1 Redaktionskommission Christian Damsa | Genève Thomas Dorn | Zürich Jürgen Drewe | Basel Jean-Marc Fritschy | Zürich Hennric Jokeit | Zürich Günter Krämer | Zürich (Vorsitz) Klaus Meyer | Tschugg Margitta Seeck | Genève Adrian M. Siegel | Zürich Gabriele Wohlrab | Zürich Beirat Andrea Capone Mori | Aarau Paul-André Despland | Lausanne Giovanni B. Foletti | Lavigny Jean-Marc Fritschy | Zürich Regina Henggeler-Dimmler | Unterägeri Christian W. Hess | Bern Kazimierz Karbowski | Muri b. Bern Max Kaufmann | Basel Günter Krämer | Zürich Theodor Landis | Genève Christoph Pachlatko | Zürich Markus Schmutz | Basel Franco Vassella | Bremgarten Jean-Guy Villemure | Lausanne Heinz-Gregor Wieser | Zürich Inhalt Editorial 1 Interaktionen zwischen Antiepileptika und oralen Antidiabetika Manuel Haschke 2 – 7 Interaktionen zwischen Antiepileptika und kardiovaskulären Medikamenten Michael Bodmer 8 – 13 Interaktionen zwischen Antiepileptika und Arzneimitteln zur Therapie und Prophylaxe der Migräne Claudia Becker und Jürgen Drewe 14 – 22 Interaktionen zwischen Antiepileptika und Antidepressiva / Neuroleptika Jürgen Drewe 23 – 26 Interaktionen zwischen Antiepileptika und antiinfektiver / antiretroviraler Medikation Christian Zimmermann und Heike Gloede 27 – 31 Interaktionen zwischen Antiepileptika und Zytostatika Yvonne D. Zysset Aschmann 32 – 37 Interaktionen zwischen Antiepileptika und hormonellen Kontrazeptiva Andrea Jung und Günter Krämer 38 – 41 Epilepsie-Liga-Mitteilungen 42 – 43 Kongresskalender 44 – 46 Epileptologie 1 | 2003 1 | 2006 ISSN 1660-3656 Epileptologie | Jahrgang 23 Schweizerische Liga gegen Epilepsie Ligue Suisse contre l’Epilepsie Lega Svizzera contro l’Epilessia Epilepsie-Liga Seefeldstrasse 84 CH-8034 Zürich
Epileptologie veröffentlicht sowohl angeforderte alsauch unaufgefordert eingereichte Manuskripte über al-le Themen der Epileptologie. Es werden in der Regel nurbislang unveröffentlichte Arbeiten angenommen. DieManuskripte oder wesentliche Teile daraus dürfen auchnicht gleichzeitig anderen Zeitschriften angeboten wer-den oder anderweitig bereits zur Publikation angenom-men worden sein. Alle Manuskripte werden zweifachbegutachtet. Von den Beiträgen werden keine Sonder-drucke erstellt, sie werden jedoch als pdf-Datei zusätz-lich auf der Liga-Homepage (www.epi.ch) veröffentlichtund können von dort heruntergeladen werden.
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- Zitierweise: Zeitschriftenartikel: Daoud AS, Batieha A,Abu-Ekteish F et al. Iron status: a possible risk factorfor the first febrile seizure. Epilepsia 2002; 43: 740-743 (bei bis zu vier Autoren werden alle genannt; Ab-kürzungen der Zeitschriften nach der „List of Journalsindexed in Index Medicus“); Bücher: Shorvon S. StatusEpilepticus. Its Clinical Features and Treatment inChildren and Adults. Cambridge: Cambridge Univer-sity Press, 1994; Buchkapitel: Holthausen H, TuxhornI, Pieper T et al. Hemispherectomy in the treatment ofneuronal migrational disorders. In: Kotagal P, LüdersHO (eds): The Epilepsies. Etiologies and Prevention.San Diego, London, Boston et al.: Academic Press,1999: 93-102
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Richtlinien für die Autoren
Arzneimittelinteraktionen (Wechselwirkungen zwi-schen verschiedenen gleichzeitig verabreichten Medika-menten) sind eine häufige und wichtige Quelle für un-erwünschte Arzneimittelwirkungen: sie können einer-seits in einem Wirkungsverlust bestehen oder anderer-seits dosisabhängig gesteigerte Wirkungen oder uner-wünschte (toxische) Wirkungen bedeuten. Ein wichti-ger Risikofaktor für Interaktionen ist das Lebensalterdes Patienten, damit verbunden sind weitere Risikofak-toren wie die Anzahl der Begleiterkrankungen (Poly-morbidität) und der verschriebenen Medikamente (Po-lypharmazie). Die Wahrscheinlichkeit von Interaktionensteigt zusätzlich auch mit der Anzahl der in die Behand-lung des Patienten involvierten Ärzte an, die in teilwei-ser Unkenntnis der Medikamentenverschreibung deranderen beteiligten Ärzte (häufig ist keine umfassendeArzneimittelanamnese möglich), ihre medikamentöseTherapie beginnen [1].
Die meisten Arzneimittelinteraktionen wären ver-meidbar, wenn bei der Medikamentenauswahl alleinauf dokumentierte Interaktionen geachtet würde. Ursa-chen der (pharmakokinetischen) Interaktionen, die mitVeränderungen der Wirkstoffkonzentrationen einesoder beider beteiligten Medikamente einhergehen, sindhäufig in der Beeinflussung metabolischer Enzyme(zum Beispiel der Cytochrom P450-Isoenzyme, CYPs;UDP-Glukuronyltransferasen) oder von Transportprotei-nen (zum Beispiel P-Glycoprotein, Pgp) zu finden. Auf-grund der Wechselwirkung auf diese Enzyme oderTransportproteine kann eine Vielzahl theoretisch mögli-cher oder wahrscheinlicher Interaktionen identifiziertwerden. Dem steht nur eine geringe Anzahl vontatsächlich gut dokumentierten, klinisch relevanten In-teraktionen gegenüber. Hier liegt unserer Meinungnach ein deutliches „Underreporting“ vor. Aus diesemGrunde sollten neue Kombinationen in der Anfangs-phase gut klinisch beobachtet und unter Umständendie Medikamentenkonzentrationen der potenziell inter-agierenden Medikamente bestimmt werden.
Von den Medikamentengruppen zeichnen sich dieenzyminduzierenden Antiepileptika, Makrolid-Antibio-tika, Azol-Antimykotika, HMG-CoA-Reduktase-Inhibito-ren (Statine), Immunmodulatoren, HIV-Protease-Inhibi-toren sowie insbesondere die psychotropen Medika-mente [1] durch ein nachgewiesenermassen höheresInteraktionspotenzial aus.
Obwohl Anfallsfreiheit in der Behandlung der Epi-lepsie prinzipiell auch nur mit einem Medikament mög-lich ist, erscheint trotzdem in der Vielzahl der Fälle eineKombinationsbehandlung angezeigt. Der ältere Epilep-tiker hat zusätzlich andere Begleitkrankheiten, die ih-rerseits eine medikamentöse Behandlung erfordern.Die jüngere Epileptikerin wünscht schliesslich häufig ei-ne hormonelle Kontrazeption. Auch in anderen Gebie-ten als der Epilepsie werden Antiepileptika meist inKombinationstherapie eingesetzt (zum Beispiel beichronischen Schmerzsyndromen als Ko-Analgetika oderin der Psychiatrie bei der Therapie und Prophylaxe vonbipolaren Störungen).
Aus diesen Gründen versuchen im vorliegendenHeft verschiedene Autoren, die wichtigsten klinisch relevanten Interaktionen von Antiepileptika mit denHauptmedikamenten aus wichtigen anderen therapeu-tischen Bereichen (Diabetes, kardiovaskuläre Erkran-kungen, Migräne, psychiatrische Erkrankung, Infek-tionskrankheiten, Onkologie, Gynäkologie) darzustellen.
Jürgen Drewe
1. Tamblyn RM, McLeod PJ, Abrahamowicz M et al. Do too many cooks spoil
the broth? Multiple physician involvement in medical management of el-
derly patients and potentially inappropriate drug combinations. CMAJ
1996; 154: 1177-1184
Interaktionen mit Antiepileptika
Prof. Dr. med. Jürgen Drewe
1Epileptologie 2006
2 Epileptologie 2006
Interaktionen zwischen Antiepileptika und oralen Antidiabetika
Interaktionen zwischen Antiepileptika und oralen Antidiabetika | Manuel Haschke
Zusammenfassung
Aufgrund gemeinsamer Eigenschaften wie hoherProteinbindung und zum Teil gemeinsamer Abbauwegein der Leber sind bei der Kombination von Antiepilep-tika und oralen Antidiabetika vor allem pharmakokine-tische Interaktionen zu erwarten.
Wegen der hohen Bioverfügbarkeit der meisten An-tiepileptika und oralen Antidiabetika ist das Inter-aktionspotenzial auf Ebene der Absorption gering.
Es gibt Hinweise, dass die stark proteingebundenenoralen Antidiabetika das Antiepileptikum Phenytoinaus seiner Proteinbindung verdrängen und wegen derengen therapeutischen Breite und nicht linearen Kine-tik von Phenytoin eine klinisch signifikante Interaktionverursachen können.
Phenobarbital und Carbamazepin beschleunigendurch Enzyminduktion den Abbau von Glibenclamidund Nateglinid, respektive Pioglitazon und Repaglinid.Umgekehrt verlangsamt Valproat durch Enzymhem-mung den Abbau von Sulfonylharnstoffen und Nategli-nid. Entsprechend kann die klinische Wirkung dieserSubstanzen vermindert respektive verstärkt werden.
Viele dieser potenziellen Interaktionen wären wahr-scheinlich in Form von Veränderungen der Wirkstoffex-positionen nachweisbar, da aber diese Messungen oftfehlen, können die Effekte meistens nicht quantifiziertwerden. Die fehlenden Hinweise aus klinischen Studienoder Fallbeschreibungen in der Literatur lassen jedochdarauf schliessen, dass die meisten dieser Interaktionenklinisch nicht signifikant sind.
Interactions between Anticonvulsant and Oral Hypoglycemic Drugs
Since most anticonvulsants and oral hypoglycemicdrugs are extensively metabolized in the liver and manydrugs of both groups are also highly bound to plasma-proteine a high rate of pharmacokinetic drug-drug interactions can be expected.
With a few exceptions anticonvulsants and oral hy-poglycemic drugs are highly bioavailable with a low riskof relevant interactions on the absorption level.
There is evidence that highly protein bound oral hy-poglycemic agents can displace phenytoin from its pro-
tein binding site. Due to the narrow therapeutic indexand non-linear pharmacokinetics of phenytoin this maybe of clinical relevance.
Phenobarbital and carbamazepine increase the eli-mination of glibenclamide, nateglinide, pioglitazoneand repaglinide by induction of the metabolizing cyto-chromes. On the other hand valproic acid decreases theelimination of sulfonylurea compounds and nategli-nide. Accordingly a decrease or increase of the clinicaleffect of these drugs can be expected.
Many of these expected drug interactions could bedetected most likely by quantitative analysis of changesin drug exposure. Since quantitative data often is notavailable it is difficult to predict the extent of an anti-cipated drug interaction. On the other hand missingevidence from clinical studies or case reports in the literature suggests that most of these potential drug-drug interactions are not clinically significant.
Résumé
En raison de leurs propriétés partagées telles qu’uneforte liaison des protéines et des voies de métaboli-sation en partie communes dans le foie, c’est surtout enprésence d’une combinaison d’antiépileptiques etd’antidiabétiques que des interactions pharma-cocinétiques seront probables.
Vu la biodisponibilité élevée de la plupart des anti-épileptiques et des antidiabétiques oraux, le potentield’interaction est faible au niveau de l’absorption.
Certains indices suggèrent que les antidiabétiquesoraux fortement liés par les protéines évincent l’anti-épileptique phénytoïne de sa liaison protéinique etpeuvent provoquer une interaction cliniquement signi-ficative à cause du spectre thérapeutique étroit et de lacinétique non linéaire de la phénytoïne.
Le phénobarbital et la carbamazépine accélèrent parinduction enzymatique la métabolisation de glibencla-mide et de nateglinide, ainsi que de pioglitazone et deréaglinide. Inversement, le valproate freine par inhibi-tion enzymatique la métabolisation de substances sul-fonyluriques et de nateglinide. L’effet clinique de cettesubstance pourra être diminué ou renforcé en con-séquence.
Beaucoup d’interactions potentielles seraient sansdoute prouvables sous forme de modifications des ex-positions aux principes actifs, mais comme ces mesuresfont souvent défaut, il n’est généralement pas possiblede quantifier les effets. Cependant, l’absence deréférences en la matière et dans les études cliniques etdans les cas décrits dans la littérature suggère que la
Manuel Haschke, Klinische Pharmakologie und Toxikologie, Universitätsspital Basel
Epileptologie 2006 3Interaktionen zwischen Antiepileptika und oralen Antidiabetika | Manuel Haschke
plupart de ces interactions sont d’une importance clinique plutôt anecdotique.
Einleitung
Arzneimittelinteraktionen können auftreten, wennzwei oder mehr Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht wer-den. Dabei steigt das Risiko für Arzneimittelinteraktio-nen mit der Anzahl der eingesetzten Substanzen [1].Epilepsiepatienten, die für eine erfolgreiche Anfallspro-phylaxe eine Kombinationsbehandlung benötigen oderdie noch andere Begleiterkrankungen haben, sind somiteinem erhöhten Risiko für Arzneimittel-Interaktionenausgesetzt.
Man unterscheidet dabei zwischen pharmakokineti-schen Interaktionen, wo die Konzentration von einemoder mehreren Wirkstoffen durch die Kombinations-
behandlung verändert werden, und pharmakodyna-mischen Interaktionen, wo es zu synergistischer oderantagonistischer Beeinflussung der pharmakologischenWirkung ohne Veränderungen der Konzentration dereinzelnen Wirkstoffe kommt.
Bei der Kombination von Antiepileptika und oralenAntidiabetika stehen vor allem die pharmakokine-tischen Interaktionen im Vordergrund. Sie können dieFolge sein von Änderungen bei der Absorption, der Dis-tribution oder des Metabolismus und der Eliminationder Wirkstoffe.
Absorption
Antiepileptika mit Ausnahme von Gabapentin unddie meisten oralen Antidiabetika haben eine hohe bissehr hohe Bioverfügbarkeit (Tabellen 1 und 2), das
heisst der grösste Teil einer verabreichten Dosis er-scheint im systemischen Kreislauf. Arzneistoffe mithoher Bioverfügbarkeit sind in der Regel wenig anfälligauf Interaktionen im Bereich der Absorption und derpräsystemischen Elimination und weisen meist eine ge-ringere interindividuelle Variabilität auf als Substanzenmit tiefer Bioverfügbarkeit.
Distribution
Nach der Absorptionsphase spielen für die Vertei-lung der Arzneistoffe im Körper die Fettlöslichkeit unddie Proteinbindung eine wichtige Rolle. Die meistenoralen Antidiabetika mit Ausnahme von Metformin undMiglitol weisen eine sehr hohe Bindung an Plasmapro-teine auf. Bei den Antiepileptika sind Phenytoin, Val-proat und Tiagabin stark proteingebunden. Die Verdrän-gung eines stark proteingebundenen Arzneistoffes ausder Proteinbindung führt zu einer (meist passageren)Erhöhung seiner freien, pharmakologisch wirksamenKonzentration. Dies kann vor allem bei Medikamentenmit einer engen therapeutischen Breite wie Phenytoinoder Valproat von Bedeutung sein. Hinzu kommt dieTatsache, dass bei Phenytoin der Abbau und bei Val-
proat die Proteinbindung bei therapeutischen Konzent-rationen sättigbar sind. Dies bedeutet, dass kleine Än-derungen von Dosis, Aktivität der abbauenden Enzymeoder der Proteinbindung zu einer nicht linearen, schwervorhersagbaren Änderung der Konzentration führenkönnen. In einer kleinen Studie mit 17 stabil mitPhenytoin eingestellten Epilepsiepatienten verursachtedie Gabe des (in der Schweiz nicht erhältlichen) Anti-diabetikums Tolbutamid durch Verdrängung vonPhenytoin aus der Proteinbindung einen vorübergehen-den Anstieg der freien Phenytoinkonzentration um 45%[2]. Ein Einzelfallbericht beschreibt das Auftreten vonklinischen Zeichen der Phenytoin-Toxizität, welche nachAbsetzen von Tolbutamid vollständig regredient waren [3].
Für die in der Schweiz eingesetzten oralen Antidia-betika gibt es in der Literatur hingegen keine Hinweiseauf klinisch signifikante Interaktionen mit Phenytoinoder Valproat aufgrund von Verdrängung aus der Pro-teinbindung [4-6].
4 Epileptologie 2006 Interaktionen zwischen Antiepileptika und oralen Antidiabetika | Manuel Haschke
Cytochrome, die hauptsächlich am Abbau beteiligt sind, oder die stark induziert / gehemmt werden, sind fett ge-druckt; CYP = Cytochrom
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5Epileptologie 2006
Metabolismus / Elimination
Die meisten Antiepileptika werden extensiv hepa-tisch metabolisiert, vorwiegend über die CytochromP450 (CYP)-Enzyme 2C9, 2C19 und 3A4 (Tabelle 1). Topi-ramat und Lamotrigin sind keine CYP-Substrate, siewerden in der Leber glukuronidiert und dann renal eli-miniert. Levetiracetam wird kaum, Gabapentin und Vi-gabatrin werden gar nicht hepatisch abgebaut, sondernunverändert renal eliminiert. Viele Antiepileptika sindnicht nur Substrate, sondern auch Induktoren oderHemmer von CYP-Enzymen (Tabelle 1). Die älteren Anti-epileptika wie Phenobarbital, Carbamazepin undPhenytoin sowie Topiramat und Felbamat induzierenCYP 3A4. Carbamazepin ist zudem ein Induktor von CYP2C8, Phenobarbital von CYP 2C9 und 2C19. Der für dieInteraktion mit oralen Antidiabetika einzig relevanteHemmer ist Valproat, welches CYP 2C9 hemmt.
Mit Ausnahme von Metformin und Miglitol (Elimi-nation unverändert renal) werden auch die oralen Anti-diabetika hepatisch über CYP metabolisiert, vorwie-gend über CYP 2C8, 2C9 und 3A4 (Tabelle 2). Die Thiazo-lidindione Rosiglitazon und Pioglitazon sind zusätzlichInduktoren von CYP 3A4, Glibenclamid der einzig rele-vante Hemmer (CYP 2C9).
Da ein Grossteil der Substanzen aus beiden Medika-mentengruppen in der Leber über die gleichen CYP ab-gebaut wird, ergeben sich sowohl innerhalb der Gruppeder Antiepileptika als auch bei Kombination von Anti-epileptika mit oralen Antidiabetika viele Interaktions-möglichkeiten (Tabelle 3). Bei vielen der theoretischmöglichen Interaktionen ist aber nur einer von mehre-ren Abbauwegen betroffen, es stehen alternative, vonder Interaktion nicht betroffene Abbauwege zur Ver-fügung, und die Wahrscheinlichkeit für eine klinischsignifikante Interaktion ist klein. Sind hingegen alle Ab-bauwege von einer Interaktion betroffen, dann steigtdie Wahrscheinlichkeit für relevante Interaktionen. Diewichtigsten Wirkstoff-Kombinationen mit potenziell relevanten Interaktionen sind im Folgenden kurz be-schrieben.
Phenobarbital – Glibenclamid / – Nateglinid
Carbamazepin – Pioglitazon / – Repaglinid
Durch Induktion der abbauenden Enzyme beschleu-nigt Phenobarbital den Abbau von Glibenclamid undNateglinid, Carbamazepin beschleunigt den Abbau vonPioglitazon und Repaglinid. Leider kann das Ausmassdieser Interaktionen wegen fehlender Daten in der Lite-ratur nicht genauer quantifiziert werden. Es kann aberanhand einer randomisierten, plazebokontrollierten In-teraktionsstudie zwischen Repaglinid und dem starkenCYP 3A4-Induktor Rifampicin etwa abgeschätzt werden.Rifampicin führte zu einer signifikanten Reduktion derFläche unter der Konzentrations-Zeitkurve (- 57%), der
maximalen Konzentration (- 41%) und der klinischenWirkung von Repaglinid [7]. Entsprechend kann beiKombinationen mit Phenobarbital oder Carbamazepinmit einer Verminderung der klinischen Wirkung deroben aufgeführten oralen Antidiabetika gerechnetwerden.
Valproat – Sulfonylharnstoffe / – Nateglinid
Durch Hemmung aller am Metabolismus beteiligtenEnzyme verlangsamt Valproat den Abbau von Sulfonyl-harnstoffen und Nateglinid. Da zudem Valproat, Sul-fonylharnstoffe und Nateglinid hoch proteingebundensind und die Proteinbindung von Valproat schon im Be-reich von therapeutischen Valproatkonzentrationen sät-tigbar ist [8], besteht für diese Medikamentenkombina-tionen theoretisch ein grosses Interaktionspotential.Entsprechend ist mit einer verstärkten klinischen Wir-kung sowohl von Valproat als auch der Sulfonylharn-stoffe und Nateglinid zu rechnen. In der Literatur findetman aber auch hier keine Hinweise für klinisch signifi-kante Interaktionen im Sinne von Valproat-Intoxikatio-nen oder relevanten Hypoglykämien [4, 5].
Thiazolidindione sind dosisabhängige Induktorenvon CYP3A4. Unter Troglitazon (erstes Thiazolidin aufdem Markt, wegen Hepatotoxizität nicht mehr im Han-del) wurden klinisch signifikante Interaktionen mit an-deren CYP3A4-Substraten (Statine, Cyclosporin) be-schrieben [9-11]. Unter Pioglitazon und Rosiglitazonwurden bis jetzt keine klinisch relevanten Interaktionenbeobachtet. Dies kann damit erklärt werden, dass beideSubstanzen im Vergleich zu Troglitazon in viel tieferenDosen eingesetzt werden und die resultierenden tie-feren Plasmakonzentrationen nur zu einer geringenCYP3A4-Induktion führen [12].
Schlussfolgerungen
Aufgrund der hohen Proteinbindung und des Ab-baus über die gleichen Cytochrome in der Leber ergebensich theoretisch für viele orale Antidiabetika und Anti-epileptika Interaktionsmöglichkeiten. Obwohl einigedieser Interaktionen bei genauer Messung derWirkstoffexposition wahrscheinlich nachweisbarwären, lassen die fehlenden Hinweise in der Literaturaber darauf schliessen, dass die meisten dieser Inter-aktionen klinisch nicht signifikant sind.
Interaktionen zwischen Antiepileptika und oralen Antidiabetika | Manuel Haschke
6 Epileptologie 2006 Interaktionen zwischen Antiepileptika und oralen Antidiabetika | Manuel Haschke
Pfeile bezeichnen die aufgrund der Interaktion erwartete Konzentrationsänderung des in der Spalte genannten oralen Antidiabetikums. Ist das Antiepileptikum auch von der Interaktion betroffen, ist der Wirkstoffname im Felderwähnt. Dicke Pfeile = alle am Abbau beteiligten Enzyme sind von der Interaktion betroffen. Dünne Pfeile = nicht alle am Abbau beteiligten Enzyme sind von der Interaktion betroffen oder Interaktion mitschwachem Induktor/Hemmer. Cytochrome, die hauptsächlich am Abbau beteiligt sind, oder die stark induziert / gehemmt werden, sind fett ge-druckt.
7
Referenzen
1. May FE, Stewart RB, Cluff LE. Drug interactions and multiple drug
Epileptologie 2006Interaktionen zwischen Antiepileptika und oralen Antidiabetika | Manuel Haschke
Zusammenfassung
Antiepileptika bieten aufgrund ihres überwiegendhepatischen Metabolismus über Cytochrom P450-Isoenzyme zahlreiche Möglichkeiten zu pharmakokine-tischen Wechselwirkungen mit kardiovaskulären Medi-kamenten. Dabei sind vor allem die älteren Antiepilepti-ka wie Phenytoin oder Carbamazepin betroffen. Vor al-lem auch wegen ihrer pharmakokinetischen Eigen-schaften mit geringem Interaktionspotenzial bietenneuere Antiepileptika wie Gabapentin, Vigabatrin oderLevetiracetam Vorteile gegenüber älteren Präparaten.Die kardiovaskulären Medikamente betreffend ist beiKalziumantagonisten, Amiodaron, Statinen und vor al-lem oralen Antikoagulantien Vorsicht geboten. ACE-Hemmer, AT-II-Blocker, Betablocker oder Diuretika sinddemgegenüber als relativ sicher einzustufen.
Interactions between Antiepileptic and Cardiovas-cular Drugs
Due to their predominant hepatic metabolism bycytochrome P450 isoforms, antiepileptic drugs maycause theoretically numerous pharmacokinetic drug in-teractions with cardiovascular drugs. The old anti-epileptics such as phenytoin and carbamazepine areshown to cause most of these interactions. Due to theirlow potential for drug interactions, the newer anti-epileptic drugs (such as gabapentin, vigabatrine or levi-tiracetam) are less associated with these risks than theolder drugs. From the cardiovascular drugs, calcium antagonists, amiodarone, statins and the oral anti-coagulants show a higher risk for the development ofdrug interactions. On the other hand, ACE-inhibitors,AT-II blockers, beta blockers and diuretics seem to be safe with regard to the development of drug inter-actions with antiepileptic drugs.
Résumé
En raison de leur métabolisation avant tout hépa-tique par voie d’isoenzymes du cytochrome P450, lesantiépileptiques présentent de nombreuses possibilités
d’interactions pharmacocinétiques avec des médica-ments cardiovasculaires, les principaux concernés étantles antiépileptiques des premières générations du genrephénytoïne ou carbamazépine. Les antiépileptiquesplus récents de type gabapentine, vigabatrine ou lévéti-racétame présentent des avantages par rapport auxproduits plus anciens, notamment à cause de leurs pro-priétés pharmacocinétiques au potentiel d’interactionréduit. Concernant les médicaments cardiovasculaires,la prudence sera surtout de mise avec les antagonistesdu calcium, l’amiodarone, les statines et par-dessustout, les anticoagulants oraux. Les inhibiteurs de l’ACE,les AT-II-bloquants, les bêtabloquants ou les diurétiquesen revanche peuvent être considérés comme relative-ment sûrs.
Einführung
1971 wurde durch Janz und Schmidt [1] berichtet,dass drei Patientinnen unter antiepileptischer Therapiemit Primidon, Phenobarbital beziehungsweise einerKombination aus Phenytoin und Phenobarbital trotz re-gelrechter oraler Kontrazeption schwanger wurden. AlsUrsache liess sich ein beschleunigter Abbau der verab-reichten Geschlechtshormone unter gleichzeitiger an-tiepileptischer Therapie nachweisen.
Diese Wechselwirkung zwischen Antiepileptika undoralen Kontrazeptiva ist ein bekanntes Beispiel einerunerwünschten Arzneimittelinteraktion. Das Risiko un-erwünschter Wechselwirkungen im Rahmen einer Phar-makotherapie ist erhöht bei• Polymedikation (vor allem beim älteren Menschen
[2])• eingeschränkter Organkapazität (Leber- oder Nieren-
insuffizienz, vor allem beim älteren Menschen)• Applikation von Medikamenten geringer therapeuti-
scher Breite (zum Beispiel Phenytoin, Digoxin), nichtlinearer Pharmakokinetik (zum Beispiel Carbam-azepin, Phenytoin, Valproat) sowie hochgradiger Proteinbindung (Phenytoin, Valproat).
Ältere Menschen sind bezüglich Wechselwirkungen be-sonders betroffen. Nicht nur wegen der eingeschränk-ten Kapazität von Leber und Niere, Arzneimittel zu verstoffwechseln respektive auszuscheiden; offenbarist auch die pharmakodynamische Empfindlichkeit desGehirns gegenüber Antiepileptika [3] erhöht. Erschwe-rend kommen die im Alter deutlich erhöhte Prävalenzkardiovaskulärer Erkrankungen und die damit verbun-dene Polymedikation hinzu.
Prinzipiell entstehen pharmakokinetische Wechsel-wirkungen zwischen Arzneimitteln aufgrund wechsel-
8 Epileptologie 2006 Interaktionen zwischen Antiepileptika und kardiovaskulären Medikamenten | Michael Bodmer
Michael Bodmer, Bereich Innere Medizin, Universitätsspital Basel
Interaktionen zwischen Antiepileptika und kardiovaskulären Medikamenten
9Epileptologie 2006
seitiger Beeinflussung von Resorption, Verteilung, Bio-transformation und Ausscheidung. Das mit Sicherheitgrösste Interaktionspotenzial geht von der gegenseiti-gen Beinflussung der Biotransformation aus, auf derenBesprechung im folgenden Text fokussiert wird. Einegegenseitige Konkurrenzierung der Plasmaproteinbin-dung spielt hauptsächlich bei Neubeginn respektive Zu-gabe entsprechend relevanter Medikamente eine Rolle.
Pharmakokinetik relevanter Antiepileptika
Als zumeist lipophile Substanzen sind Antiepileptikagut bioverfügbar und werden vorwiegend in der Lebermetabolisiert, meistens in zwei Reaktionsschritten:Phase-I-Reaktionen (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse)und Phase-II-Reaktionen (u.a. Glukuronidierung, Sulfa-tierung). Der überwiegende Anteil der Phase-I-Reaktio-nen wird von Cytochrom P450-Isoenzymen katalysiert.Dabei lässt sich neben einer hochgradigen interindivi-duellen Variabilität der Enzymaktivität eine Enzymhem-mung oder Enzyminduktion durch zahlreiche Medika-mente nachweisen. Tabelle 1 gibt eine Übersicht überdie wichtigsten heute verwendeten Antiepileptika (adaptiert nach [4-9]) und stuft deren Potenzial ein betreffend Interaktionen mit anderen Substanzen. Tabelle 2 zeigt die im Metabolismus von Antiepileptikaund kardiovaskulären Substanzen wichtigsten Cyto-chrome, deren Substrate, Induktoren und Inhibitoren.
Biotransformation relevanter kardiovaskulärerMedikamente und ihre Interaktion mit Anti-epileptika
Orale Antikoagulantien (OAK)
Orale Antikoagulantien werden über verschiedeneCytochrome gemäss Tabelle 3 metabolisiert. Aufgrundihrer geringen therapeutischen Breite sowie ausgepräg-ten Proteinbindung sind OAK einem hohen Interakti-onspotenzial ausgesetzt. Phenytoin soll initial die anti-koagulierende Wirkung von Warfarin verstärken, imweiteren zeitlichen Verlauf jedoch abschwächen [26,27]. Für Felbamat wird eine Wirkungsverstärkung vonWarfarin beschrieben [26]. Barbiturate und Carbam-azepin beschleunigen den Abbau von Warfarin [26, 28].Für Levetiracetam und Oxcarbazepin konnte in zwei Ar-beiten keine Interaktion mit Warfarin nachgewiesenwerden [29, 30]. Prinzipiell dürften sich Acenocoumarolund Phenprocoumon, was Interaktionen mit Antiepilep-tika angeht, ähnlich verhalten wie Warfarin.
Thrombozytenaggregationshemmer
Acetylsalicylsäure wird nicht über Cytochrom P450abgebaut. Clopdiogrel ist ein Prodrug und wird vonCYP3A4 hepatisch aktiviert. Theoretisch denkbar wäre
Interaktionen zwischen Antiepileptika und kardiovaskulären Medikamenten | Michael Bodmer
Tabelle 1: Übersicht über Abbauwege und Interaktionspotenzial relevanter Antiepileptika
eine verstärkte Clopidogrel-Wirkung unter dem Einflussvon CYP3A4-Induktoren sowie eine verminderte Throm-bozyten-Aggregation bei Komedikation mit CYP3A4-In-hibitoren. Als klinisch relevante Interaktion beschreibenQuinn [34] und Klaassen [35] eine Phenytoin-Intoxikati-on bei gleichzeitiger Gabe von Ticlopidin.
Amiodaron
Amiodaron ist Substrat von CYP2C8 und CYP3A4, deraktive Metabolit N-Desethylamiodaron ist ein Substratvon P-Glykoprotein (Pgp) und des organischen Anionen-austauschers (OATP2). Amiodaron und sein Metabolithemmen ihrerseits einige Cytochrome (siehe Tabelle 2)
[23, 36]. An gesunden Freiwilligen konnte gezeigt wer-den, dass Amiodaron den Abbau von Phenytoin hemmt,dabei prozentual die freie Fraktion im Gleichgewicht al-lerdings nicht beeinflusst [37, 38]. Eine 25%-ige Dosis-reduktion von Phenytoin bei gleichzeitiger Amiodaron-Applikation wird empfohlen [38]. Hinweise in der Lite-ratur bezüglich klinisch relevanter Interaktionen zwi-schen Carbamazepin und Amiodaron konnten abernicht gefunden werden [39].
Digoxin
Digoxin wird ausschliesslich renal eliminiert undnicht hepatisch metabolisiert, ist aber ein Pgp-Substrat.Carbamazepin, Felbamat, Gabapentin, Lamotrigin, Phe-
Interaktionen zwischen Antiepileptika und kardiovaskulären Medikamenten | Michael Bodmer
Tabelle 2: Substrate, Inhibitoren und Induktoren der relevantesten Cytochrom P450-Isoformen und UDP-Glucuronyl-transferasen (UGT)
CYP = Cytochrom P450-Isoenzym. Kardiovaskuläre Substanzen sind kursiv gedruckt (adaptiert nach [4,21-25]).Hauptabbauwege, potente Hemmer oder Induktoren sind fett hervorgehoben.
CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2C8 CYP3A4Phenprocoumon [31] x x xAcenocoumarol [32] x x xWarfarin [33] x x
CYP = Cytochrom P450-Isoenzym. Hauptabbauwege sind fett hervorgehoben.
11Epileptologie 2006
nobarbital, Phenytoin und Valproat sind ebenfalls Pgp-Substrate [40] und könnten über kompetitive Hem-mung des intestinalen Pgp einen Anstieg des Digoxin-Plasmaspiegels bewirken. Allerdings zeigte Rameis [41],dass bei Komedikation von Phenytoin und Digoxindeutlich erniedrigte Digoxin-Plasmaspiegel resultier-ten, wobei der Mechanismus nicht erklärt wurde. FürTiagabin und Digoxin [42] liessen sich keine Interaktio-nen nachweisen. Bezüglich Carbamazepin, Felbamat,Gabapentin, Lamotrigin, Phenobarbital und Valproatliessen sich in der Literatur keine Interaktionen mitDigoxin finden.
Kalziumantagonisten
Diltiazem wird über CYP3A4 abgebaut und ist einPgp-Substrat [43]. Die Dihydropyridine (unter anderemAmlodipin, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin,Nimodipin, Nisoldipin und Nitrendipin) werden eben-falls über CYP3A4 metabolisiert [44]. Zusätzlich sind Ni-fedipin, Nitrendipin und Felodipin Inhibitoren von Pgp.Eine abgeschwächte antihypertensive Wirkung beigleichzeitiger Applikation von CYP3A4-Induktoren wur-de für Nilvadipin und Carbamazepin beschrieben [45].Für Nimodipin wurde eine ausgeprägte Reduktion derPlasmaspiegel bei gleichzeitiger Gabe von Carbam-azepin, Phenytoin oder Phenobarbital [46] gemessen.Für Oxcarbazepin wurde eine geringe Senkung des Felo-dipin-Plasmaspiegels nachgewiesen [16]. Da Verapamilüber verschiedene Cytochrome (CYP1A2, CYP2C8 undCYP3A4) abgebaut wird, sollten ähnliche Effekte wie beiden Dihydropyridinen tendenziell weniger erwartetwerden, da die Effekte auf eines der Cytochrom-Isoen-zyme durch die Wirkung der anderen kompensiert wer-den könnten. Verapamil und Diltiazem sind schliesslichzusätzlich Hemmer von CYP3A4 und können damit denAbbau von Carbamazepin verlangsamen [47, 48].
Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren(ACEIs)
Die meisten ACEIs (unter anderem Benazepril, Cila-zapril, Fosinopril, Perindopril, Quinapril, Ramipril) sindProdrugs, die selber inaktiv sind und in der Leber in dieaktive Form umgewandelt (Ausnahmen: Captopril,Enalaprilat und Lisinopril) und vorwiegend renal ausge-schieden werden. Trotz wachsender Evidenz, dass dieProdrugs CYP3A4-abhängig aktiviert werden [22], wur-den ACEIs bisher generell nicht mit klinisch relevantenInteraktionen assoziiert.
Angiotensin II-Rezeptor-Blocker
Nur Losartan (Abbau vor allem über CYP3A4 undCYP2C9) und Irbesartan (Abbau vor allem über CYP3A4
und CYP2C9) werden relevant über Cytochrome verstoffwechselt [49, 50]. Phenobarbital reduziert diePlasmaspiegel von Losartan respektive seines aktivenMetaboliten E-3174 signifikant [21]. Somit könnten dieCytochrome-induzierenden Antiepileptika die Blutdrucksenkende Wirkung von Losartan und Irbesartan beein-trächtigen.
Betablocker
Die meisten eher lipophilen Betablocker (Bisoprolol,Metoprolol, Timolol und Carvedilol) werden überCYP2D6 metabolisiert. Propranolol wird zusätzlich überCYP2C19 [22], Carvedilol über CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9und CYP2E1 [51] sowie Bisoprol über CYP3A4 [52] ver-stoffwechselt. Nadolol, Atenolol und Sotalol werden vorallem renal eliminiert. Aufgrund der dominanten Rollevon CYP2D6 sowie der verschiedenen möglichen Ab-bauwege der Einzelsubstanzen ist mit einer relevantenInteraktion zwischen Betablockern und Antiepileptikanicht zu rechnen.
Diuretika
Thiazide (zum Beispiel Hydrochlorothiazid, Chlorta-lidon, Metolazon) werden renal ausgeschieden. Schlei-fendiuretika ( zum Beispiel Furosemid, Piretanid, Bume-tanid, Torasemid) werden sowohl hepatisch metaboli-siert als auch renal sezerniert [53, 54]. Klinisch relevan-te Interaktionen mit Antiepileptika sind aufgrund derfehlenden Abhängigkeit vom Cytochrom P450-Systemnicht zu erwarten.
Statine (HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren)
Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin und in gerin-gem Masse Fluvastatin werden über CYP3A4, Fluvasta-tin zudem über CYP2C9 und CYP2C8 abgebaut [55, 56].Pravastatin [56], Pitavastatin [57] und Rosuvastatin [58]sollen nicht oder nur unwesentlich vom CytochromP450-System metabolisiert werden. Lovastatin, Simva-statin, Atorvastatin und Fluvastatin wurden in-vitro alsInhibitoren von CYP2C8 identifiziert [59]. Fluvastatinhemmt zudem CYP2C9 [60].
Für Phenytoin wurde eine abgeschwächte Lipid-senkung unter gleichzeitiger Therapie mit Atorvastatinund Simvastatin dokumentiert [61]. Carbamazepin ver-mochte die Plasmaspiegel von Simvastatin stark zu sen-ken [62]. Aus pharmakologischer Sicht würde also derVerwendung von Pravstatin, Pitavastatin oder Rosuva-statin bei gleichzeitiger Applikation Cytochrom P450-induzierender Antiepileptika der Vorzug gegeben.
Interaktionen zwischen Antiepileptika und kardiovaskulären Medikamenten | Michael Bodmer
Fibrate
Bezafibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Ciprofibrat werden zumindest teilweise über CYP3A4abgebaut und renal ausgeschieden [63]. Obwohl prinzi-piell möglich, konnten in der Literatur keine Interaktio-nen mit CYP3A4-induzierenden Antiepileptika gefun-den werden.
Bosentan und Sildenafil
Beide Medikamente werden zur Behandlung derpulmonal arteriellen Hypertonie eingesetzt. Sildenafilwird vor allem über CYP3A4 und zu einem geringerenAnteil, wahrscheinlich klinisch nicht relevant [64], überCYP2C9 metabolisiert [65].
Bosentan wird über CYP3A4 und CYP2C9 abgebautund ist ein Induktor dieser beiden Enzyme. Für Warfarinkonnte eine Wirkungseinbusse unter Bosentan-Thera-pie nachgewiesen werden [66]. Obwohl nicht beschrie-ben, sind Interaktionen von Sildenafil und Bosentan mitCYP3A4- und CYP2C9-induzierenden Antiepileptikadenkbar und wahrscheinlich.
Schlussfolgerungen
Vor allem die älteren Antiepileptika bieten aufgrundihres Lebermetabolismus sowie ihrer Eigenschaften alsInduktoren wichtiger Cytochrom P450-Isoenzyme einhohes Mass an möglichen Interaktionen mit verschie-denen Klassen kardiovaskulärer Medikamente. Aus die-sem Grunde sind engmaschige Kontrollen der partiellenThromboplastinzeit (Quick, INR) bei unverzichtbarergleichzeitiger Applikation oraler Antikoagulantien mitCarbamazepin, Phenytoin, Primidon oder PhenobarbitalPflicht.
Potenziell interagierende kardiovaskuläre Medika-mente sind neben den OAK Statine, Kalziumantagonis-ten, Fibrate oder auch Sildenafil. Weniger Gefahren-potenzial bezüglich Interaktionen mit Antiepileptikabergen ACE-Hemmer, AT-II-Antagonisten, Diuretika so-wie die kardioselektiven Betablocker.
Referenzen
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Es gibt Situationen, in denen Antiepileptika und Mig-räne-Therapeutika oder -Prophylaktika dem gleichenPatienten gegeben werden müssen: zum einen ist Mi-gräne unter den Epileptikern häufiger als in der Ge-samtbevölkerung und zum anderen werden Antiepilep-tika auch zur Migräne-Prophylaxe eingesetzt. In demvorliegenden Artikel werden mögliche pharmakokineti-sche Interaktionen besprochen. Diese gehen häufig vonden Enzymen des Cytochrom P 450-Systems, dem P-Gly-koprotein (Pgp) sowie den UDP-Glukuronosyltransfera-sen (UGTs) aus. Bei gleichzeitiger Migräne-Therapie undGabe von Antiepileptika sind die Triptane Sumatriptan,Rizatriptan sowie Naratriptan zu bevorzugen. Zur Mi-gräne-Prophylaxe eignen sich Metoprolol, Nadolol so-wie Flunarizin. Insgesamt sind mit den neueren Antiepi-leptika weniger pharmakokinetische Interaktionen zuerwarten, da diese zumeist nicht über die genanntenEnzyme verstoffwechselt werden.
Pharmacokinetic Interactions of AntiepilepticDrugs with Drugs Used in Migraine Therapy andProphylaxis
Antiepileptic drugs and drugs for the treatment orprophylaxis of migraine sometimes need to be adminis-tered to the same patient: the prevalence of migraine iselevated in the epileptic population and antiepilepticdrugs are also used in the prophylaxis of migraine. Thisarticle aims to discuss potential pharmacokinetic inter-actions between the drugs used for these two dis-orders. Frequently involved are the enzymes of the cyto-chrome P450 system, the P-glycoprotein (Pgp) and theUDP-glucuronosyltransferases (UGTs). If a patient needsacute migraine medication while on chronic treatmentwith antiepileptic drugs, the triptans sumatriptan, rizatriptan and naratriptan should be preferred. For mi-graine prophylaxis metoprolol, nadolol and flunarizineare most suitable. Generally, there are less pharma-cokinetic interactions expected with the newer anti-epileptic drugs because their metabolism does notdepend on these enzymes.
Résumé
Il s’avère parfois nécessaire d’administrer simultané-ment à un même patient des antiépileptiques et desproduits thérapeutiques ou de prophylaxie de la migrai-ne car non seulement la migraine est plus répanduechez les sujets épileptiques que dans l’ensemble de lapopulation, mais les antiépileptiques sont aussi utilisésà des fins prophylactiques dans la gestion de la migrai-ne. Le présent article se penche sur les interactionspharmacocinétiques possibles qui sont souvent déclen-chées par les enzymes du système du cytochrome P450, la glycoprotéine P (gpP), ainsi que les UDP-glucuro-nosyltransférases (UGT). En cas d’administration conco-mitante de produits thérapeutiques contre la migraineet antiépileptiques, il faudra privilégier les triptans su-matriptan, rizatriptan et naratriptan. Pour la prophyla-xie de la migraine, le métoprolol, le nadolol et la flunari-zine peuvent convenir. Globalement, les risques d’inter-actions pharmacocinétiques ont diminué avec les antié-pileptiques de formulation plus récente, car ils ne sontgénéralement pas métabolisés par le biais des enzymesprécitées.
Einleitung
Seit einigen Jahren werden zur Migräne-Prophylaxezunehmend auch Antiepileptika (Valproinsäure, Topira-mat) eingesetzt [1]. Dies deutet auf einen Zusammen-hang in der Pathophysiologie beider Krankheitsbilderhin. Es wird diskutiert, dass beiden Erkrankungen eineneuronale Hyperaktivität zugrunde liegt [2]. Ottman etal. ermittelten ein mehr als zweifach erhöhtes Risikovon Migräne in Patienten und deren Verwandten mit ei-ner Epilepsie gegenüber den Verwandten ohne epilepti-sche Ereignisse in der Anamnese [3, 4]. In einer eigenenUntersuchung von Daten von über 100‘000 Patientenfand sich eine signifikant erhöhte Zahl von Epileptikernunter den Migräne-Patienten im Vergleich zu den Nicht-Migränikern (OR 1,14; 95% CI 1,03-1,26) (unpublizierteErgebnisse). Antiepileptika und Medikamente zur Be-handlung oder Prophylaxe von Migräne müssen darumoftmals gleichzeitig verabreicht werden. In diesem Arti-kel sollen die möglichen Interaktionen, die sich darausergeben können, besprochen werden.
14 Epileptologie 2006 Interaktionen zwischen Antiepileptika und Arzneimitteln zur Therapie und Prophylaxe der Migräne | Claudia Becker, Jürgen Drewe
Interaktionen zwischen Antiepileptikaund Arzneimitteln zur Therapie und Prophylaxe der Migräne
Claudia Becker und Jürgen Drewe, Klinische Pharma-kologie und Toxikologie, Universitätsspital Basel
15Epileptologie 2006Interaktionen zwischen Antiepileptika und Arzneimitteln zur Therapie und Prophylaxe der Migräne | Claudia Becker, Jürgen Drewe
Typen von Interaktionen
Wie bereits an anderer Stelle in diesem Heft er-wähnt, können zwei gleichzeitig verabreichte Medika-mente prinzipiell auf der pharmakodynamischen oderder pharmakokinetischen Ebene interagieren. In demvorliegenden Artikel werden die pharmakokinetischenInteraktionsmöglichkeiten besprochen. Pharmakokine-tische Interaktionen können bei der Absorption, der Ver-teilung, dem Metabolismus oder der Elimination vonArzneistoffen auftreten. Im Folgenden wird vor allemauf die komplexen metabolischen Mechanismen derEnzyme des Cytochrom P450-Systems (CYP), der UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) sowie auf den Einflussdes P-Glykoproteins (Pgp) eingegangen.
Die Phase-I-Reaktionen werden im Wesentlichendurch Cytochrom vermittelte Reaktionen repräsentiert.Bisher sind über 50 Isoformen der Cytochrome identifi-ziert worden, die für den Phase I-Metabolismus beimMenschen verantwortlich sind. Dabei geht ca. 90% derAktivität von den Isoformen CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19,CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4 aus. Die Aktivität dieserIsoenzyme kann durch genetische Polymorphismen in-nerhalb der Bevölkerung beeinflusst werden. Vor allemdie Isoformen CYP2D6 [5], CYP2C9 und CYP2C19 [6] sindbei den Menschen polymorph und somit genetisch be-dingt unterschiedlich stark aktiv. Dadurch kommt es zuden Phenotypen der langsamen, schnellen und ultra-schnellen Metabolisierer [7, 8]. Dies hat auch Auswir-kungen auf potenzielle Interaktionen: wird zum Bei-spiel ein polymorphes Enzym von einem Wirkstoff ge-hemmt, so sind die Auswirkungen bei ultra-/schnellenMetabolisierern stärker als bei langsamen Metabolisie-rern. Bei Wirkstoffen mit einem engen therapeutischenFenster, wie z.B. den Antiepileptika, führen solche Ein-flüsse bei den entsprechenden Patienten schnell zu toxischen oder auch subtherapeutischen Plasmakon-zentrationen. Cytochrome können durch verschiedeneWirkstoffe gehemmt oder induziert werden. Eine Induktion des entsprechenden Enzyms tritt normaler-weise nach einigen Tagen bis Wochen auf und kann dieStoffwechselrate des jeweiligen Substrates unter Um-ständen verdreifachen. Eine Enzym-Hemmung ist ent-weder kompetitiv (das heisst zwei Substrate des glei-chen Enzyms konkurrieren um die Metabolisierung)oder nicht-kompetitiv, wenn ein Wirkstoff das Cyto-chrom zerstört oder inaktiviert [8]. Jedes CYP-Substratkann den Metabolismus eines weiteren Substrates amgleichen Enzym kompetitiv hemmen. Werden mehrereSubstrate verabreicht, die über das gleiche Cytochromverstoffwechselt werden, kann es zu einer Sättigungder Enzym-Aktivität kommen.
Auf den Phase I-Metabolismus (Cytochrom P450-System-vermittelt) folgt der sogenannte Phase II-Meta-bolismus (Konjugationsreaktionen). Für einen dieserProzesse, die Glukuronidierung, sind bisher über 30 ver-antwortliche Enzym-Familien identifiziert worden [9].Das Ausmass des Einflusses von Induktion beziehungs-weise Inhibition dieser Phase II-Prozesse ist jedoch noch
weit weniger untersucht, als der Einfluss des Cyto-chrom-Systems.
Das Permeabilitäts-Glykoprotein (Pgp) ist ein ATP-abhängiger Transporter, der Fremdstoffe aus den Zellenschleust und in vielen Geweben (zum Beispiel Darm-epithel, Niere, Galle, Blut-Hirn-Schranke, Plazenta) zufinden ist [10]. Pgp spielt eine Rolle bei der Aufnahmeder Medikamente aus dem Darm, deren Verteilung imKörper sowie bei der renalen und hepatischen Eliminati-on von Wirkstoffen und deren Metaboliten. Werden einPgp-Substrat und ein Pgp-Inhibitor gleichzeitig verab-reicht, so ist mit einer erhöhten Bioverfügbarkeit des Pgp-Substrates zu rechnen [11]. Darüber hinaus können auch Hilfsstoffe der jeweiligen Formulierung,wie zum Beispiel Emulgatoren, das Pgp hemmen [12].
In jedem Fall sollte die klinische Relevanz von theo-retisch möglichen Interaktionen hinterfragt werden:werden Interaktionen in-vitro oder am Tiermodell beob-achtet, so stellen sie nicht automatisch ein Problem inder Therapie dar. Klinische Fallberichte von bereits aufgetretenen Interaktionen sind in dieser Hinsichthilfreich zur Beurteilung der Wahrscheinlichkeit einerInteraktion.
Metabolismus der Antiepileptika
Innerhalb der Gruppe der Antiepileptika haben dieälteren Wirkstoffe ein höheres Potential für Interaktio-nen, welche die CYP-Ebene betreffen. Dies ist daraufzurückzuführen, dass bei der Synthese der neueren Antiepileptika gezielt die Möglichkeit des oxidativenMetabolismus vermieden wurde. Die Beziehung zwi-schen den Antiepileptika und den metabolisierendenEnzymen ist in Tabelle 1 zusammengefasst.
Mögliche Interaktionen mit Migräne-Therapeutika
Zur Therapie der Migräne werden vor allem Triptane,Ergot-Alkaloide, Analgetika sowie Antiemetika einge-setzt. Deren Verhalten bezüglich der Cytochrome wirdin den Tabellen 3 und 4 dargestellt.
Die 5-HT1B/1D-Agonisten (Triptane) gelten derzeit alsdie Substanzen mit der besten Wirksamkeit bei akutenMigräneattacken [13]. Auch die MutterkornalkaloideDihydroergotamin und Ergotamin sind bei Migränewirksam. Allerdings ist ihre Wirksamkeit in prospekti-ven Studien schlecht belegt [14]. Analgetika und nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) sind bei der Behand-lung der Migräne ebenfalls wirksam [15].
Antiemetika wie Metoclopramid oder Domperidonbessern die vegetativen Begleitsymptome und regendie zu Beginn der Migräneattacke zum Erliegen gekom-mene Magenperistaltik an, was zu einer besseren Resorption und Wirkung von Analgetika führt [16]. Metoclopramid hat bei Migräne ausserdem eine geringe analgetische Wirkung [16].
16 Epileptologie 2006 Interaktionen zwischen Antiepileptika und Arzneimitteln zur Therapie und Prophylaxe der Migräne | Claudia Becker, Jürgen Drewe
Tabelle 1: Antiepileptika als Substrate von Cytochrom P450-Isoenzymen (CYPs), UGT und Pgp
++ Hauptabbauweg+ weiterer Abbauweg(+) widersprüchliche Angaben, möglicherweise von Bedeutung1 Metabolismus erfolgt nicht via Cytochrom P450-System beziehungsweise nicht in relevantem Ausmass.
Tabelle 2: Antiepileptika als Induktoren beziehungsweise Inhibitoren von Cytochrom P450-Isoenzymen (CYPs), UGT und Pgp
( ) bzw. ( ) widersprüchliche Angaben, möglicherweise induzierend bzw. inhibierend1 Metabolismus erfolgt nicht via Cytochrom P450-System beziehungsweise nicht in relevantem Ausmass.
17Epileptologie 2006Interaktionen zwischen Antiepileptika und Arzneimitteln zur Therapie und Prophylaxe der Migräne | Claudia Becker, Jürgen Drewe
Tabelle 3: Migräne-Therapeutika als Substrate von Cytochrom P450-Isoenzymen (CYPs), UGT und Pgp
++ Hauptabbauweg+ weiterer Abbauweg(+) widersprüchliche Angaben, möglicherweise von Bedeutung1 Metabolismus erfolgt nicht via Cytochrom P450-System beziehungsweise nicht in relevantem Ausmass.
Tabelle 4: Migräne-Therapeutika als Induktoren beziehungsweise Inhibitoren von Cytochrom P450-Isoenzymen (CYPs), UGTund Pgp
( ) bzw. ( ) widersprüchliche Angaben, möglicherweise induzierend bzw. inhibierend
18 Epileptologie 2006 Interaktionen zwischen Antiepileptika und Arzneimitteln zur Therapie und Prophylaxe der Migräne | Claudia Becker, Jürgen Drewe
Triptane
Von den Serotonin-Agonisten (Triptane) werden Zol-mitriptan (via CYP1A2 [17]) und Eletriptan (via CYP3A[18]) hauptsächlich über CYP abgebaut. Beim Metabo-lismus von Naratriptan und Almotriptan spielen dieCYPs nur eine untergeordnete Rolle [19, 20]. Sumatrip-tan und Rizatriptan werden vor allem durch die Mono-aminoxidase-A (MAO-A) [21] verstoffwechselt oder un-verändert renal ausgeschieden [22].
Keines der Triptane scheint das Cytochrom-Systemzu induzieren oder zu inhibieren [19, 23].
Phenobarbital, Primidon und Carbamazepin be-schleunigen durch ihre Induktion von CYP1A2 sowieCYP3A4 den Abbau von Zolmitriptan, Eletriptan sowiezu einem geringeren Ausmass auch von Almotriptan.Da Carbamazepin zusätzlich das Pgp hemmt, ist zu er-warten, dass die Eletriptan-Konzentrationen (Pgp-Sub-strat) durch die Summe der Effekte nicht besondersstark verändert werden. Phenytoin, Oxcarbazepin, Topi-ramat und Felbamat induzieren via 3A4 den Eletriptan-sowie den Almotriptan-Abbau.
Durch die inhibierende Wirkung von Valproat aufCYP1A2 und CYP3A4 können die Konzentrationen vonZolmitriptan, Eletriptan und Almotriptan leicht anstei-gen. Dies ist besonders bei Zolmitriptan relevant, dakein anderer Abbauweg zur Verfügung steht. Aus derGruppe der Triptane sind daher am ehesten Sumatrip-tan, Rizatriptan und Naratriptan bei einer Komedikationmit Antiepileptika zu empfehlen.
Fallberichte zur etwaigen klinischen Relevanz diesermöglichen Interaktionen liegen aber zurzeit nicht vor.
Ergot-Alkaloide
Dihydroergotamin und Ergotamin werden beideüber CYP3A4 abgebaut [24, 25]. Ergotamin ist zusätz-lich ein Inhibitor von CYP3A4 [26].
Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbamazepin,Oxcarbazepin, Felbamat, Topiramat induzieren CYP3Aso stark, dass nur noch ca. 10% von einer Dihydroergo-tamin-/Ergotamin-Dosis zur Verfügung stehen.
Durch die Hemmung von CYP3A4 mit Valproat wirddie Exposition mit Dihydroergotamin oder Ergotamingesteigert. Ergotamin ist durch seine inhibitorischeWirkung auf CYP3A4 in der Lage, den Abbau von Etho-suximid, Tiagabin, Clonazepam, Carbamazepin, Oxcar-bazepin und Felbamat zu verringern. Dies kann zu toxi-schen Plasmaspiegeln der genannten Antiepileptikaführen.
Es sind jedoch keine Fälle von Interaktionen in der Literatur beschrieben. Aufgrund der Vielzahl von theo-retisch möglichen Interaktionen sollte aber trotzdemauf diese Substanzgruppe bei Patienten mit chronischerAntiepileptika-Therapie möglichst verzichtet werden.
Antiemetika
Der Metabolismus von Metoclopramid erfolgt überCYP1A2 [27] und CYP2D6 [27]. CYP2D6 wird von Me-toclopramid gehemmt [27]. Für den Abbau von Per-phenazin ist vor allem CYP2D6 [28, 29] verantwortlich,als Nebenabbauwege gelten CYP1A2 [30], CYP2C19 [30]und CYP3A [30]. Perphenazin hemmt sowohl CYP2D6[31] als auch CYP1A2 [31]. Domperidon wird über CYP3Aabgebaut [32] und ist ein Substrat von Pgp [10].
Der Metabolismus von Domperidon wird von vielenAntiepileptika induziert: Phenobarbital, Primidon,Phenytoin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Felbamat undTopiramat. Metoclopramid und Perphenazin werdendurch Phenobarbital, Primidon sowie Carbamazepinverstärkt abgebaut. Valproat kann den Abbau von allendrei Antiemetika hemmen. Perphenazin kann den Ab-bau von Carbamazepin via CYP1A2 hemmen, dieseKombination sollte daher vermieden werden.
In der Literatur existieren keine Fallberichte über all-fällige klinisch relevante Interaktionen dieser drei Anti-emetika mit den Antiepileptika.
Analgetika
Aspirin wird in der Leber und im Plasma durchEsterasen zu Salicylat hydrolisiert und danach glukuro-nidiert. Das CYP-System spielt beim Aspirin-Metabolis-mus keine Rolle. Aspirin induziert Pgp [33]. Paracetamolwird durch Glukuronidierung und Sulfatierung abge-baut [34]. Der hepatotoxische Metabolit vonParacetamol entsteht unter Beteiligung der Cytochro-me CYP1A2 und CYP2E1 [35, 36]. Die nicht-steroidalenAntirheumatika (NSARs) Ibuprofen, Naproxen und Indo-methacin werden über CYP2C9 abgebaut [37-40]. BeiNaproxen ist zusätzlich CYP1A2 beteiligt [38, 39]. Tramadol ist vor allem ein Substrat von CYP2D6 [41]und wird zu einem geringeren Teil über CYP3A4 ver-stoffwechselt [42].
Weder Aspirin und Paracetamol noch die drei ge-nannten NSARs oder Tramadol wirken induzierend oderinhibierend auf die Cytochrome.
Bei einer gleichzeitigen Gabe von Primidon oderCarbamazepin mit Ibuprofen, Naproxen und Indome-thacin kann die Metabolisierungsrate der NSARs erhöhtsein. Valproat hat auf die NSARs vermutlich den gegen-teiligen Effekt. Phenobarbital kann via CYP2D6-Indukti-on die Plasmaspiegel von Tramadol senken. Da AspirinPgp induziert, können die Serumkonzentrationen derPgp-Substrate Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepinerhöht sein und so eventuell toxische Plasmakonzentra-tionen dieser Antiepileptika auftreten.
Es existieren mehrere Fallberichte, in denen Parace-tamol-Serumkonzentrationen bei Patienten unter chro-nischer Phenytoin-Therapie unverhältnismässig niedrigwaren und dennoch eine schwere, zum Teil letale, Hepa-totoxizität auftrat [43-45]. Zu Interaktionen zwischen
Epileptologie 2006 19Interaktionen zwischen Antiepileptika und Arzneimitteln zur Therapie und Prophylaxe der Migräne | Claudia Becker, Jürgen Drewe
Antiepileptika und den ausgewählten Analgetika liegensonst jedoch keine weiteren Fallberichte über klinischrelevante Interaktionen vor.
Migräne-Prophylaxe
Zur Prophylaxe der Migräne werden neben einigenAntiepileptika (Valproat, Topiramat) vor allem Beta-Blocker, trizyklische Antidepressiva (TCA) und Calcium-Antagonisten eingesetzt. Deren Verhalten bezüglich derCytochrome wird in den Tabellen 5 und 6 dargestellt.
Beta-Blocker
Propranolol wird über die Cytochrome CYP1A2 [46,47], 2C19 [48] sowie 2D6 [46, 47] metabolisiert. Meto-prolol wird ausschliesslich über CYP2D6 abgebaut [49].Nadolol wird nicht metabolisiert, sondern unverändertausgeschieden [50]. Propranolol hemmt CYP2D6 und Pgp.
Phenobarbital und Primidon können möglicher-weise ihrerseits durch Induktion von CYP2D6 die Kon-zentrationen von Propranolol und Metoprolol verrin-gern, obwohl eine Induzierbarkeit von CYP2D6 in der Literatur kontrovers diskutiert wird. Der Propranolol-Metabolismus kann durch Carbamazepin induziert unddurch Valproat gehemmt werden (via CYP1A2). Durchdie Hemmung des Pgp kann Propranolol die Konzen-trationen von Pgp-Substraten wie Phenobarbital,Phenytoin und Carbamazepin erhöhen. Propranolol istsomit bei Epileptikern zur Migräne-Prophylaxe zu ver-
Tabelle 5: Arzneimittel zur Migräne-Prophylaxe als Substrate von Cytochrom P450-Isoenzymen (CYPs), UGT und Pgp
* der Wirkstoff hat in der Schweiz eine Zulassung zur Migräne-Prophylaxe++ Hauptabbauweg+ weiterer Abbauweg(+) widersprüchliche Angaben, möglicherweise von Bedeutung1 Metabolismus erfolgt nicht via Cytgochrom P450-System beziehungsweise nicht in relevantem Ausmass.
Tabelle 6: Arzneimittel zur Migräne-Prophylaxe als Induktoren bzw. Inhibitoren von CYP P450-Isoenzymen (CYPs), UGT und Pgp
* der Wirkstoff hat in der Schweiz eine Zulassung zur Migräne-Prophylaxestarker InduktorInduktor starker InhibitorInhibitor
( ) bzw. ( ) widersprüchliche Angaben, möglicherweise induzierend bzw. inhibierend
20 Epileptologie 2006
meiden. Von Nadolol sind keine pharmakokinetischenInteraktionen zu erwarten.
In einem Fall ist eine verringerte Valproat-Clearancebei gleichzeitiger Verabreichung von Propranolol aufge-treten [51]. Der Mechanismus konnte aber nicht geklärtwerden. Andererseits konnte diese Interaktion in einerStudie mit 12 Probanden nicht reproduziert werden.Darüber hinausgehende Berichte zu klinisch relevantenInteraktionen zwischen Antiepileptika und den drei er-wähnten Beta-Blockern werden in der Fachliteratur bis-her nicht erwähnt.
Calcium-Antagonisten
Flunarizin und Verapamil gehören zu der Gruppe derCalcium-Antagonisten. Sie reduzieren einen übermässi-gen Einstrom von Calcium in die Zellen. Dadurch bleibtder physiologische Tonus der Gefässmuskelzellen erhal-ten oder wird wieder hergestellt. Flunarizin hat keinenEinfluss auf den Blutdruck oder die Kontraktionskraftund die Erregungsleitung des Herzens. Es kann auf-grund seiner Lipophilie auch die Blut-Hirn-Schranke pe-netrieren und entfaltet deshalb auch eine Wirkung imZentralnervensystem.
Flunarizin wird über CYP2D6 abgebaut [52],während Verapamil ein Substrat verschiedener Cyto-chrome (CYP1A2 [53], CYP2C8 [54] und CYP3A4 [55]) ist.Die N-dealkylierten Metabolite von Verapamil sind Sub-strate von Pgp [10, 56]. Flunarizil beeinflusst die Cyto-chrome nicht, Verapamil ist jedoch ein potenter Inhibi-tor von 3A4 [57] sowie von Pgp [10, 56].
Mit Flunarizin sind wenig Interaktionen zu erwar-ten. Von den Antiepileptika ist nur Phenobarbital einmöglicher Induktor des CYP2D6, somit können Pheno-barbital sowie Primidon (da Primidon teilweise zu Phe-nobarbital metabolisiert wird) die Flunarizin-Wirkungvermindern. Die Serum-Konzentration von Verapamilhingegen kann durch mehrere Antiepileptika reduziertwerden (Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Carbam-azepin, Oxcarbazepin, Felbamat und Topiramat). Valproatkann andererseits die Wirkung von Verapamil erhöhen.
Verapamil wiederum kann als Inhibitor von CYP3A4und Pgp die Konzentrationen einiger Antiepileptika er-höhen (Ethosuximid, Phenytoin, Clonazepam, Carbam-azepin, Oxcarbazepin, Tiagabin). Bei Carbamazepinwerden akut sowohl CYP3A4 als auch Pgp gehemmt,was zu starken Konzentrations-Steigerungen führenkann. Bei chronischer Gabe ist über eine Induktion einvermehrter Abbau der obigen Antiepileptika möglich.
In der Literatur gibt es einen Fallbericht über dasDurchbrechen eines Therapie-refraktären Status epilep-ticus bei der Therapie mit Verapamil [58]. Erst nach Ga-be des Calcium-Antagonisten konnten ausreichendeKonzentrationen von Phenobarbital, Phenytoin und Valproat erreicht werden. Aufgrund der möglichen Interaktionen mit Verapamil ist für die Migräne-Prophy-laxe bei Epileptikern Flunarizin vorzuziehen.
Sonstige
Clonidin wird jeweils zu 50% unverändert eliminiertund in der Leber hydroxyliert. Da bei der Hydroxylierungjedoch keine Cytochrome beteiligt sind, bestehen keineInteraktionsmöglichkeiten auf der CYP-Ebene. Clonidinist in der Schweiz nicht zur Migräneprophylaxe zuge-lassen.
Amitriptylin wird durch die Cytochrome CYP2C19[59] und CYP2D6 [59] metabolisiert. Bei höheren Dosie-rungen oder bei einer Komedikation mit anderen Sub-straten von CYP2C19 und CYP2D6 sind die metaboli-schen Aktivitäten dieser Enzyme gesättigt und Amitrip-tylin wird alternativ über CYP3A4 abgebaut [60]. Ami-triptylin wirkt andererseits inhibierend auf CYP2C19[61], CYP2D6 [61] und Pgp [62].
Der Metabolismus von Amitriptylin kann von Phe-nobarbital und Primidon beschleunigt werden. DurchCarbamazepin, Oxcarbazepin, Valproat, Topiramat undFelbamat wird der Amitriptylin-Abbau jedoch verzögertund höhere Serum-Konzentrationen des Antidepressi-vums sind die Folge. Im Falle von Carbamazepin exis-tiert eine Untersuchung von ca. 3000 Serum-Spiegel-Bestimmungen, die die klinische Evidenz dieser Interak-tion belegt [63]. In einer anderen Studie konnte jedochgezeigt werden, dass die freien Konzentrationen derTCAs, also die pharmakologisch aktive Form, unbeein-flusst blieb [64]. Der Effekt von Antiepileptika auf Ami-triptylin wurde bereits klinisch untersucht: SowohlCarbamazepin als auch Valproat erhöhten die Wirkungvon Amitriptylin und seinem aktiven Metaboliten Nor-triptylin [65, 66].
Neben der pharmakokinetischen Interaktion zwi-schen Antiepileptika und TCAs sind jedoch auch phar-makodynamische Interaktionen beobachtet worden: sokonnte gezeigt werden, dass trizyklische Antidepressivabei der Therapie von Epileptikern jedoch vermiedenwerden sollten, da sie die Krampfschwelle erniedrigenkönnen [67]. In der Schweiz hat Amitriptylin keine Zu-lassung zur Migräneprophylaxe, obwohl es in der Praxishäufig zu diesem Zwecke eingesetzt wird.
Schlussfolgerung
Während einer Dauermedikation mit Antiepileptikakönnen klinisch relevante Interaktionen mit Wirk-stoffen zur Migränetherapie und -prophylaxe auftreten.Patienten mit einer antiepileptischen Therapie, die zu-sätzlich unter Migräneattacken leiden, sollten bevor-zugt mit neueren Antiepileptika eingestellt werden, dabei diesen weniger pharmakokinetische Interaktionenzu erwarten sind. Bei Gabe von Enzym-Induktoren oder-Inhibitoren wie Phenobarbital, Phenytoin, Carbam-azepin und Valproat sollte die Migräne-Therapie mitden Eigenschaften der jeweiligen Antiepileptika abge-stimmt werden. Wichtig ist ebenfalls, nach allfälligenTherapieumstellungen von Wirkstoffen mit Enzym-in-
Interaktionen zwischen Antiepileptika und Arzneimitteln zur Therapie und Prophylaxe der Migräne | Claudia Becker, Jürgen Drewe
21Epileptologie 2006Interaktionen zwischen Antiepileptika und Arzneimitteln zur Therapie und Prophylaxe der Migräne | Claudia Becker, Jürgen Drewe
duzierenden beziehungsweise -inhibierenden Eigen-schaften auch entsprechende Dosisanpassungen beiden jeweiligen Enzym-Substraten vorzunehmen. Diesekönnten durch Bestimmung der Medikamentenspiegelder Antiepileptika und/oder der anderen verwendetenMedikamente erleichtert werden.
Referenzen
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Korrespondenzadresse:Prof. Dr. med. Jürgen DreweKlinische Pharmakologie und Toxikologie Universitätsspital BaselHebelstrasse 2CH 4031 BaselTel. 0041 61 265 3848Fax 0041 61 265 [email protected]
23Epileptologie 2006Interaktionen zwischen Antiepileptika und Antidepressiva / Neuroleptika | Jürgen Drewe
Zusammenfassung
Antiepileptika werden bei verschiedenen Erkrankun-gen gemeinsam mit Antidepressiva und Neuroleptikaeingesetzt: in der Therapie chronischer Schmerzsyndro-me, bei der Therapie und Prophylaxe der Migräne sowiebei der Therapie der bipolaren Störungen. Da alle dreiMedikamentengruppen zum Teil sehr wesentlich überenzymatische Reaktionen metabolisiert werden (Cyto-chrom 450-vermittelte Phase I- und Konjugations- (Pha-se II)-Reaktionen), ist die Frage möglicher pharmakoki-netischer Interaktionen zwischen den Antiepileptikaund den anderen Medikamenten relevant. Diese Arbeitgibt einen Überblick über die wichtigsten Interaktions-möglichkeiten sowie die klinisch beobachteten relevan-ten Interaktionen.
Interactions between Anticonvulsant and Anti-depressive / Antipsychotic Drugs
Antiepileptic drugs are used together with antide-pressive or antipsychotic drugs in the treatment of dif-ferent disorders: in the therapy of chronic pain syn-dromes, in the therapy and prophylaxis of migraine andin the therapy of bipolar disorder. Since all three groupsof drugs are mostly degraded by enzymatic reactions(cytochrome P450 mediated (phase I) and conjugation(phase II) reactions), the problem of potential pharma-cokinetic interactions between the antiepileptic andthe other drugs is important. This article gives an over-view on the most important theoretically possible interaction as well as on clinically observed relevantexamples of interactions.
Résumé
Le traitement de certaines maladies : les syndromesde douleurs chroniques, le traitement et la prophylaxiede la migraine ou la thérapie des troubles bipolaires,fait intervenir simultanément des antiépileptiques, desantidépresseurs et des neuroleptiques. Comme les troisgroupes de médicaments sont tous métabolisés par desréactions enzymatiques, en partie même essentielle-ment, (réactions de phase I par voie du cytochrome 450et réactions de conjugaison (phase II), la question d’in-
teractions pharmacocinétiques potentielles entre lesantiépileptiques et les autres médicaments revêt unegrande importance. Ce travail donne un aperçu desprincipales interactions possibles, ainsi que des interac-tions importantes observées dans la pratique clinique.
Einleitung
Arzneimittelinteraktionen (AI) können auftreten,wenn zwei oder mehr Wirkstoffe gleichzeitig verab-reicht werden. Dabei steigt das Risiko für AI mit der An-zahl der eingesetzten Substanzen [1]. Epilepsiepatien-ten, die für eine erfolgreiche Anfallsprophylaxe eineKombinationsbehandlung benötigen, oder die noch andere Begleiterkrankungen haben, sind somit einemerhöhten Risiko für AI ausgesetzt.
Neben den häufigen pharmakokinetischen AI, beidenen die Konzentration von einem oder mehrerenWirkstoffen durch die Kombinationsbehandlung verän-dert werden, existieren pharmakodynamische AI, wo eszu synergistischen wünschenswerten oder toxischenWirkungen oder antagonistischer Beeinflussung derWirkung ohne Konzentrationsveränderungen der ein-zelnen Wirkstoffe kommt. Im Folgenden werden nur dieAI zwischen einzelnen Antiepileptika (AE) und jeweilseinzelnen Neuroleptika oder Antidepressiva behandelt.AI innerhalb der drei Medikamentengruppen sind inverschiedenen Reviews bereits beschrieben worden [2,3]. Viele AI sind zwar aufgrund des metabolischen Profi-les der drei Medikamentengruppen (Tabellen 1-3) theo-retisch möglich, eine klinische Relevanz ist aber nur fürwenige gezeigt worden [4-6]. Nur auf diese wird im Folgenden verwiesen.
Ein hohes Potenzial an pharmakokinetischen AI besitzen die enzyminduzierenden AE wie Phenytoin,Carbamazepin und Phenobarbital. Sie erhöhen den Metabolismus und führen ohne Dosisadaptation mögli-cherweise zu einem Wirkungsverlust. Deshalb sollten in den ersten Wochen nach Therapiebeginn unter Umständen die Plasmakonzentrationen kontrolliertwerden.
Phenytoin (PHT)
Komedikation mit PHT erhöht die Clearance vonQuetiapin in einer klinischen Studie auf das 5-fache [7]und vermindert signifikant die Konzentrationen vonClozapin [8], Mirtazapin [9] und von Imipramin [10]. DieKombination von PHT mit Fluoxetin [11], Fluvoxaminoder auch Trazodon [12] erhöht andererseits ebenfalls
Interaktionen zwischen Antiepileptika und Antidepressiva / Neuroleptika
Jürgen Drewe, Klinische Pharmakologie und Toxikologie,Universitätsspital Basel
24 Epileptologie 2006 Interaktionen zwischen Antiepileptika und Antidepressiva / Neuroleptika | Jürgen Drewe
die PHT-Spiegel und das Risiko einer PHT-Toxizität [13]oder eines Wirkungsverlusts nach Absetzen der SSRIs[14]. Es ist aber zu beachten, dass die Kombination vonPTH mit TCAs und verschiedenen Neuroleptika dieKrampfschwelle und die Effektivität der AE senken kann [15, 16].
Carbamazepin (CBZ)
Carbamazepin vermindert die Haloperidol-Spiegelbis auf 15% des Ausgangswertes [17] sowie die Wirk-samkeit [18]. Es vermindert den maximalen Plasma-spiegel von Aripiprazol um 75% (Produktinformation),um bis zu 50% den von Olanzapin [19, 20]. Ebenso wur-den durch Komedikation mit CBZ die Plasmaspiegel derTCAs signifikant vermindert (Imipramin, Desipramin[21], Nortriptylin [22], Amitriptylin und Doxepin [23])sowie auch von Mianserin, Citalopram [23] sowie Mir-tazapin (ca. 70%) [24] und Trazodon [25]. Wird hingegenCBZ mit den Enzyminhibitoren und selektiven Seroto-nin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs) Fluoxetin oderFluvoxamin gegeben, so erhöhen sich andererseits dieCBZ-Spiegel signifikant und dadurch steigt das Risiko ei-nes malignen Serotonin-Syndromes (CBZ erhöht selberauch die Serotonin-Spiegel !) [26-28] sowie einer CBZ-Toxizität. Diese Kombinationen sollten deshalb vermie-den werden. Die Kombination von CBZ mit MAO-Inhibi-toren ist wegen der Gefahr einer erhöhten Toxizität(hypertensive Krise, Hyperpyrexie und Konvulsionen)kontraindiziert. Ebenfalls ist wegen erhöhter Knochen-marks- und Neurotoxizität die Kombination von CBZund Clozapin zu meiden [29].
Phenobarbital (PB)
PB-Komedikation verminderte die Thioridazinspie-gel bei 10 Patienten [30]. Andererseits verminderte sichbei dieser Kombination auch der PB-Spiegel [31]. Es gibtverschiedene Fallberichte, dass PB die Konzentrationenund Wirkung von TCAs abschwächt [32]. Es gilt aber zubeachten, dass die Kombination von PB mit TCAs undverschiedenen Neuroleptika die Krampfschwelle unddie Effektivität der AE senken kann [15, 16].
Johanniskraut-Extrakte (JKE)
JKE sind nach akuter Gabe potente Inhibitoren, nachchronischer Gabe starke Induktoren verschiedenerCytochrome (siehe Tabelle 2). JKE vermindert die Konzentrationen und die Wirkung von Alprazolam [33].Aufgrund der breiten induktiven Wirkung sind auch beianderen AE Interaktionen denkbar.
Valproat (VP)
In einer kontrollierten Studie konnte gezeigt wer-den, dass VP die AUC von Amitriptylin und Nortriptylinsignifikant erhöhte [34]. Es kann auch die Blutspiegelvon Lamotrigin in den toxischen Bereich erhöhen [35].Diese Kombination ist mit einem erhöhten Risiko fürdie Entwicklung eines „Rashes“, eines Stevens-Johnson-Syndroms (SJS) oder einer toxischen epidermalen Nekrolyse verknüpft [36].
Tabelle 1:Antiepileptika: Abbauwege (CYPs/UGT/NAT2) und Transportproteine (Pgp)
Epileptologie 2006 25Interaktionen zwischen Antiepileptika und Antidepressiva / Neuroleptika | Jürgen Drewe
Diverse
Bei 2 Patienten wurde nach Gabe von Sertralin eineLamotrigin-Toxizität beobachtet, die vermutlich durcheine Hemmung der Lamotrigin-Glukuronidierung durchSertralin verursacht wurde [37]. Diese Kombination istebenfalls mit einem erhöhten Risiko für die Entwick-lung eines „Rashes“, eines SJS oder einer toxischen epi-dermalen Nekrolyse verknüpft [38].
Schlussfolgerungen
Aufgrund der Beteiligung der gleichen Cytochromein der Leber ergeben sich theoretisch insbesondere fürdie Antiepileptika der ersten Generation, den Neurolep-tika und Antidepressiva theoretisch viele Interaktions-möglichkeiten. Obwohl einige dieser Interaktionen beigenauer Messung der Wirkstoffexposition wahrschein-lich nachweisbar wären, lassen die fehlenden Hinweisein der Literatur aber darauf schliessen, dass die meistendieser Interaktionen klinisch nicht signifikant sind.
Referenzen
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Cytochrome, die hauptsächlich am Abbau beteiligt sind, oder die stark induziert / gehemmt werden, sind fett ge-druckt. UGT = UDP-Glukuronysyltransferase, NAT2 = N-Azetyltransferase 2; Pgp = P-Glykoprotein
26 Epileptologie 2006 Interaktionen zwischen Antiepileptika und Antidepressiva / Neuroleptika | Jürgen Drewe
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Cytochrome, die hauptsächlich am Abbau beteiligt sind, oder die stark induziert / gehemmt werden, sind fett ge-druckt. UGT = UDP-Glukuronysyltransferase, NAT2 = N-Azetyltransferase 2, Pgp = P-Glykoprotein
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27Epileptologie 2006Interaktionen zwischen Antiepileptika und antiinfektiver / antiretroviraler Medikation | Christian Zimmermann, Heike Gloede
Zusammenfassung
Langfristige Antiepileptikatherapie ist die Realitätfür die Mehrzahl der Patienten mit der Diagnose Epilep-sie. Kommen zusätzlich andere Begleiterkrankungenhinzu, führt dies häufig zu einer Polypharmakotherapie.Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Arzneimit-telwechselwirkungen bei Epilepsiepatienten ist gross,insbesondere beim Gebrauch von Antiepileptika derersten Generation. Der Grossteil der potenziellen Inter-aktionen hat pharmakokinetische Ursachen, wobei dieInduktion oder die Hemmung von Cytochrom P450-En-zymen im Vordergrund stehen. Dieser Artikel stellt kurzdie Mechanismen von Interaktionen dar und besprichteinige klinisch relevante Interaktionen zwischen Antie-pileptika und Antiinfektiva.
Drug Interactions of Antiepileptic and Anti-retroviral/ Antiinfective Medication
Chronic pharmacotherapy is usually needed in pa-tients suffering from epilepsy. Other concomitant disea-ses often result in polypharmacy. The likelihood of drug-drug interactions is high especially if older antiepilepticdrugs are used. The majority of potential interactionsare caused by changes in the pharmacokinetics of thedrugs. These changes are predominantly caused by theinduction or inhibition of metabolic enzymes of thecytochrome P450 system. This article describes the me-chanisms of interactions and some clinically relevantexamples of interactions of antiepileptic and antiinfec-tive drugs.
Résumé
La plupart des patients avec un diagnostic d’épilep-sie seront confrontés à la réalité d’une thérapie de lon-gue durée aux antiépileptiques. En cas de comorbidité,c’est même souvent à une polypharmacothérapie qu’ilfaudra faire appel. Le risque d’interactions des dif-férents médicaments est grand chez les patients épilep-tiques, surtout s’ils utilisent des antiépileptiques de la
première génération. Les interactions potentielles sonten majorité de nature pharmacocinétique, l’inductionou l’inhibition d’enzymes du cytochrome P450 jouantun rôle prépondérant. Cet article présente brièvementles mécanismes d’interaction et commente quelquesinteractions importantes entre antiépileptiques et anti-infectieux.
Einleitung
Bei etwa 11% mit HIV infizierten Patienten wurdenepileptische Anfälle beobachtet, im Vergleich zu 1-2% inder allgemeinen Gesellschaft. Diese Anfälle scheinenals Folge von opportunistischen Infektionen (wie zumBeispiel zerebraler Toxoplasmose, Kryptokokken-Meningitis oder ZNS-Tuberkulose), primären ZNS-Lym-phomen, HIV-assoziierter Demenz oder ohne erkennba-ren Grund aufzutreten [1].
Die gleichzeitige Verabreichung von antiinfektivenMedikamenten und Antiepileptika ist daher bei HIV-in-fizierten Patienten nicht selten. Das umfangreiche An-gebot an Antiinfektiva sowie Antiepileptika hat zur Fol-ge, dass die Zahl potenzieller Arzneimittelinteraktionenein beträchtliches Ausmass annimmt. Antiepileptikaund Antiinfektiva können über multiple Mechanismenmiteinander wechselwirken. Die häufigste Ursache ei-ner Interaktion ist auf der Ebene der Pharmakokinetik(Absorption, Metabolismus, Ausscheidung) zu finden,wobei der Metabolismus die entscheidende Rolle spielt.
Biotransformation
Ziel des Metabolismus ist es, die in der Regel lipophi-len Medikamente durch chemische Modifikation (Pha-se-I-Reaktionen) oder durch Konjugation mit wasserlös-lichen Säuren wie zum Beispiel Glukuronsäure (Phase-II-Reaktionen) in wasserlöslichere Formen umzuwan-deln, die der Körper leichter ausscheiden kann. Die Pha-se-I-Reaktionen werden zum grössten Teil durch die En-zyme des Cytochrom P450-Enzymsystems vermittelt.Diese Enzyme (CYPs) sind sehr empfindlich für Interak-tionen.
Der CYP-katalysierte Metabolismus von Medika-menten ist durch eine grosse interindividuelle Variabi-lität, dem Auftreten genetischer Polymorphismen undder Möglichkeit einer Beschleunigung (Enzymindukti-on) oder Verlangsamung (Enzymhemmung) durch ver-schiedene exogene Substanzen gekennzeichnet.
Interaktionen zwischen Antiepileptika und antiinfektiver / antiretroviraler Medikation
Christian Zimmermann und Heike Gloede, KlinischePharmakologie und Toxikologie, Universitätsspital Baselund Universität Freiburg i. Br.
28 Epileptologie 2006 Interaktionen zwischen Antiepileptika und antiinfektiver / antiretroviraler Medikation | Christian Zimmermann, Heike Gloede
P-Glykoprotein
Eine wichtige Rolle bei der Aufnahme von Medika-menten aus dem Darm, der Verteilung im Körper (zumBeispiel Blut-Hirn-Schranke) und bei der renalen undhepatischen Elimination von Medikamenten spielenTransportproteine. Eines der wichtigsten Transportpro-teine ist das P-Glykoprotein (Pgp). Es besitzt eine breite Substratspezifität und transportiert eine Vielzahl struk-turell unterschiedlicher Medikamente. Eine Induktionoder Inhibition dieses Transporters kann auch Grundla-ge von Arzneimittelinteraktionen sein.
Im Folgenden werden die wichtigsten antiretrovira-len/antiinfektiven und antiepileptischen Medikamenteund ihre Arzneimittelwechselwirkungen besprochen.Tabelle 1 fasst die Interaktionen der Antiepileptika derersten und zweiten Generation und Tabelle 2 die Inter-aktionen ausgewählter Antiinfektiva zusammen.
Antiviralia
HIV-Medikamente
Einen Grundpfeiler der antiretroviralen Therapie bil-den die HIV-Protease-Inhibitoren. Diese zeigen eineausgeprägte Wechselwirkung mit den Cytochromenund den Phase-II-Enzymen sowie dem Pgp (siehe Tabel-le 2). Wichtig ist hierbei, dass sie sowohl Substrate alsauch potente Inhibitoren des CYP3A4 sind.
Die Antiepileptika Carbamazepin, Phenobarbitalund Phenytoin induzieren CYP3A4 (siehe Tabelle 1), waszu einem verstärkten Metabolismus von HIV-Protease-Inhibitoren führen kann. Dies wiederum kann eine er-höhte virale Replikation und die Entwicklung von Resis-tenzen zur Folge haben. Die Dosis der Antiviralia solltein diesem Fall angepasst werden, obwohl diese thera-peutische Interaktion noch nicht in klinischen Studienuntersucht wurde [2].
Andererseits kann durch die Hemmung von CYP3A4durch HIV-Protease-Inhibitoren der Carbamazepin-Me-tabolismus vermindert sein. Es wurde gezeigt, dass dieKomedikation mit Ritonavir zu toxischen Carbam-azepin-Konzentrationen führen kann [3].
Des Weiteren erhöht Ritonavir die Clearance vonPhenytoin über die Induktion von CYP2C9. Deshalbkann eventuell eine Dosisanpassung nötig werden [4].
Die potenziellen Interaktionen von den nichtnukleo-sidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Nevirapin,Delavirdin und Efavirenz mit Cytochromen sind in Tabelle 2 dargestellt. Es konnten jedoch in der Literaturkeine klinisch relevanten Interaktionen gefunden werden.
Diverse
Die Nukleosid- und Nukleotid-Reverse-Transkripta-se-Inhibitoren Zidovudin, Didanosin, Zalcitabin, Stavu-din, Lamivudin, Abacavir, Tenofovir, Disoproxil, AdefovirDipivoxil und Emtricitabin werden nicht über CYPs me-tabolisiert. Didanosin, Zalcitabin, Stavudin, Lamivudinund Adefovir werden renal ausgeschieden. Abacavirwird glukuronidiert und ist ein Substrat der Alkohol-dehydrogenase. Es sind aus diesen Gründen keine rele-vanten Interaktionen zu erwarten [5].
Der Fusionsinhibitor Enfuvirtid ist ein synthetischesPeptid, das durch Proteolyse zu Aminosäureresten ab-gebaut wird. Es beeinflusst den Metabolismus andererMedikamente, welche durch CYPs abgebaut werden,nicht [6].
Die Nukleosid- und Nukleotid-Analoga Aciclovir,Ganciclovir, Famciclovir, Valaciclovir, Penciclovir, Valgan-ciclovir, Ribavirin und Cidofovir werden nicht durch CYPsabgebaut und interagieren nicht damit. Somit ist dasInteraktionspotential mit Antiepileptika als gering zubeurteilen.
Antibiotika
Trimethoprim-Sulfamethoxazol (Co-Trimoxazol)
Zur Pneumocystis-carinii-Prophylaxe wird häufig Tri-methoprim-Sulfamethoxazol verwendet. Sulfametho-xazol wird über CYP2C9 abgebaut und hemmt diesesEnzym, wobei Trimethoprim nur ein schwacher Inhibi-tor von CYP2C9 ist [7].
Co-Trimoxazol hemmt den oxidativen Metabolis-mus von Phenytoin über die Inhibition von CYP2C9 undverstärkt damit seine Wirkung. Es wurde ein Fall berich-tet, bei welchem nach 9-tägiger Koadministration bei-der Pharmaka akute Leberschäden auftraten [8].
Fluorochinolone
Die Fluorochinolone sind Inhibitoren von CYP1A2.Dies hat jedoch für die Komedikation mit Antiepileptikakeine Relevanz, da es unter ihnen keine CYP1A2-Sub-strate gibt.
Bezüglich Pgp sind Grepafloxacin und Levofloxacinsowohl Substrate als auch Inhibitoren. Sparfloxacin undOfloxacin sind nur Inhibitoren dieses Transporters [9-11]. Über klinisch relevante Interaktionen bezüglichPgp wurde bisher jedoch nicht berichtet.
Bei gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin undPhenytoin wurde das vermehrte Auftreten von Durch-bruchsepilepsien bei Epilepsie-Patienten beobachtet[12]. Der Grund ist eine durch Ciprofloxacin verminder-te Plasmakonzentration von Phenytoin, wobei der Mechanismus nicht geklärt ist.
29Epileptologie 2006Interaktionen zwischen Antiepileptika und antiinfektiver / antiretroviraler Medikation | Christian Zimmermann, Heike Gloede
Cytochrome, die hauptsächlich am Abbau beteiligt sind, oder die stark induziert / gehemmt werden, sind fett gedruckt; AE =Antiepileptika; CYP = Cytochrom; Pgp = P-Glykoprotein; UGT = UDP-Glucuronosyltransferase; NAT2 = N-acetyltransferase 2
Makrolid-Antibiotika
Die Makrolide Erythromycin, Clarithromycin und Te-lithromycin sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A4[13-15]. Deshalb kann es zu Interaktionen mit zahlrei-chen Medikamenten kommen, die ebenfalls überCYP3A4 abgebaut werden. Azithromycin und Spiramy-cin scheinen diesbezüglich kein Interaktionspotenzialzu haben [16].
Koadministration von Erythromycin mit Carbam-azepin führt zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationvon Carbamazepin [17]. Patienten sollten genau über-wacht und die Carbamazepin-Dosis eventuell ange-passt werden, um eine mögliche Toxizität zu verhin-dern. Das Gleiche gilt für die Kombination von Clari-thromycin mit Carbamazepin [18].Die Blutspiegel von Valproat werden durch Clarithromy-cin und Erythromycin ebenfalls signifikant erhöht [16].
Diverse
Die Penicillin-Antibiotika scheinen nicht mit demCYP P450-System oder mit Pgp zu interagieren und wer-
den hauptsächlich renal eliminiert. Linezolid wird unabhängig vom Cytochrom P450-
System metabolisiert und zeigt diesbezüglich auch kei-ne Interaktionen mit Antiepileptika [19].
Metronidazol als Inhibitor von CYP3A4 kann zu potenziell toxischen Carbamazepin-Konzentrationenführen [20].
Tuberkulostatika
Rifampicin und Rifabutin
Rifabutin und Rifampicin werden hauptsächlichdurch Esterasen metabolisiert. Rifampicin ist jedoch einstarker Induktor vieler Cytochrome (CYP1A2, 2A6, 2B6,2C8, 2C9, 2C19, und vor allem 3A4 [!]) sowie von Pgpund UGT [21]. Rifabutin hingegen ist nur ein schwacherInduktor von CYP3A4 [22].
Eine volle Induktion wird etwa 1 Woche nach Startder Rifampicin-Behandlung beobachtet und ist etwa 2Wochen nach Absetzen von Rifampicin vollständig ver-schwunden [21]. Rifampicin als Induktor der Cytochro-me fördert den Metabolismus von Phenytoin und ver-
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30 Epileptologie 2006 Interaktionen zwischen Antiepileptika und antiinfektiver / antiretroviraler Medikation | Christian Zimmermann, Heike Gloede
mag dadurch die Plasmakonzentration von Phenytoindeutlich zu senken [23].
Isoniazid (INH)
Das Tuberkulostatikum Isoniazid wird vor allemüber die N-Acetyltransferase 2 (NAT2) abgebaut. Esexistieren Polymorphismen der NAT2 (Prävalenz ca.50%), was zu einer grossen Variabilität in den Plasma-konzentrationen von INH führt. INH inhibiert verschie-dene CYPs (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2E1 und 3A4) [24]und induziert CYP2E1 [25].
Über eine Hemmung von CYP3A4 kann INH zu potenziell toxischen Carbamazepin-Konzentrationenführen [26].
Diverse
Das Tuberkulostatikum Pyrazinamid wird nicht
durch Cytochrome metabolisiert und beeinflusst dieseEnzyme nicht [24]. Das Gleiche gilt für Ethambutol, wel-ches vorwiegend renal eliminiert wird [27]. Der Meta-bolismus geschieht in der Leber über die Alkohol- undAldehyddehydrogenase.
Antimykotika
Die Interaktionen von Azol-Antimykotika mit Cyto-chromen sind in Tabelle 2 dargestellt.
Ketoconazol ist ein potenter Inhibitor des CYP3A4[28]. Es wurden bei 8 mit Ketokonazol behandelten Pati-enten signifikante Erhöhungen der Plasmakonzentrati-on von Carbamazepin beobachtet [26]. Obwohl Fluco-nazol als eher schwacher Inhibitor von CYP3A4 undCYP2C9 gilt führt es ebenfalls zu typischen Merkmaleneiner Carbamazepin-Toxizität wie Nystagmus [29].
Fluconazol als Inhibitor von CYP3A4 und CYP2C9kann die Pharmakokinetik von Phenytoin beeinflussen[26]. Dosen ≥ 200 mg pro Tag reichen aus, den Metabo-
Cytochrome, die hauptsächlich am Abbau beteiligt sind, oder die stark induziert / gehemmt werden, sind fett ge-druckt; CYP = Cytochrom; Pgp = P-Glykoprotein; UGT = UDP-Glucuronosyltransferase; NNRTIs = nicht-nukleosidi-sche reverse-Transkriptase-Inhibitoren
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31Epileptologie 2006Interaktionen zwischen Antiepileptika und antiinfektiver / antiretroviraler Medikation | Christian Zimmermann, Heike Gloede
lismus von CYP3A4-Substraten relevant zu hemmen. Inder Literatur wurde von 2 Fällen mit Fluconazol-indu-zierter Phenytoin-Toxizität berichtet [30]. Phenytoin alsCYP3A4-Induktor kann andererseits die Spiegel von Voriconazol und Itraconazol stark vermindern. Es istdaher empfehlenswert, bei Koadministration die Dosisdes jeweiligen Antimykotikums anzupassen [31].
Schlussfolgerung
Unter den Antiinfektiva sind es vor allem die Enzym-Hemmer wie Makrolide, Azol-Antimykotika und Pro-tease-Inhibitoren, welche zu Interaktionen mit Antiepi-leptika führen. Inbesondere die Antiepileptika der ers-ten Generation sind an den meisten Arzneimittelwech-selwirkungen beteiligt. Die neueren Antiepileptikazeichnen sich insgesamt durch verbesserte pharmako-kinetische Eigenschaften aus. Sie verursachen wenigerInteraktionen und sind daher bei Patienten mit multi-plen Begleitmedikamenten zu bevorzugen.
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32 Epileptologie 2006 Interaktionen zwischen Antiepileptika und Zytostatika | Yvonne D. Zysset Aschmann
Zusammenfassung
Interaktionen zwischen Antiepileptika und Zytosta-tika sind wichtige mögliche Komplikationen einer The-rapie. Die beiden Gruppen von Medikamenten müssenin der Klinik häufig kombiniert werden. Einerseits steigtmit zunehmendem Lebensalter sowohl die Wahrschein-lichkeit, an einer Epilepsie zu erkranken, als auch das Ri-siko, bösartige Tumore zu entwickeln. Im Speziellenkönnen auch der Tumor selbst oder seine Metastasenim ZNS (Zentralnervensystem) zu epileptischen Anfäl-len führen, welche einer Therapie bedürfen. Es gibtdemnach genügend Indikationen, bei denen die beidenMedikamentenklassen gleichzeitig verabreicht werdenmüssen. Da es sich um Substanzklassen handelt, die ei-ne enge therapeutische Breite aufweisen, ist es unab-dingbar, die potenziellen Interaktionen zu antizipieren,um Wirkungsverlust respektive Toxizität zu vermeiden.
Interactions between Antiepileptic Drugs andChemotherapeutics
Interactions between antiepileptic and anticancerdrugs are important complications of therapy. In the cli-nic, comedications of both drug classes are frequent. Onone hand, the incidence of epilepsia and tumors in-creases with increasing age. On the other hand, the tu-mor or its metastases may lead to development of sym-ptomatic seizures. Therefore, since both substance clas-ses show a narrow therapeutic window, it is mandatoryto anticipate potential interactions in order to avoid treatment failure or toxicity.
Résumé
Les interactions entre antiépileptiques et cytosta-tiques comptent parmi les complications lourdes pou-vant hypothéquer une thérapie. Les deux groupes demédicaments doivent souvent être combinés dans lapratique clinique. Car non seulement l’âge augmente laprobabilité à la fois d’être atteint d’une épilepsie et dedévelopper une tumeur maligne. Il se peut en outredans le cas particulier que la tumeur elle-même ou sesmétastases provoquent dans le SNC (système nerveux
central) des crises d’épilepsie qu’il faudra traiter. Il exi-ste donc nombre d’indications nécessitant l’administra-tion concomitante des deux catégories de médica-ments. Comme il s’agit de catégories de substancesavec un spectre thérapeutique restreint, il est indis-pensable d’anticiper les interactions potentielles afind’éviter une perte d’efficacité, voire même un risque detoxicité.
Antiepileptika
Vor allem die alten Antiepileptika (AE) (Carbam-azepin, Ethosuximid, Phenobarbital, Phenytoin und Val-proat) werden hepatisch und über Cytochrome metabo-lisiert. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital undPrimidone wirken dabei als potente Enzyminduktorenam Cytochrom P450-System, als auch an Enzymen derGlukuronyltransferasen [1] (vergleiche auch Tabelle 1).
Die neueren AE (Gabapentin, Levetiracetam,Vigabatrin, Felbamat, Oxcarbazepine) werden wenigerhepatisch metabolisiert und bergen daher ein etwas geringeres Interaktionspotenzial.
Die Tabellen 1-2 geben eine Übersicht darüber, überwelche Abbauwege die Medikamente verstoffwechseltwerden, respektive ob die Medikamente Inhibitorenoder Induktoren der Cytochrome sind.
Chemotherapeutika
Chemotherapeutika werden oft über das CytochromP450-System metabolisiert. Dazu gehören insbsondereNitrosurea (Carmustine, Lomustine), Vincalkaloide, Anthracycline, Taxane, Procarbazine und Tamoxifen.
Dabei kommt dem Cytochrom P450 3A4 eine beson-dere Bedeutung zu, da dieses Enzym durch AE induziertwerden kann, so dass es zu einer Erhöhung der Clear-ance und damit zu einer Verminderung der klinischenWirksamkeit des Zytostatikums kommen kann [2]. Da-neben können die Chemotherapeutika die CytochromP450-Isoformen (CYPs) hemmen oder induzieren, sodass mit Spiegelveränderungen bei den Antiepileptikagerechnet werden muss (vergleiche Tabellen 3-4).
Ein weiterer angenommener Grund für eine Interak-tion zwischen Chemotherapeutika und Antiepileptikaist der Schaden an der intestinalen Schleimhaut durchdie Zytostatika, so dass es zu einer veränderten Resorp-tion der AE kommt.
Die ebenfalls in der Tumortherapie häufig verwen-deten Antikörper werden nicht über CYPs metabolisiert.Auf Grund der Substanzklasse ist hier kaum mit Interak-
Interaktionen zwischen Antiepileptika und Zytostatika
Yvonne D. Zysset Aschmann, Abteilung für klinischePharmakologie und Toxikologie, Universitätsspital Basel
33Epileptologie 2006Interaktionen zwischen Antiepileptika und Zytostatika | Yvonne D. Zysset Aschmann
Tabelle 2:Antiepileptika als Induktoren bzw. Inhibitoren von Cytochrom P450-Isoenzymen
( ) bzw. ( ) widersprüchliche Angaben, möglicherweise induzierend beziehungsweise inhibierend1 Metabolismus erfolgt nicht via Cytochrom P450-System beziehungsweise nicht in relevantem Ausmass.
Tabelle 1:Antiepileptika als Substrate von Cytochrom P450-Isoenzymen
++ Hauptabbauweg+ weiterer Abbauweg(+) Nebenabbauweg1 Metabolismus erfolgt nicht via Cytochrom P450-System beziehungsweise nicht in relevantem Ausmass.
34 Epileptologie 2006 Interaktionen zwischen Antiepileptika und Zytostatika | Yvonne D. Zysset Aschmann
tionen zu rechnen. Die Hormon-, respektive Rezeptor-Antagonisten werden meist renal ausgeschieden undebenfalls kaum über Cytochrome verstoffwechselt.
Eine erniedrigte Ansprechrate der Chemotherapeu-tika kann auch durch eine Überexpression des P-Glyco-proteins herrühren. P-Glycoprotein (Pgp) ist eine trans-membranöse Pumpe, die verschiedene Stoffe wiederaus der Zelle ausschleust. Pgp ist im Hirngewebe vonPatienten mit refraktärer Epilepsie einschliesslich beiPatienten mit neuroepithelialen Tumoren überexpri-miert [4, 5]. Tumoren schützen sich durch eine hohe Ex-pression von Pgp. Die meisten Medikamente, die überCytochrom P450 3A4 verstoffwechselt werden, sindebenfalls Substrate von Pgp. Eine Hemmung des Pgpbedeutet in diesem Fall eine verstärkte Aufnahme in dieZelle. Eine Induktion der Pumpe bedeutet, dass derWirkstoff vermehrt aus der Zelle ausgeschleust wird, al-so nicht an den intrazellulären Wirkort gelangt.
Eine weitere Möglichkeit der Interaktion liegt aufder pharmakodynamischen Ebene. Dort, wo uner-wünschte Medikamentenwirkungen sich unter der Ko-medikation verstärken können. Ein Beispiel ist die Ver-stärkung der Methotrexat-Toxizität unter Phenobarbital[3].
Mögliche Medikamenteninteraktionen
A) Verminderte Wirkung von Chemotherapeutika
VincalkaloideVinblastin und Vincristin werden über CYP 3A4 me-
tabolisiert und hemmen seine Aktivität [2, 6-8]. Unter-suchungen an Patienten mit Hirntumoren, die gleich-zeitig enzyminduzierende Antiepileptika erhielten,zeigten, dass die Clearance von Vincristin > 60% höherwar unter der Komedikation von Phenobarbital,Phenytoin oder Carbamazepin [9]. Die gleichzeitige Ver-wendung dieser enzyminduzierenden AE kann somit zueiner verminderten Wirksamkeit der Chemotherapieführen.
TaxanePaclitaxel und Docetaxel werden ebenfalls über das
CYP-System abgebaut. Beide Medikamente könnenCytochrom P450 3A4 sowohl akut hemmen als auch beichronischer Gabe induzieren [10-12]. Andererseitskonnte gezeigt werden, dass unter enzyminduzierenderAE-Therapie die Wirksamkeit der Taxane vermindertwerden kann. Eine Komedikation kann deshalb nichtempfohlen werden. Falls dies nicht zu umgehen ist,kann eine Dosiserhöhung der Taxane bis um 50% nötigwerden [13].
Tabelle 3:Chemotherapeutika als Substrate von Cytochrom P450-Isoenzymen (modifiziert nach [9] )
Epileptologie 2006 35Interaktionen zwischen Antiepileptika und Zytostatika | Yvonne D. Zysset Aschmann
CamptothecinanalogaIrinotecan wird ebenfalls über Cytochrom P450 3A4
metabolisiert und die gleichzeitige Gabe von Phenytoinerniedrigte die AUC (Area Under the Curve) um bis zu60% [14]. Das heisst, dass auch hier zur Aufrechterhal-tung der Wirksamkeit eine höhere Dosis nötig wird.Dasselbe gilt auch für Topotecan.
MethotrexatMethotrexat (MTX) wird vorwiegend an Plasmapro-
teine gebunden und kann durch andere Medikamenteaus dieser Bindung verdrängt werden. Obwohl MTXhauptsächlich unverändert und renal ausgeschiedenwird, kann es in hohen Dosen akkumulieren. Eine Un-tersuchung bei Kindern zeigte, dass jene, die ein enzym-induzierendes AE erhielten, über eine erhöhte Clear-ance von MTX verfügten [15]. Das ereignisfreie Intervalldes Überlebens bei Kindern mit B-Linien lymphoblasti-scher Leukämie war schlechter unter denen, die solcheAE erhielten [15]. Es ist allerdings fraglich, ob dieser Ef-fekt auf die Enzyminduktion zurückzuführen ist.
EtoposidEtoposid und auch Tenoposid werden hauptsächlich
über CYP3A4 verstoffwechselt. Zusätzlich scheint Teno-posid möglicherweise CYP 2C8/9 und CYP3A4 schwachzu hemmen. So wurde bei einer kleinen Anzahl Kinder(6) mit ALL (Akute Lymphatische Leukämie) unterPhenytoin oder Phenobarbital eine 2-3-fach erhöhteClearance von Teniposide gemessen. Dies ergab auch ei-ne verminderte Wirkung der Chemotherapie unter derAnwendung von AE.
BusulphanUnter hochdosiertem Busulphan wird im Allgemei-
nen eine Abschirmung mit AE empfohlen [16]. Da unterPhenytoin ein erhöhter Stoffwechsel von Busluphan ge-zeigt werden konnte, wird für die AnfallsprophylaxeDiazepam empfohlen. Damit konnten keine Unterschie-de in der Pharmakokinetik gefunden werden [17].
B) Erhöhte Toxizität von Chemotherapeutika
ValproatUnter der Komedikation eines Enzymhemmers, wie
zum Beispiel Valproat, muss mit einer erhöhten Toxi-zität der Zytostatikatherapie gerechnet werden [18].Valproat wird hauptsächlich über drei Mechanismenverstoffwechselt: Glukuronidierung, β-Oxidation und ingeringerem Ausmass über die Cytochrome CYP2C9/19und CYP2E1. Valproat ist ein potenter Hemmer der CYP-Isoformen, hauptsächlich aber von CYP2C9, sowohlauch der Glukuronyltransferase und der Epoxidhydrola-se. In der Krebsbehandlung mit Fotemustine (einemNitrosurea-Derivat), Cisplatin und Etoposide konntenbis zu dreimal mehr Knochenmarkstoxizitäten gesehenwerden, wenn die Patienten gleichzeitig mit Valproatbehandelt wurden. Dieser Effekt verstärkte sich unterkombinierter Chemotherapie noch zusätzlich.
Tabelle 4:Chemotherapeutika als Induktoren bzw. Inhibitoren von Cytochrom P450-Isoenzymen
36 Epileptologie 2006 Interaktionen zwischen Antiepileptika und Zytostatika | Yvonne D. Zysset Aschmann
C) Verminderte Aktivität von Antiepileptika
PhenytoinDie Verabreichung von Chemotherapeutika kann
den Stoffwechsel von Antiepileptika beeinflussen. Sowurde unter Phenytoin zusammen mit Cisplatin oderVinca-Alkaloiden ein verminderter Spiegel vonPhenytoin festgestellt, was zu einer schlechteren An-fallskontrolle führte [19-21]. Um dieser Interaktion zubegegnen, muss die Phenytoindosis um bis zu 40% er-höht werden. Bei Beendigung der Cisplatin-Therapiemuss die erhöhte Phenytoin-Dosis aber wieder nachunten angepasst werden, sonst wird dies unweigerlichzu einer Phenytoin-Toxizität führen.
Auch unter Carboplatin können reduziertePhenytoinspiegel auftreten. Nach Gabe von Metho-trexat wurden verminderte Valproinsäurespiegel ge-messen. Dies ist am ehesten auf Kompetition an derBindungsstelle, Verdrängung aus der Proteinbindungoder auf verminderte Absorption zurückzuführen.
KortikosteroideKortikosteroide werden bei vielen Patienten mit
neuroonkologischen Störungen eingesetzt. Meist wirddamit die Metastase oder das den Tumor begleitendeÖdem behandelt. Dexamethason ist aber ebenfalls einpotenter Enzym-Induktor und induziert CYP3A4 undschwächer CYP2B und CYP2E1 [22]. Aus diesem Grundmuss die Dosis des gleichzeitig verabreichtenPhenytoins nach oben adaptiert werden.
Phenytoin auf der anderen Seite erhöht den Meta-bolismus von Dexamethason [23]. Phenytoin und Phe-nobarbital verkürzen die Halbwertszeit und erhöhendie Ausscheidung von Dexamethason und Prednison.Ein engmaschiges Drug Monitoring ist in dieser Situationfür alle beteiligten Medikamente dringend empfohlen.
D) Erhöhte Toxizität von Antiepileptika
Fluorouracil kann höhere Plasmaspiegel vonPhenytoin verursachen [24]. Möglicherweise durchHemmung von CYP2C9. Diese Hemmung verlangsamtden Abbau von Phenytoin, was zu Fällen von akuterPhenytoinintoxikation führte [25].
Tamoxifen kann ebenfalls zu einer erhöhten Ratevon Phenytointoxizität führen. Der genaue Mechanis-mus ist unklar, eventuell durch Beeinflussung der vonden AE verursachten Induktion.
Schlussfolgerungen
Es ist bekannt, dass die Aktivität der Taxane, Vinkal-kaloiden, Methotrexat, Teniposid und Camptothecin-analoga unter der Komedikation mit Antiepileptika ver-mindert sein kann [6, 15, 26].
Valproinsäure hemmt CYP2C9 und die Glukuronyl-transferase [27]. Erhöhte Toxizität konnte zusammenmit Nitrosurea und Etoposid gesehen werden [18].
Eine verminderte Anfallskontrolle kann unter derKombination Valproat mit Methotrexat oder unterPhenytoin zusammen mit Cisplatin oder Carmustinebeobachtet werden, obwohl diese Effekte nicht über die Interaktion mit Cytochromen vermittelt sind [19-21, 28].
Das Risiko einer Phenytointoxizität erhöht sich un-ter der Komedikation mit Fluorouracil [24].
Eine erniedrigte Ansprechrate der Chemotherapeu-tika kann auch durch eine Überexpression des P-Glyco-proteins herrühren.
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Korrespondenzadresse:Dr. Yvonne D. Zysset AschmannAbteilung für Klinische Pharmakologie und ToxikologieUniversitätsspital Basel,Hebelstr. 2CH 4031 BaselTel. 0041 61 265 8863Fax 0041 61 265 [email protected]
Interaktionen zwischen Antiepileptika und hormonellen Kontrazeptiva | Andrea Jung und Günter Krämer38 Epileptologie 2006
Zusammenfassung
Mögliche Interaktionen zwischen Antiepileptika undhormonellen Kontrazeptiva sind nicht nur von theroreti-schem Interesse. Sie haben eine hohe praktische Rele-vanz bis hin zur Unterhaltspflicht der beteiligten Ärztebei ungewollter Schwangerschaft einer nicht angemes-sen aufgeklärten Patientin. Interaktionen zwischen „al-ten“ Antiepileptika und hormonellen Kontrazeptiva sindseit langem bekannt, bei den „neuen“ Antiepileptikasind vor allem Wechselwirkungen von Lamotrigin undHormonpräparaten zu bedenken. Insgesamt muss dieMethode der Empfängnisverhütung bei der antiepilepti-schen Therapieplanung berücksichtigt werden, um un-gewünschte Schwangerschaften aber auch Anfallsrezi-dive oder Arzneimittelintoxikationen zu vermeiden. Ei-ne enge Kooperation zwischen Neurologie und Gynäko-logie ist erforderlich.
Interactions between Antiepileptic and Contra-ceptive Drugs
The possibility of interactions between antiepilepticdrugs and hormonal contraceptives is not only of theo-retical interest. This topic has a high practical relevanceincluding obligations to pay maintenance for involvedphysicians in cases of unplanned pregnancy of patientswith inadequate counselling. Whereas interactions be-tween “old” antiepileptic drugs and hormonal contracep-tives are well known since decades, regarding the “new”antiepileptic drugs the possibility of an interaction of la-motrigine and hormones has to be taken into account.In general, the method of contraception has to be consi-dered in the planning of therapeutic strategies with an-tiepileptic drugs to avoid unplanned pregnancies aswell as seizures or intoxications. A close co-operationbetween neurology and gynaecology is necessary.
Résumé
Les interactions éventuelles entre antiépileptiqueset contraceptifs hormonaux ne présentent pas un in-térêt purement théorique mais revêtent une grande im-portance pratique qui peut aller jusqu’à une obligation
alimentaire pour les médecins concernés en cas de gros-sesse non désirée d’une patiente insuffisamment infor-mée. Les interactions entre « anciens » antiépilep-tiques et contraceptifs hormonaux sont connues de lon-gue date, pour les « nouveaux » antiépileptiques, ilfaudra surtout prendre garde aux interactions possiblesentre la lamotrigine et les préparations hormonales. Defaçon générale, il faudra tenir compte de la méthode decontraception utilisée lors de la planification du traite-ment antiépileptique afin d’éviter non seulement lesgrossesses non désirées, mais aussi les récidives de cri-ses ou les intoxications par les médicaments. Unecoopération étroite est nécessaire à cet effet entre laneurologie et la gynécologie.
Einleitung
Die Auswahl der geeigneten Empfängnisverhütungbei gleichzeitiger Einnahme von Antiepileptika sowie imumgekehrten Fall die Auswahl des Antiepileptikums beibereits bestehender oder gewünschter hormonellerKontrazeption ist eine Frage, die sich sowohl Epileptolo-gen als auch Gynäkologen stellt. Der Aspekt der siche-ren Empfängnisverhütung sollte bereits frühzeitig in derTherapieplanung und wenn möglich bereits bei der Aus-wahl des ersten eingesetzten Antiepileptikums berück-sichtigt werden. Daneben sollte eine ausführliche Auf-klärung der Patientin über die individuell beste Metho-de der Empfängnisverhütung Bestandteil des ärztlichenGespräches bei Diagnosestellung einer Epilepsie undBeginn einer medikamentösen Therapie sein. Die siche-re Auswahl einer geeigneten Kontrazeption setzt dieKenntnisse über die relevanten Wechselwirkungen zwi-schen den einzelnen Präparaten und Methoden voraus.
Klinische Beobachtungen
Bereits in den 70-er Jahren wurden Fälle von unge-wollten Schwangerschaften unter Einnahme eines ora-len Kontrazeptivums und gleichzeitiger Einnahme vonAntiepileptika berichtet. Coulam und Annegers [1] ver-glichen das Auftreten ungeplanter Schwangerschaftenin einer Gruppe von Epilepsiepatientinnen bei gleichzei-tiger Einnahme von Antiepileptika und oralen Kontra-zeptiva mit der Zahl ungeplanter Schwangerschaftenbei Epilepsiepatientinnen, die nur orale Kontrazeptivaund keine Antiepileptika einnahmen. Von insgesamt 82Patientinnen nahmen 41 gleichzeitig Antiepileptika undorale Kontrazeptiva für insgesamt 955 Monate ein. In dieser Beobachtungszeit traten drei ungeplante
Interaktionen zwischen Antiepileptika und hormonellen Kontrazeptiva
Andrea Jung und Günter Krämer, Schweizerisches Epilepsie-Zentrum, Zürich
Interaktionen zwischen Antiepileptika und hormonellen Kontrazeptiva | Andrea Jung und Günter Krämer 39Epileptologie 2006
Schwangerschaften auf. Hingegen wurde in der Gruppevon Patientinnen, die keine Antiepileptika einnahmen,unter Einnahme von oralen Kontrazeptiva in insgesamt2278 Monaten keine ungeplante Schwangerschaft be-richtet. Kasuistisch wurde bereits in den Jahren zuvorüber „Pillenversagen“ unter gleichzeitiger Einnahmevon Phenytoin, Phenobarbital, Primidon oder Carbam-azepin berichtet [2-4].
Beeinflussung von Leberenzymen durch Antiepileptika
Grundlage der Wechselwirkungen zwischen Antiepi-leptika und hormonellen Kontrazeptiva ist der enzymin-duzierende Effekt vieler, vornehmlich der „alten“ Antie-pileptika. Ihre wesentliche Metabolisierung erfolgt inder Leber durch zwei Enzymgruppen: die Cytochrom P-450-Oxidasen sowie die UDP-Glukuronosyltransferase(UGT). Viele alte Antiepileptika haben einen deutlich en-zyminduzierenden Effekt. Dieser erstreckt sich sowohlauf einen grossen
Teil der Cytochrom P-450-Isoenzyme (CYP1A2,CYP2A6, CYP2B, CYP2C und CYP3A) als auch auf die UGT-Isoenzyme. Der enzyminduzierende Effekt führt nebeneiner Beschleunigung des eigenen Metabolismus auchzu einem schnelleren Abbau anderer Substrate der En-zymgruppen. Sowohl endogenes als auch exogen zuge-führtes Östrogen und Progesteron werden durchCYP3A4 metabolisiert. Von den alten Antiepileptika sindCarbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und PrimidonInduktoren von CYP3A4, von den „neuen“ Antiepileptikasind Felbamat, Oxcarbazepin und Topiramat schwachenzyminduzierend. Der enzyminduzierende Effekt die-ser Antiepileptika führt bei gleichzeitiger Einnahme
hormoneller Kontrazeptiva zu einer geringeren Serum-konzentration sowohl des Oestrogen- als auch des Ges-tagenanteils. Im Gegensatz dazu hat Valproinsäure ei-nen starken enzyminhibierenden Effekt, sowohl aufCytochrom P-450-Isoenzyme als auch auf UGT-Isoenzy-me und die Epoxid-Hydrolase [5]. Oxcarbazepin wirktnicht nur induzierend auf CYP3A4, sondern auch aufUGT-Isoenzyme. Der Effekt auf die UGT-Isoenzyme istfür Lamotrigin noch ausgeprägter.
Hormonelle Kontrazeptiva
Die Wirkungsweise oraler Kontrazeptiva („Pille“) be-ruht im Wesentlichen auf einer Ovulationshemmung,wobei die Hauptwirkung auf der Gestagenkomponenteberuht. Die am häufigsten eingesetzten Kombinations-präparate enthalten synthetische Östrogene (das heisstEthinylestradiol) und Gestagen (1.-3. Generation, Anti-androgene, Spironolacton-Derivate), die durch eineHemmung der hypothalamischen GnRH und hypophy-sären Gonadotropinsekretion zu einer Unterdrückungder Ovulation führen. Daneben besteht eine zusätzlicheWirkung auf den Zervikalschleim, das Endometriumund die Tubenfunktion. In den letzten Jahren ist eineReihe neuer hormoneller Kontrazeptiva entwickelt wor-den, deren Wirkweise letztlich auf dem gleichen Prinzipder Ovulationshemmung beruht. Zu beachten ist, dassdie Hormonwirkung sowohl bei hormonhaltigen Va-ginalringen (NuvaRing®), Kontrazeptionspflastern(Evra®) als auch Hormonimplantaten (Implanon®) sys-temisch ist, das heisst, dass auch hier die Hormonkon-zentrationen einem Einfluss enzyminduzierender Antie-pileptika ausgesetzt sind.
Tabelle 1:Enzyminduzierende und enzyminhibierende Effekte von AED
Der Einfluss von Antiepileptika auf hormonelle Kont-razeptiva ist vor allem für orale Kontrazeptiva („Antiba-by-Pille“) untersucht worden. Für Carbamazepin undPhenytoin konnte eine signifikante Reduktion der Plas-makonzentrationen von Ethinylestradiol und Levonor-gestrel nachgewiesen werden [6]. Ein signifikant redu-zierender Effekt auf die Konzentration von Ethinylestra-diol zeigte sich auch unter Phenobarbitaleinnahme [7].Oxcarbazepin reduziert in einer Tagesdosis von 1200 mgdie Konzentration von Ethinylestradiol und Levonor-gestrel, was zu einer verminderten kontrazeptiven Wirk-samkeit führt [8]. Topiramat reduziert in einer Tagesdo-sis von 50 bis 200 mg die Konzentration von Ethinylest-radiol und Norethindron nicht signifikant ([9]; aller-dings ist dieser Befund nicht zwangsläufig auf andereGestagene übertragbar.
Für Lamictal wurde in einer bisher nicht veröffent-lichten klinisch-pharmakologischen Interaktionsstudiezwischen Lamotrigin (300mg/d) und einem oralen Kont-razeptivum (Ethinylestradiol 30 µg und Levonorgestrel150 µg) ein geringer Einfluss auf den Plasmaspiegel vonLevonorgestrel und ein minimaler Einfluss auf denEthinylestradiol-Spiegel beschrieben. Daneben zeigtesich eine Erhöhung der FSH- und LH-Serum-Spiegel so-wie eine marginale Erhöhung des Oestradiol-Spiegels.Die ebenfalls bestimmten Progesteron-Spiegel sprachenjedoch nicht für eine stattgehabte Ovulation. Letztlichkann nicht ausgeschlossen werden, dass bei einigenFrauen die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva vermindertwird (Angaben des Herstellers GlaxoSmithKline, Mün-chenbuchsee, 01/2005).
Klinisch bedeutsamer als diese relativ schwache In-teraktion ist ein unter gleichzeitiger Einnahme von La-motrigin und oralen Kontrazeptiva zu beobachtenderumgekehrter Effekt. So führt die Einnahme von oralenKontrazeptiva (ebenso wie die endogen gesteigerte Pro-duktion von Geschlechtshormonen in der Schwanger-schaft) zu einer Induktion der UDP-Glucoronyltransfera-sen, was eine vermehrte Ausscheidung und damit einensignifikanten Abfall der Lamotrigin-Serumkonzentrati-on bewirkt [10,11]. Die beobachteten Serumkonzentra-tionsabfälle betragen durchschnittlich 50%, was zu ei-ner deutlichen Verschlechterung der Anfallssituationführen kann. Umgekehrt kommt es in der einwöchigen„Pillenpause“ bei üblichen Einnahmeschemata zu ei-nem Anstieg der Lamotrigin-Serumkonzentration, wasunter Umständen mit Intoxikationserscheinungen ver-bunden sein kann. Sollte dies der Fall sein, kann die Ein-nahme eines oralen Kontrazeptivums im Langzyklus-schema, das heisst ohne Pause, erwogen werden. Einemögliche Alternative ist bei gegebener Verträglichkeitder Einsatz eines rein gestagenhaltigen Kontrazepti-vums, da diese Präparate ohne Einfluss auf die Lamotri-gin-Serumkonzentration sind [12].
Eine früher häufig propagierte Empfehlung bei ei-nem Wirkungsverlust der kombinierten Mikropillen (< 35 µg Ethinylestradiol und Gestagen) bestand imWechsel auf eine Pille mit einem höheren Östrogen-gehalt von mindestens 50 µg Ethinylestradiol [13].Nachdem aber nicht zuletzt schon die bereits erwähn-ten frühen Kasuistiken unter den damals noch üblichenhochdosierten hormonellen Kontrazeptiva [2-4] gezeigthaben, dass damit keine sichere Empfängnisverhütunggewährleistet ist, besteht eine mögliche Alternative un-ter einer Therapie mit enzyminduzierenden Antiepilep-tika in einem Wechsel auf ein Präparat mit einem Gesta-genanteil, der deutlich über der jeweiligen Ovulations-hemmdosis liegt. Durch durchgehende Einnahme sol-cher Pillenpräparate kann der kontrazeptive Schutzzwar erhöht werden, unseres Erachtens sollte aber dieSicherheit einer hochdosierten Hormontherapie vongynäkologischer Seite durch Homonbestimmungenüberprüft werden.
Systematische Untersuchungen über die Sicherheitder neuen hormonellen Kontrazeptiva bei gleichzeitigerAnwendung enzyminduzierender Antiepileptika liegenbisher nicht vor. Allerdings wurde kasuistisch überSchwangerschaften bei Anwendung von Implanon®und gleichzeitiger Einnahme enzyminduzierender An-tiepileptika berichtet [14-16].
Die so genannte Dreimonatsspritze bietet ebensowie die üblichen Kontrazeptiva unter Einnahme der inder oberen Hälfte von Tabelle 2 genannten Antiepilepti-
Interaktionen zwischen Antiepileptika und hormonellen Kontrazeptiva | Andrea Jung und Günter Krämer
Tabelle 2:Antiepileptika und Einfluss auf die Wirksamkeit hormo-neller Kontrazeptiva
Antiepileptika mit Beeinträchtigung der Wirkung hormoneller Kontrazeptiva Carbamazepin FelbamatOxcarbazepin Phenytoin Phenobarbital Primidon Topiramat (in Dosen > 200 mg/Tag*)
Antiepileptika, die die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva nicht vermindern Ethosuximid Gabapentin Lamotrigin Levetiracetam Pregabalin Topiramat (in Dosen < 200 mg/Tag*)Valproinsäure Vigabatrin Zonisamid
* Effekt nur für ein Gestagen untersucht
41Epileptologie 2006
ka keine ausreichende Sicherheit. Möglicherweise kanndies durch eine häufigere Gabe („Zweimonatsspritze“beziehungsweise Verkürzung des Intervalls von 12 auf8-10 Wochen) ausgeglichen werden, was Verträglich-keitsfragen wie ein erhöhtes Osteoporosersiko aller-dings noch akzentuiert.
Eine Alternative zu oralen hormonellen Kontrazepti-va besteht bei Einnahme enzyminduzierender Antiepi-leptika in der Anwendung einer gestagenfreisetzendenSpirale (Mirena®). Deren kontrazeptive Wirkung beruhtauf einer lokalen Hormonwirkung auf das Endometriumund den Zervixschleim, so dass eine etwaige Enzymin-duktion ohne Einfluss bleibt.
Referenzen
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traceptives? Epilepsia 1979; 20: 519-526
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3. Janz D, Schmidt D. Anti-epileptic drugs and failure of oral contraceptives
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5. Anderson GD. Pharmacogenetics and enzyme induction/inhibition pro-
perties of antiepileptic drugs. Neurology 2004; 63 (Suppl 4): S3-S8
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carbamazepine with combined oral contraceptive steroids. Br J clin Phar-
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other anticonvulsants with oral contraceptive steroid therapy. Contracep-
tion 1980; 22 : 495-503
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9. Doose DR, Wang SS, Padmanabhan M et al. Effect of topiramate or carba-
mazepine on the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing
norethindrone and ethinyl estradiol in healthy obese and nonobese fema-
tabolism of levonorgestrel during phenobarbital treatment and resultant
pregnancy. Pharmacotherapy 1998; 18: 1360-1364
Korrespondenzadresse:Dr. med. Andrea JungFachärztin für NeurologiePoliklinikSchweizerisches Epilepsie-ZentrumBleulerstrasse 60CH 8008 ZürichTel. 0041 44 387 6315Fax 0041 44 387 [email protected]
Interaktionen zwischen Antiepileptika und hormonellen Kontrazeptiva | Andrea Jung und Günter Krämer
Kahn-Preis Epileptologie
Zur Unterstützung wissenschaftlicher Arbeiten vonjüngeren Forschenden aus dem gesamten Gebiet derEpileptologie stellt die Jubiläumsstiftung der Bank Hugo Kahn für Epilepsieforschung einen Betrag von
bis zu 10’000 Franken
zur Verfügung. Der 1998 initiierte Preis kann sowohl zurAnerkennung bereits abgeschlossener Arbeiten als auchzur Unterstützung laufender Erfolg versprechender Pro-jekte aus klinischen oder theoretischen Fachgebieteneingesetzt werden. Das Höchstalter für Gesuchstellen-de beträgt 40 Jahre.
Einzureichen bis: Ende Mai 2006.
Prix Kahn de l’Epileptologie
Pour soutenir les jeunes chercheurs dans leurs tra-vaux sur tous les domaines de l’épileptologie, la Fon-dation érigée par la Banque Hugo Kahn met à la disposi-tion de la recherche sur l’épileptologie un montant
jusqu’à 10’000 francs.
Le prix créé en 1998 peut récompenser des travaux déjàachevés ou venir en aide aux projets prometteurs encours dans des domaines spécialisés cliniques ou théori-ques. La limite d’âge des candidats pouvant postuler aété fixée à 40 ans.
A soumettre jusqu’à: fin mai 2006.
Kahn Prize for Epileptology
To support the work of young researchers in theirwork in all areas of epileptology, the Foundation set upby the Banque Hugo Kahn has made the sum of
up to 10,000 Swiss francs
available to epileptology research. The prize, created in1998, can pay for work already done or can help pro-mising projects currently under way in specialist clinicalor theoretical areas. The age limit for candidates wish-ing to apply is 40.
To be submitted by: the end of May 2006.
Bewerbungen und Vorschläge sind bis Ende Mai 2006unter Beifügung der entsprechenden Unterlagen indreifacher Ausfertigung einzureichen an:
Preisrichterkollegium: Dr. med. Günter Krämer, Zürich(Vorsitz), Prof. Dr. med. Paul-André Despland, Lausanne,und Prof. Dr. med. Theodor Landis, Genève.
Les candidatures et les propositions de candidats accompagnées d’un dossier en trois exemplaires sont àsoumettre jusqu’à fin mai 2006 à :
Panel of Judges: Dr. Günter Krämer, Zurich (chairman),Prof. Dr. Paul-André Despland, Lausanne, and Prof. Dr.Theodor Landis, Geneva.
Lebensfreude schenken
Der neue Legatratgeber der Epilepsie-Liga ist absofort erhältlich. Die Broschüre «Geschenktes Leben»enthält nützliche Informationen über die korrekte Ab-fassung eines Testaments, über die Tätigkeit der Epi-lepsie-Liga und über die Situation von Betroffenen inder Gesellschaft. Sie ist sehr ansprechend gestaltetund eignet sich zur Auflage oder zum Weitergeben anPersonen, die sich damit befassen, ihre persönlichenErrungenschaften zu ordnen und in sinnvoller Weiseweiterzugeben. Als nicht subventionierte Organisati-on ist die Epilepsie-Liga auf die Unterstützung vonGönnern angewiesen. Wir sind Ihnen sehr dankbar,wenn Sie als Mitglied die Broschüre «Geschenktes Leben» weiterreichen an Menschen, welche sich mitder Thematik befassen möchten und von den nützli-chen Tipps profitieren könnten.
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Epilepsie-Ligaforscht – hilft – informiert
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Epileptologie 1|2006
Wir freuen uns, Ihnen als Beilage dieser Ausgabeder Zeitschrift „Epileptologie“ die Abstracts zur Jahres-tagung 2006 der Schweizerischen Liga gegen Epilepsieund der Schweizerischen Gesellschaft für Schlaf-forschung, Schlafmedizin und Chronobiologie, welchevom 10. bis 11. Mai in Tschugg stattfindet, zu präsen-tieren.
Ausschreibung 2005 | 2006
Der Sibylle-Ried-Preis wird seit 2001 im deutsch-sprachigen Raum zum Gedenken an Frau Dr. med. Sibyl-le Ried (29.8.1956 – 14.6.2000) verliehen.
Frau Ried war eine Pionierin in der Entwicklung vonMethoden zur Verbesserung der Behandlung und Bera-tung und der Zusammenarbeit mit Menschen mit Epi-lepsie. Der Preis richtet sich an alle in diesem Bereichtätigen Menschen und Gruppen, ausdrücklich auch ausden Bereichen Neuropsychologie, Psychologie, Rehabi-litation, Sozialarbeit, Selbsthilfearbeit etc.
Der Preis ist mit € 2‘500.-- dotiert und wird alle 2 Jahre vergeben, in der Regel anlässlich der gemeinsa-men Jahrestagung der Deutschen, Österreichischenund Schweizer Sektion der Internationalen Liga gegenEpilepsie. Die Preisträger waren 2001 Frau MargaretePfäfflin und Herr Dr. Theodor W. May (Bethel-Bielefeld),2003 Herr Klaus Göcke (Berlin), stellvertretend für dasRedaktionsteam der Zeitschrift „einfälle“, und 2005 dieHerren Dr. med. Hansjörg Schneble und sein Sohn Dr.med. Hans-Martin Schneble für das von ihnen gegenmanche Widerstände ins Leben gerufene und mit Ge-duld und Beharrlichkeit stetig ausgebaute DeutscheEpilepsiemuseum Kork. Das Preisgeld stammt aus denErträgen einer Zustiftung an die Stiftung Michael, zuder die Firmen Aventis Pharma, Bayer AG, Boehringer-Ingelheim Intern, B.V. Prohema, Desitin Arzneimittel,GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag, Sanofi-Synthelabo undder Blackwell Wissenschafts-Verlag, die Familie Ried,Frau Anna Ruths, Frau Frauke von Thümen, die AdolfMesser-Stiftung und andere beigetragen haben.
Zur Bewerbung um den Preis können sämtliche Formen von Publikationen, dokumentierte Aktivitätenund Methoden eingereicht werden, deren Ziel eine Ver-besserung der Betreuung von Menschen mit Epilepsieund ihrer Lebensbedingungen ist. Eine Beschränkungauf bestimmte Berufsgruppen erfolgt nicht, und es gibtauch keine Altersbeschränkung.
Die Mitglieder des Preisrichter-Kollegiums sind Dr.med. Günter Krämer, Med. Direktor des Schweizeri-schen Epilepsie-Zentrums in Zürich (Vorsitz), GiselaSchüler, Sozialarbeiterin in Berlin, Rupprecht Thorbecke,Diplom-Soziologe, Epilepsie-Zentrum Bethel in Biele-feld, und (in beratender Funktion) ein Mitglied der Familie von Sibylle Ried (Frankfurt am Main).
Bewerbungen sind bis zum 31.12.2006 in 4-facher Aus-fertigung zu richten an:
STIFTUNG MICHAEL, Münzkamp 5, D – 22339 Hamburg
Sibylle - Ried - Preis
42 Epileptologie 2006
43Epileptologie 2006
Epilepsie-Liga-Mitteilungen
Vorschau Epileptologie 2 | 2006
Anfälle im Säuglingsalter – vererbte Phakomatose?Dr. Julia Pavlovic, Dr. Susi Strozzi und PD Dr. MajaSteinlin / Bern
Seltene therapierbare metabolische Epilepsienim SäuglingsalterPD Dr. Jörg Klepper / Essen
Genetische Ursachen des West-SyndromsDr. Gabriele Wohlrab / Zürich
Chorea Huntington – Manifestation als thera-pieresistentes Epilepsiesyndrom im KindesalterDr. Barbara Fiedler, Dr. Otfried Debus und Prof. Dr.Gerhard Kurlemann / Münster
Inherited Epilepsy Syndromes and Channelo-pathiesDr. Mary Kurian and PD Dr. Fabienne Picard / Geneva
Neuronal Migration Disorders as a Cause ofMental Retardation and Epilepsy: Anatomoclinical and Genetic SpectrumProf. Dr. Renzo Guerrini / Pisa
Das Werner-Syndrom als (seltene) Ursache eines epileptogenen MeningeomsDr. Heike Juch, Dr. Thomas Dorn und Dr. GünterKrämer / Zürich
Ausschreibung – Promotionspreis
Die Schweizerische Liga gegen Epilepsie (Epilepsie-Liga)
vergibt jährlich einen Preis in Höhe von CHF 2‘500
für die beste Dissertation auf dem Gebiet der Epilepto-logie. Bewerbungen sind aus allen Fachbereichen und Berufsgruppen möglich und erwünscht, sowohl ausGrundlagen- als auch klinischen Fächern. Eine Alters-beschränkung erfolgt nicht.
Das Preisrichterkollegium setzt sich aus drei Vor-standsmitgliedern der Epilepsie-Liga zusammen, das beiBedarf zusätzlich externe Gutachter hinzuziehen kann. Es trifft seine Entscheidung in geheimer Wahl.
Bewerbungen sind bis zum 31.12.2006 an die Ge-schäftsstelle der Epilepsie-Liga (Seefeldstr. 84, Postfach1084, 8034 Zürich) einzureichen und müssen beinhalten:- drei Exemplare der abgeschlossenen und beim Deka-
nat eingereichten Dissertation,- drei Exemplare einer Stellungnahme des Doktorvaters
(dabei kann es sich auch um das entsprechende Gut-achten für die Dissertation handeln).
Die Preisverleihung erfolgt 2007 anlässlich der Jahres-tagung oder Mitgliederversammlung der Epilepsie-Liga.
Ausschreibung – Forschungsförderung
Förderung der wissenschaftlichen Forschung im Be-reich der Epilepsie (vorwiegend Starthilfen) durch dieSchweizerische Liga gegen Epilepsie (Epilepsie-Liga)
Die Epilepsie-Liga unterstützt wissenschaftliche Pro-jekte im Bereich der Epileptologie im Gesamtbetrag vonmaximal CHF 20’000.-- pro Jahr. Insbesondere soll dieErforschung von Ursachen und Behandlungen der Epi-lepsie gefördert werden.
Stipendien für Aus- oder Weiterbildung oder Aus-landaufenthalte werden nicht ausgerichtet. Hingegenkönnen Reise- und Aufenthaltskosten (ohne Salär) fürKurzaufenthalte (maximal einige Wochen) finanziertwerden, sofern sie dem Erlernen von Methoden dienen,welche im Rahmen eines unterstützten Projektes in derSchweiz eingesetzt werden.
Termin für die Einreichung von Gesuchen: 31. März 2007
Formulare und Wegleitung für Gesuchstellende könnenangefordert werden bei:
Schweizerische Liga gegen EpilepsieSeefeldstr. 84 | Postfach 10848034 ZürichTel. 043 488 67 77Fax 043 488 67 [email protected]
Mitgliederversammlung der Epilepsie-Liga
Die Mitgliederversammlung findet am 11. Mai 2006um 13.00 Uhr in der Klinik Bethesda in Tschugg statt.
44 Epileptologie 2006
27.-28.4.2006 | MartignyJahrestagung der Schweizerischen Gesellschaft für Klinische Neurophysiologie (SGKN/SSNC)Information: IMK Institut für Medizin und Kommuni-kation AG, Münsterberg 1, 4001 Basel, Tel. 0041 / 61 / 2713551, Fax 0041 / 61 / 2713338, e-mail: [email protected], www.imk.ch
4.-6.5.2006 | Strassburg, Frankreich46. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Epilep-tologie (gemeinsam mit der französischen Sektion derInternationalen Liga gegen Epilepsie)Information : Epilepsie 2006, c/o Colloquium, 12, rue dela croix laubin, 75011 Paris, Frankreich, Tel. 0033 / 1 / 44641515, Fax 0033 / 1 / 44641516, e-mail: [email protected], www.ligaepilepsie2006.com
10.-11.5.2006 | Tschugg, Klinik BethesdaJahrestagung der Schweiz. Liga gegen Epilepsie (SLgE)gemeinsam mit der Schweiz. Gesellschaft für Schlaf-forschung, Schlafmedizin und Chronobiologie (SGSSC) Information: Tel. 0041 / 32 / 3380339e-mail: [email protected]
11.-17.6.2006 | Montreal, Quebec, KanadaXth World Congress of the International Child Neuro-logy Association (ICNA)www.icnc2006.com/registration/how_to_register.html
2.-6.7.2006 | Helsinki, Finnland7th European Congress on Epileptology (ECE)Information: ILAE Congress Secretariat, 16 MountdownRoad, Walkinstown, Dublin 12, Ireland, Tel. 0035 / 31 / 4097796, Fax 0035 / 31 / 4291290, e-mail: [email protected], www.epilepsyhelsinki2006.org
8.-12.7.2006 | Wien, Österreich5th Forum of European NeuroscienceInformation: Christiane Riedl, Division of Neuroche-mistry, Dept. of Psychiatry, Anichstr. 35, 6020 Innsbruck, Tel. 0043 / 512 / 50423715, Fax 0043 / 512 / 50423716, e-mail: [email protected], http://forum.fens.org/2006
24.8.2006 | Biel, Museum NeuhausFachveranstaltung der Schweiz. Liga gegen Epilepsie(SLgE)Information: Epilepsie-Liga, Geschäftsstelle, Seefeld-strasse 84, Postfach 1084, 8034 Zürich,Tel. 0041 / 43 / 4886777, Fax 0041 / 43 / 4886778, e-mail: [email protected], www.epi.ch
2.-5.9.2006 | Glasgow, Schottland10th Congress of the European Federation of Neuro-logical Societes (EFNS)Kenes International, 17 Rue du Cendrier, PO Box 1726,1211 Geneva 1, Switzerland, Tel. 0041 / 22 / 9080488, Fax 0041 / 22 / 7322850, e-mail: [email protected], www.kenes.com/efns2006
Kongresskalender
45Epileptologie 2006
Kongresskalender
10.-14.9.2006 | Sitges bei Barcelona, Spanien8th Eilat Conference on New Antiepileptic Drugs (Eilat VIII)The Secretariat, EILAT VIII, PO Box 29041, Tel Aviv 61290,Israel, Tel. 0097 / 23 / 5175150, Fax 0097 / 23 / 5175155, e-mail: [email protected], www.eilat-aeds.com
10.-14.9.2006 | Edinburgh, England28th International Congress of Clinical Neurophysio-logy (ICCN)ICCN 2006 Congress Secretariat, Concorde Services Ltd,4B, 50, Speirs Wharf, Glasgow G4 9TB, United Kingdom, Tel. 0044 / 141 / 3310123, Fax 0044 / 141 / 3310234, e-mail: [email protected], www.iccn2006.com
12.-16.9.2006 | Innsbruck, Österreich18th Congress of the European Sleep Research SocietyPCO Tyrol Congress, Rennweg 3, 6020 Innsbruck, Österreich, Tel. 0043 / 512 / 575600, Fax 0043 / 512 / 575607, e-mail: [email protected], www.pco-tyrolcongress.at
15.-17.9.2006 | Prien am Chiemsee, Deutschland12. Arbeitstagung des Deutsch-Österreichisch-Schwei-zer Arbeitskreises (DACH-AK) EpilepsieProf. Dr. H. Stefan, Neurologische Klinik und Poliklinik,Zentrum Epilepsie Erlangen (ZEE), Universität ErlangenNürnberg, Schwabachanlage 6, 91054 Erlangen,Deutschland,Tel. 0049 / 9131 / 8534541, Fax 0049 / 9131 8536469, e-mail: [email protected]
16.-20.9.2006 | Paris, Frankreich19th European College of Neuropsychopharmacology(ECNP) CongressCongrex Holland BV, P.O. Box 302, 1000 AH Amsterdam,Holland, Tel. 0031 / 205040207, Fax 0031 / 205040225, e-mail: [email protected], www.ecnp.nl
20.-24.9.2006 | Mannheim, DeutschlandNeurowoche 2006 (beinhaltet u.a. die 32. Jahrestagungder Gesellschaft für Neuropädiatrie und den 79. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie(DGN) mit FortbildungsakademieAKM Congress Service GmbH, Obere Schanzstr. 18,79576 Weil am Rhein, Deutschland,Tel. 0049 / 7621 / 98333-0, Fax 0049 / 7621 / 78714, e-mail: [email protected], www.cme-akm.de
8.-11.10.2006 | Chicago, Illinois, USA131st Annual Meeting of the American Neurological AssociationAmerican Neurological Association, 58421 Cedar LakeRoad, Suite 204, Minneapolis, MN 55416, USA, Tel. 001 / 952 / 5456284, Fax 001 / 952 / 5456073, e-mail: [email protected], www.aneuroa.org
30.11.-5.12.2006 | San Diego, Kalifornien, USA60th Annual Meeting of the American Epilepsy Society(AES)Karan Murray, American Epilepsy Society, 638 ProspectAvenue, Hartford, CT 06195-4240, USA, Tel. 001 / 860 / 5867505, Fax 001 / 860 / 5867550, e-mail: [email protected], www.aesnet.org
2007
28.4.-5.5.2007 | Boston, Massachusetts, USA59th American Academy of Neurology (AAN) AnnualMeetingInformation: AAN Member Services, 1080 MontrealAvenue, St. Paul, MN 55116-2325, USA, Tel. 001 / 651 / 6951940, Fax 001 / 651 / 6952791, e-mail: [email protected], www.aan.com oder http.//am.aan.com/
16.-19.5.2007 | BaselGemeinsame Jahrestagung der Deutschen, Österreichi-schen und Schweizerischen Sektionen der Internationa-len Liga gegen EpilepsieInformation: AKM Congress Service GmbH, Haupt-strasse 18, 79576 Weil am Rhein, Deutschland,Tel. 0049 / 7621 / 9833-0, Fax 0049 / 7621 / 78714,e-mail: [email protected], www.akmcongress.com/epilepsie2007
31.5.-2.6.2007 | LuganoJahrestagung der Schweizerischen Gesellschaft für Kli-nische Neurophysiologie (SGKN/SSNC)Information: IMK Institut für Medizin und Kommunika-tion AG, Münsterberg 1, 4001 Basel, Tel. 0041 / 61 / 2713551, Fax 0041 / 61 / 2713338, e-mail: [email protected], www.imk.ch
46 Epileptologie 2006
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