c t c o u l d b e m e c h a n i s t i c a l l y d e p e n -d e n t o n t h e k i n e t i c s o f l e a d u p t a k e a n d s a t -u r a t i o n o f b i n d i n g t o o t h e r b l o o d p r o t e i n s .F o r e x a m p l e , s o m e f o r m s o f h e m o g l o b i nb i n d l e a d w i t h g r e a t a f f i n i t y ( 3 3 , 3 4 ) . T h ee f f e c t o f t h e v a r i a n t ALAD p r o t e i n m a yt h e r e f o r e b e s i g n i f i c a n t o n l y a f t e r s a t u r a -t i o n o f s u c h h e m o g l o b i n - a s s o c i a t e d l e a d -b i n d i n g s i t e s a n d c o u l d t h u s b e e v i d e n c e do n l y t r a n s i e n t l y a f t e r e x p o s u r e t o h i g h l e v -e l s o f l e a d . A r e c e n t s t u d y o f o c c u p a t i o n a l -l y e x p o s e d K o r e a n s , s c r e e n e d d i r e c t l y o nt h e b a s i s o f b l o o d l e a d l e v e l s , a l s o s u p p o r t st h i s p o s s i b l i t y : ALAD-2 w a s o v e r r e p r e s e n t -e d o n l y a m o n g i n d i v i d u a l s w i t h b l o o d l e a dl e v e l s g r e a t e r t h a n 4 0 j s g / d l ( 3 5 ) .A l t h o u g h b l o o d l e a d c o n c e n t r a t i o n sh a v e b e e n u s e d e x t e n s i v e l y t o d e t e r m i n el e a d u p t a k e , t h e u t i l i t y o f t h i s m e a s u r e -m e n t i s l i m i t e d t o r e l a t i v e l y r e c e n t e x p o -s u r e s . B e c a u s e t h e h a l f - l i f e o f l e a d i n t h eb l o o d i s 2 8 - 3 6 d a y s , b l o o d l e a d c o n c e n t r a -t i o n s o n l y p r o v i d e a r e l i a b l e m e a s u r e o fe x p o s u r e s t h a t h a v e o c c u r r e d o v e r a p e r i o do f a f e w w e e k s ( 3 6 ) . E s t i m a t e s o f l o n g e r -

t e r m l e a d e x p o s u r e s a r e b e t t e r p r o v i d e d b yd e t e r m i n a t i o n s o f b o n e - l e a d c o n c e n t r a -t i o n s , w h i c h c a n b e m a d e u s i n g X - r a y f l u o -r e s c e n c e t e c h n i q u e s d e v e l o p e d o v e r t h ep a s t d e c a d e ( 3 7 ) .E v e n t h o u g h t h e o v e r a l l p h a r m a c o k i -n e t i c d i s t r i b u t i o n o f l e a d i n t h e b o d y i sc o m p l e x , i t i s c l e a r t h a t b o n e t i s s u e c o n s t i -t u t e s t h e m a j o r l o n g - t e r m s t o r a g e d e p o t f o rt h i s m e t a l ( 3 8 ) . T h e c o n c e n t r a t i o n o f l e a di n b o n e t h u s p r o v i d e s a n i n t e g r a t e d e s t i -m a t e o f e x p o s u r e s t h a t h a v e o c c u r r e d o v e ra m u c h l o n g e r p e r i o d a n d a r e o f t o x i c o l o g -i c a l c o n c e r n , a s t h e s e s t o r e s c a n b e m o b i -l i z e d , l e a d i n g t o c o n t i n u e d s y s t e m i c e x p o -s u r e s l o n g a f t e r e n v i r o n m e n t a l e x p o s u r e sh a v e c e a s e d ( 3 8 ) . B o n e s e r v e s a s a l o n g -l i v e d s i n k f o r u p t o 95 o f t o t a l b o d y b u r -d e n s o f l e a d i n a d u l t s ( 1 ) .D i f f e r e n c e s i n l e a d a c c u m u l a t i o n i nv a r i o u s b o n e t y p e s h a s b e e n n o t e d . P a t e l l al e a d c o n c e n t r a t i o n v a l u e s o f t e n d i f f e r f r o mt h o s e o b s e r v e d i n t h e t i b i a ( 3 0 - 3 2 ) . T h ec o r t i c a l b o n e o f t h e t i b i a r e p r e s e n t s a l o n g -t e r m s t o r a g e d e p o t w h i c h w o u l d b e e x p e c t -e d t o e x h i b i t a h a l f - l i f e f o r l e a d i n e x c e s s o fa d e c a d e . I n c o n t r a s t , t h e m o r e d y n a m i ct r a b e c u l a r b o n e o f t h e p a t e l l a e x h i b i t s as h o r t e r h a l f - l i f e . T h e p r e c i s e m e c h a n i s ma c c o u n t i n g f o r t h i s d i f f e r e n c e i s n o tk n o w n , b u t i s l i k e l y t o b e a f u n c t i o n o f d i f -f e r e n c e s i n b l o o d p e r f u s i o n , r a t e s o f b o n et u r n o v e r , a n d s p e c i f i c s t r u c t u r a l a n d c o m -p o s i t i o n a l a s p e c t s o f t h e b o n e m a t r i x .T h e c u m u l a t i v e n a t u r e o f b o n e l e a dc o n c e n t r a t i o n s a n d t h e e x p e c t e d d i f f e r -e n c e s i n p a r t i t i o n i n g b e t w e e n p a t e l l a a n dt i b i a b o n e s u g g e s t t h a t l e a d c o n c e n t r a t i o n si n t h e s e t w o d e p o t s c o u l d p r o v i d e a s e n s i -t i v e i n d i c a t o r o f g e n o t y p e - r e l a t e d d i f f e r -e n c e s i n t h e o v e r a l l p h a r m a c o k i n e t i c s o fl e a d . L e a d c o n c e n t r a t i o n s i n t h e s e c o m -p a r t m e n t s w e r e t h e r e f o r e d e t e r m i n e d f o r as u b s e t o f t h o s e p a r t i c i p a t i n g i n t h i s s t u d y .T h e o b s e r v e d d i f f e r e n c e b e t w e e n p a t e l -l a a n d t i b i a b o n e l e a d c o n c e n t r a t i o n sb e t w e e n g e n o t y p e s ( T a b l e 2 ) s u g g e s t s t h a tA LA D s t a t u s may m o d i f y t h e w a y i nw h i c h l e a d p a r t i t i o n s b e t w e e n t h e s e b o n ed e p o t s . C o r t i c a l b o n e c o n c e n t r a t i o n s w i l lb e t t e r r e f l e c t e a r l i e r p e r i o d s o f p o t e n t i a l l yh i g h e r l e a d e x p o s u r e i n t h i s p o p u l a t i o n .T h e n o t e d d i f f e r e n c e s b e t w e e n c o r t i c a l a n dt r a b e c u l a r b o n e l e a d l e v e l s w o u l d b e c o n -s i s t e n t w i t h a r e d u c t i o n i n l e a d u p t a k e i n t ol o n g - t e r m c o r t i c a l b o n e s t o r a g e s i t e s , p e r -h a p s v i a e n h a n c e d b i n d i n g t o ALAD-2p e r i p h e r a l l y d u r i n g p e r i o d s o f e l e v a t e do c c u p a t i o n a l e x p o s u r e t o l e a d . T h a t i s , t h ev a r i a n t ALAD-2 p r o t e i n m a y e f f e c t i v e l yi n c r e a s e t h e b l o o d a n d s o f t t i s s u e ( e . g . ,s p l e e n a n d k i d n e y ) c o m p a r t m e n t h a l f - l i v e so f l e a d , d e c r e a s i n g p a r t i t i o n i n g t o t h e c o r -t i c a l b o n e c o m p a r t m e n t . T h i s w o u l d b ee x p e c t e d t o i n c r e a s e t h e c u m u l a t i v e e x p o -s u r e t o t r a b e c u l a r b o n e s u c h a s t h e p a t e l l a .

S u c h a c h a n g e i n t h e d i s t r i b u t i o n o f l e a dc o u l d a l s o i n f l u e n c e t h e p a r t i t i o n i n g o fl e a d t o o t h e r t i s s u e s a s w e l l , p o t e n t i a l l yl e a d i n g t o c o m p l e x r e l a t i o n s h i p s b e t w e e ng e n o t y p e a n d t o x i c i t y . F o r e x a m p l e ,ALAD-2 m a y s e r v e t o s e q u e s t e r l e a d i n af o r m t h a t i s i n a c c e s s i b l e t o c e r t a i n o r g a n ss u c h a s t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m . T h a tt h i s may b e t h e c a s e i s s u g g e s t e d b y ar e c e n t f o l l o w - u p s t u d y o f 7 2 a d o l e s c e n t sw h e r e a l l 5 i n d i v i d u a l s c a r r y i n g ALAD-2p e r f o r m e d b e t t e r o n a b a t t e r y o f n e u r o p s y -c h o l o g i c a l t e s t s c o m p a r e d t o t h o s eh o m o z y g o u s f o r A L A D - 1 ( 3 9 ) . I n c o n t r a s t ,d e c r e a s e d p a r t i t i o n i n g t o l o n g - t e r m b o n es t o r a g e c o u l d s i m u l t a n e o u s l y i n c r e a s e t h ec u m u l a t i v e d e l i v e r y o f l e a d t o o t h e r o r g a ns y s t e m s w h e r e t h e b o u n d l e a d m i g h t b em o r e t o x i c o l o g i c a l l y a v a i l a b l e , p e r h a p s d u et o c e l l u l a r p r o c e s s i n g s u c h a s m i g h t o c c u rd u r i n g t u b u l a r t r a n s p o r t i n t h e k i d n e y .T h i s c o u l d w e l l e x a c e r b a t e l e a d t o x i c i t y a ts o m e s i t e s .I n d e e d , o u r r e s u l t s d o s u g g e s t t h a t l o w -l e v e l b l o o d l e a d c o n c e n t r a t i o n s m a y b ea s s o c i a t e d w i t h s u b c l i n i c a l k i d n e y e f f e c t s( a s e v i d e n c e d b y a n i n c r e a s e i n B UN v a l -u e s ) a n d t h a t ALAD-2 m a y c o n t r i b u t e t ot h i s . I n l o g i s t i c r e g r e s s i o n m o d e l s w i t hBUN a s t h e d e p e n d e n t v a r i a b l e a n d a g e ,ALAD s t a t u s , a n d b l o o d l e a d c o n c e n t r a -t i o n s a s t h e i n d e p e n d e n t v a r i a b l e s , b l o o dl e a d c o n c e n t r a t i o n w a s s i g n i f i c a n t l y a s s o c i -a t e d w i t h B UN v a l u e s ( p = 0 . 0 1 ) . L e a d -i n d u c e d r e n a l t o x i c i t y h a s b e e n w e l l e s t a b -l i s h e d i n h u m a n s a t r e l a t i v e l y h i g h b l o o dl e a d c o n c e n t r a t i o n s ( 6 - 9 , 4 0 - 4 3 ) a n d h a sb e e n s u g g e s t e d t o o c c u r a t m o r e m o d e s tl e v e l s a s w e l l ( 4 4 - 4 6 ) . M a n i f e s t a t i o n s o fa c u t e l e a d - i n d u c e d k i d n e y t o x i c i t y p r i m a r i -l y i n v o l v e d a m a g e t o t h e k i d n e y t u b u l e sw i t h a p p e a r a n c e o f n u c l e a r i n c l u s i o n b o d -i e s , o v e r t d y s f u n c t i o n , d e c r e a s e d u r i c a c i de x c r e t i o n , a n d c y t o m e g a l y o f t h e e p i t h e l i a lc e l l s o f t h e p r o x i m a l t u b u l e s ( 3 8 ) .A l t h o u g h m a n y o f t h e s e e f f e c t s a r e c o n s i d -e r e d r e v e r s i b l e , p r o l o n g e d o r r e p e t i t i v ee x p o s u r e t o l e a d m a y r e s u l t i n c u m u l a t i v ek i d n e y d a m a g e w i t h p o t e n t i a l i n c r e m e n t a ll o s s f u n c t i o n v i a p r o g r e s s i v e i n t e r s t i t i a lf i b r o s i s ( 6 ) .I n w o r k e r s w i t h a v e r a g e b l o o d l e a d l e v -e l s i n e x c e s s o f 8 0 j s g / d l , c r e a t i n i n e c l e a r -a n c e h a s b e e n r e p o r t e d t o b e r e d u c e d ( 4 1 ) .B UN a n d s e r u m u r i c a c i d l e v e l s w e r e a l s of o u n d t o b e e l e v a t e d s i g n i f i c a n t l y i n w o r k -e r s w i t h b l o o d l e a d c o n c e n t r a t i o n s o f 7 2 ( 1 7 ) u g P b / d l ( 4 0 ) . I n a n o t h e r s t u d y , s u b -c l i n i c a l k i d n e y d a m a g e w a s d e t e c t e dt h r o u g h a n a s s o c i a t i o n b e t w e e n b l o o d l e a da n d N - a c e t y l - D - g l u c o s a m i n i d a s e , a s e n s i t i v el y s o s o m a l m a r k e r o f t u b u l a r c e l l t o x i c i t y .B l o o d u r e a n i t r o g e n , u r i c a c i d , a n d c r e a t i -n i n e l e v e l s w e r e , h o w e v e r , a l l w i t h i n n o r m a lr a n g e s i n t h i s s t u d y ( 4 2 ) . A w e a k b u t s t a t i s -t i c a l l y s i g n i f i c a n t a s s o c i a t i o n b e t w e e n b l o o d

V o l u m e 1 0 3 , Number 3 , M a r c h 1 9 9 5 2 5 1

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l e a d l e v e l s a n d BUN a n d s e r u m c r e a t i n i n ea m o n g 2 0 9 J a p a n e s e w o r k e r s , o n l y 5 o fwhom e x c e e d e d 6 0 j i g P b / d l , h a s a l s o b e e nr e p o r t e d ( 4 4 ) , s u g g e s t i n g t h a t l e a d - a s s o c i a t -e d e f f e c t s o n t h e s e p a r a m e t e r s m a y o c c u r a tm o r e m o d e s t b l o o d l e a d l e v e l s . F i n a l l y , t w or e c e n t e p i d e m i o l o g i c a l s t u d i e s h a v e a l s or e p o r t e d a d o s e - r e s p o n s e r e l a t i o n s h i pb e t w e e n r e l a t i v e l y l o w l e v e l s o f l e a d i nb l o o d ( 5 - 2 5 p g / d l ) a n d d e c r e a s e d c r e a t i -n i n e c l e a r a n c e ( 4 5 , 4 6 ) .C u r r e n t b l o o d l e a d l e v e l s m a y n o t p r o -v i d e a n a d e q u a t e d o s i m e t e r w i t h r e s p e c t t ok i d n e y t o x i c i t y . E v e n s h o r t - t e r m , h i g h - l e v e ll e a d e x p o s u r e s c o u l d h y p o t h e t i c a l l y c o n -t r i b u t e t o c l i n i c a l o r s u b c l i n i c a l e f f e c t smany y e a r s a f t e r e x p o s u r e , e v e n i f t h ee f f e c t s a p p e a r t o h a v e r e v e r s e d . R e p a i r o ft o x i c a n t - i n d u c e d k i d n e y d a m a g e i s u n l i k e l yt o p e r f e c t l y r e s t o r e t h e d a m a g e d t i s s u e s a n dm a y t h u s l e a d t o a p e r m a n e n t d e c r e m e n t i nt h e f u n c t i o n a l r e s e r v e c a p a c i t y . I n c r e m e n t a ll o s s o f k i d n e y f u n c t i o n r e s u l t i n g v i a o t h e rm e c h a n i s m s s u c h a s t h e n o r m a l a g i n gp r o c e s s a n d e x p o s u r e s t o o t h e r r e n a l t o x i n sc o u l d l e a d t o f u n c t i o n a l i n s u f f i c i e n c i e s t h a tm i g h t o t h e r w i s e n o t h a v e d e v e l o p e d . S u c ha m e c h a n i s m m a y b e i n v o l v e d i n t h e l e a d -a s s o c i a t e d BUN e l e v a t i o n o b s e r v e d h e r e , i ne f f e c t p r e s e r v i n g a r a n k o r d e r o f e f f e c t sa t t r i b u t a b l e t o e a r l i e r h i g h e r - l e v e l l e a de x p o s u r e s . A l t e r n a t i v e l y , t h e s e r e s u l t s m a yb e i n d i c a t i v e o f l o w - l e v e l l e a d e f f e c t s o nk i d n e y f u n c t i o n . S u c h e f f e c t s h a v e b e e ns u g g e s t e d i n o t h e r r e c e n t s t u d i e s ( 4 2 - 4 5 ) .Ou r r e s u l t s a l s o s u g g e s t a p o t e n t i a lA L A D - 2 r e l a t i o n s h i p w i t h l e a d - a s s o c i a t e dr e n a l e f f e c t s . E l e v a t e d l e v e l s o f BUN, u r i ca c i d , a n d c r e a t i n i n e w e r e a l l o b s e r v e da m o n g ALAD-2 v e r s u s ALAD-1 i n d i v i d u -

a l s i n t h i s p o p u l a t i o n . C o n s i d e r e d i n i s o l a -t i o n , t h e a s s o c i a t i o n w i t h B UN w a s s t a t i s -t i c a l l y s i g n i f i c a n t ( p = 0 . 0 3 ) , b u t w h e nm o d e l e d , i n c l u d i n g o t h e r p o t e n t i a l l y s i g -n i f i c a n t p a r a m e t e r s , t h e a s s o c i a t i o n sb e t w e e n g e n o t y p e a n d B UN a n d u r i c a c i dr e m a i n e d o f b o r d e r l i n e s t a t i s t i c a l s i g n i f i -c a n c e ( p = 0 . 0 6 a n d p = 0 . 0 7 , r e s p e c t i v e l y ) .A l t h o u g h ALAD-2 s t a t u s c o u l d p o t e n t i a l l yi n f l u e n c e k i d n e y f u n c t i o n v i a a m e c h a n i s mi n d e p e n d e n t o f l e a d , t h e s e r e s u l t s a r e c o n -s i s t e n t w i t h t h e p o t e n t i a l ALAD e f f e c t s o nl e a d d i s t r i b u t i o n d i s c u s s e d e a r l i e r . Ad e c r e a s e i n t h e r e l a t i v e d i s t r i b u t i o n o f l e a dt o l o n g - t e r m b o n e s t o r e s , e v e n i f r e s t r i c t e dt o i n t e r m i t t e n t p e r i o d s o f h i g h - l e v e l l e a de x p o s u r e , w h e r e A L A D - 2 - b l o o d l e a d a s s o -c i a t i o n s h a v e b e e n o b s e r v e d , w o u l d b e l i k e -l y t o i n c r e a s e t h e c u m u l a t i v e a m o u n t o fl e a d a c c e s s i b l e t o t h e k i d n e y , p o t e n t i a l l ye x a c e r b a t i n g t o x i c i t y a t t h i s t a r g e t o r g a n .A s ALAD-2 i s p r e d o m i n a n t l y a s s o c i a t e dw i t h b l o o d l e a d c o n c e n t r a t i o n s i n e x c e s s o f3 0 j i g / d I , s u c h k i d n e y e f f e c t s w o u l d b ea n t i c i p a t e d t o b e m o r e p r o n o u n c e d a m o n gt h o s e e x p e r i e n c i n g h i g h e r - l e v e l e x p o s u r e s .

I n c o n c l u s i o n , t h e o b s e r v e d d i f f e r e n c e si n b o n e l e a d c o n c e n t r a t i o n s b e t w e e n t h et i b i a a n d p a t e l l a a r e s u g g e s t i v e o f p o t e n t i a lA L A D - 2 - a s s o c i a t e d p h a r m a c o k i n e t i ce f f e c t s , p e r h a p s d u e t o a g r e a t e r a f f i n i t y o ft h e v a r i a n t p r o t e i n f o r l e a d . S u c h a d i f f e r -e n c e m a y b e o f t o x i c o l o g i c a l i m p o r t a n c e ;d e p e n d i n g o n t h e t a r g e t o r g a n ALAD-2c o u l d p r o t e c t a g a i n s t u l t i m a t e t o x i c i t y( e . g . , c e n t r a l n e r vo u s s ys t em e f f e c t s ) o re n h a n c e t o x i c i t y ( e . g . , r e n a l e f f e c t s ) d u e t oa l t e r e d p a r t i t i o n i n g a n d a v a i l a b i l i t y o fc o m p l e x e d l e a d . O u r r e s u l t s s u p p o r t t h i sp o s s i b i l i t y , s u g g e s t i n g t h a t s u b c l i n i c a l l e a d -a s s o c i a t e d k i d n e y d y s f u n c t i o n i s a s s o c i a t e dw i t h r e l a t i v e l y l o w c u r r e n t b l o o d l e a d c o n -c e n t r a t i o n s a n d t h a t t h e A L A D - 2 g e n o t y p emay b e a n a d d i t i o n a l m od if ie r o f t h i se f f e c t . F u r t h e r f o l l o w - u p o f t h e s e i s s u e samong p o p u l a t i o n s e x p o s e d t o l e a d a th i g h e r l e v e l s , w h e r e ALAD-2 e f f e c t s o nb l o o d l e a d l e v e l s h a ve b e e n n o t e d , a r en e e d e d t o c o n f i r m t h e s e o b s e r v a t i o n s .

R E F E R E N C E S1 . ATSDR. T o x i c o l o g i c a l p r o f i l e f o r l e a d . T P -9 2 / 1 2 . A t l a n t a , G A : A g e n c y f o r T o x i c S u b -s t a n c e s a n d D i s e a s e R e g i s t r y , 1 9 9 3 .2 . E P A . A i r q u a l i t y c r i t e r i a f o r l e a d . EP A 6 0 0 / 8 -8 3 - 0 2 8 F . W a s h i n g t o n , D C : U . S . E n v i r o n -m e n t a l P r o t e c t i o n A g e n c y , 1 9 8 6 .3 . F l o r i n i K L , K r u m b h a a r GD, S i l b e r g e l d E K .L e g a c y o f l e a d : A m e r i c a ' s c o n t i n u i n g e p i d e m i co f c h i l d h o o d l e a d p o i s o n i n g . A r e p o r t a n d p r o -p o s a l f o r l e g i s l a t i v e a c t i o n . W a s h i n g t o n D C :E n v i r o n m e n t a l D e f e n s e F u n d , 1 9 9 0 .4 . N A S . L e a d : a i r b o r n e l e a d i n p e r s p e c t i v e : b i o -l o g i c e f f e c t s o f a t m o s p h e r i c p o l l u t a n t s .W a s h i n g t o n , DC: N a t i o n a l A c a d e m y o fS c i e n c e s , 1 9 7 2 .5 . S m i t h F L , R a t h m e l l T K , M a r c i l G E . T h e e a r l yd i a g n o s i s o f a c u t e a n d l a t e n t p l u m b i s m . Am JC l i n P a t h o l 8 : 4 7 1 - 5 0 8 ( 1 9 3 8 ) .6 . G o y e r R A . M e c h a n i s m s o f l e a d a n d c a d m i u mn e p h r o t o x i c i t y . T o x i c o l L e t t 4 6 : 1 5 3 - 1 6 2 ( 1 9 8 9 ) .7 . C o o p e r WC, G a f f e y WR. M o r t a l i t y o f l e a dw o r k e r s . J O c c u p Me d 1 7 : 1 0 0 - 1 0 7 ( 1 9 7 5 ) .8 . M c M i c h a e l A J , J o h n s o n HM. L o n g - t e r m m o r -t a l i t y p r o f i l e o f h e a v i l y e x p o s e d l e a d s m e l t e rw o r k e r s . J O c c u p Me d 2 4 : 3 7 5 3 7 8 ( 1 9 8 2 ) .9 . S e l e v a n S G , L a n d r i g a n P J , S t e r n F B , J o n e s J H .M o r t a l i t y o f l e a d w o r k e r s m e l t e r w o r k e r s . Am JE p i d e m i o l 1 2 2 : 6 7 3 - 6 8 3 ( 1 9 8 5 ) .1 0 . L a n c r a n j a n I , P o p e s c u H I , G a v a n e s c u 0 ,K l e p s c h I S e r b a n e s c u M . R e p r o d u c t i v e a b i l i t yo f w o r k m e n o c c u p a t i o n a l l y e x p o s e d t o l e a d .A r c h E n v i r o n H e a l t h 3 0 : 3 9 6 - 4 0 1 ( 1 9 7 5 ) .1 1 . Hu H . K n o w l e d g e o f d i a g n o s i s a n d r e p r o d u c -t i v e h i s t o r y a m o n g s u r v i v o r s o f c h i l d h o o dp l u m b i s m . Am J P u b l i c H e a l t h 8 1 : 1 0 7 0 - 1 0 7 2( 1 9 9 1 ) .1 2 . D i n g w a l l - F o r d y c e I , L an e R E . F o l l o w u p s t u d yo f l e a d w o r k e r s . B r J I n d Me d 2 0 : 3 1 3 - 3 1 5( 1 9 6 3 ) .1 3 . P i r k l e J L , S c h w a r t z J , L a n d i s R , H a r l a n WR.T h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n b l o o d l e a d l e v e l s a n db l o o d p r e s s u r e a n d i t s c a r d i o v a s c u l a r r i s ki m p l i c a t i o n s . Am J E p i d e m i o l 1 2 1 : 2 4 6 - 2 5 8( 1 9 8 5 ) .1 4 . d e C o r t W . V e r s h o o r MA, W i l b o w o A , v a nH e m m en J J . O c c u p a t i o n a l e x p o s u r e t o l e a da n d b l o o d p r e s s u r e : a s t u d y of 1 0 5 w o r k e r s .

AmJ I n d Me d 1 1 : 1 4 5 - 1 5 6 ( 1 9 8 7 ) .1 5 . N e ed le m an H L , S c h e l l A , B e l l i n g e r D , L e v i t o nA , A l l r e d E N . T h e l o n g - t e r m e f f e c t s o f e x p o -s u r e t o l o w d o s e s o f l e a d i n c h i l d h o o d . An 1 1y e a r f o l l o w - u p r e p o r t . N E n g l J Me d3 2 2 : 8 3 - 8 8 ( 1 9 9 1 ) .1 6 . N e e d l e m a n H L , B e l l i n g e r D . T h e h e a l t he f f e c t s o f l o w l e v e l e x p o s u r e t o l e a d . A n n u R e vP u b l H e a l t h 3 8 : 4 - 1 8 ( 1 9 9 1 ) .1 7 . N e e d l e m a n H L , Gunnoe C , L ev it on A .D e f i c i t s i n p s y c h o l o g i c a n d c l a s s r o o m p e r f o r -m a n c e i n c h i l d r e n w i t h e l e v a t e d d e n t i n e l e a dl e v e l s . N E n g l J Me d 3 0 0 : 6 8 9 - 6 9 5 ( 1 9 7 9 ) .1 8 . N ee dl em an H L , G a t s o n i s C A . L o w l e v e l l e a de x p o s u r e a n d t h e IQ o f c h i l d r e n : a m e t a a n a l y -s i s o f m o d e r n s t u d i e s J Am Me d A s s o c2 6 3 : 6 7 3 - 6 7 8 ( 1 9 9 0 ) .1 9 . B e l l i n g e r D , L e v i t o n A , W a t e r n a u x C ,N e e d l e m a n H , R a b i n o w i t z M . L o n g i t u d i n a la n a l y s e s o f p r e n a t a l a n d p o s t n a t a l l e a d e x p o s u r ea n d e a r l y c o g n i t i v e d e v e l o p m e n t . N E n g l JMe d 3 1 6 : 1 0 3 7 - 1 0 4 3 ( 1 9 8 7 ) .2 0 . A s t r i n K H , B i s h o p D F , W e t m u r J G , K a u l B C ,D a v i d o w B , D e s n i c k R J . A m i n o l e v u l i n i c a c i dd e h y d r a t a s e i s o z y m e s a n d l e a d t o x i c i t y . AnnN Y A c a d S c i 5 1 4 : 2 3 - 2 9 ( 1 9 8 7 ) .2 1 . W e t m u r J G , K a y a A H , P l e w i n s k a M , D e s n i c kR J . M o l e c u l a r c h a r a c t e r i z a t i o n of t h e h u m a nd e l t a - a m i n o l e v u l i n a t e d e h y d r a t a s e 2 ( A L A D 2 )a l l e l e : i m p l i c a t i o n s f o r m o l e c u l a r s c r e e n i n g o fi n d i v i d u a l s f o r g e n e t i c s u s c e p t i b i l i t y t o l e a d .A m J Hum G e n e t i c s 4 9 ( 4 ) : 7 5 7 - 7 6 3 ( 1 9 9 1 ) .2 2 . Wetmur J G , L e h n e r t G , D e s n i c k R J . T h ed e l t a - a m i n o l e v u l i n a t e d e h y d r a t a s e p o l y m o r -p h i s m : h i g h e r b l o o d l e a d l e v e l s i n l e a d w o r k e r sa n d e n v i r o n m e n t a l l y e x p o s e d c h i l d r e n w i t h 1 - 2a n d 2 - 2 i s o z y m e s . E n v i ro n R e s 5 6 : 1 0 9 - 1 1 9( 1 9 9 1 ) .2 3 . Z i e m s e n B , A n g e r e r J , L e h n e r t G , B e n k m a nHG, G o e d d e HW. P o l y m o r p h i s m o f d e l t a -a m i n o l e v u l i n i c a c i d d e h y d r a t a s e i n l e a de x p o s e d w o r k e r s . I n t A r c h O c c u p E n v i r o nH e a l t h 5 8 : 2 4 5 - 2 4 7 ( 1 9 8 6 ) .2 4 . B e n k m a n HG, G o g d a a n s k i P , G o e d d e HW.P o l y m o r p h i s m o f d e l t a - a m i n o l e v u l i n i c a c i dd e h y d r a t a s e i n v a r i o u s p o p u l a t i o n s . HumH e r e d 3 3 : 6 2 - 6 4 ( 1 9 8 3 ) .2 5 . P e t r u c c i R , L e o n a r d i A , B a t t i s t u z z i G . T h eg e n e t i c p o l y m o r p h i s m o f d e l t a - a m i n o l e v u l i n a t ed e h y d r a t a s e i n I t a l y . Hum G e n e t 6 0 : 2 8 9 - 2 9 0( 1 9 8 2 ) .2 6 . S e c c h i GC, E r b a L , C a m b i a g h i G . D e l t a -a m i n o l e v u l i n i c a c i d d e h y d r a t a s e a c t i v i t y o f e r y -t h r o c y t e s a n d l i v e r t i s s u e i n m a n : r e l a t i o n s h i pt o l e a d e x p o s u r e . A r c h E n v i r o n H e a l t h 8 :1 3 0 - 1 3 2 ( 1 9 7 4 ) .2 7 . G e i s s e S , B r u l l e r H J , D o s s M . P o r p h o b i l i n o g e ns y n t h a s e ( d e l t a - a m i n o l e v u l i n i c a c i d d e h yd r a t a s e ) a c t i v i t y i n h u m a n e r y t h r o c y t e s : r e a c t i -v a t i o n b y z i n c a n d d i t h i o t h r e i t o l d e p e n d i n g o ni n f l u e n c e o f s t o r a g e . C l i n Chim A c t a 1 3 5 :2 3 9 - 2 4 5 ( 1 9 8 3 ) .2 8 . M e r c i e r B , G a u c h e r C , F e u g e a s 0 , M a z u r i e rC . D i r e c t P CR f ro m w h ol e b l oo d w i t ho u tDNA e x t r a c t i o n . N u c l A c i d R e s 1 8 : 5 8 9 0( 1 9 9 0 ) .2 9 . W a t a n a b e H , Hu H , P a y t o n M , K o r r i c k S ,R o t n i t z k y A . C o r r e l a t e s o f b o n e a n d b l o o d l e a dl e v e l s i n c a r p e n t e r s . Am J I n d Me d 2 6 :2 5 5 - 2 6 4 ( 1 9 9 4 ) .3 0 . Hu H , A r o A , R o t n i t z k y A . B o n e l e a d m e a s u r e db y X - R a y f l o r e s c e n c e : e p i d e m i o l o g i c a l m e t h o d s .E n v i r o n H e a l t h P e r s p e c t 1 0 3 ( s u p p l 1 ) ( i n p r e s s ) .3 1 . Hu H , M i d l e r F , B u r g e r D . X - r a y f l u o r e s c e n c e :i s s u e s s u r r o u n d i n g t h e a p p l i c a t i o n o f a n e wt o o l f o r m e a s u r i n g l e a d b u r d e n . E n v i r o n R e s4 9 : 2 9 5 - 3 1 7 ( 1 9 8 9 ) .

2 5 2 E n v i r o n m e n t a l H e a l t h P e r s p e c t i v e s

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