A. Moghaddam-Alvandi1 · G. Zimmermann2 · A. Büchler1 · C. Elleser1 · B. Biglari1 · P.A. Grützner1 · C.G. Wölfl1
1 Department Orthopädie, Unfallchirurgie und Paraplegiologie, Universitätsklinikum Heidelberg2 Department of Trauma Surgery, Theresienkrankenhaus Mannheim
Ergebnisse der Pseudarthrosen- behandlung mit „bone morphogenetic protein 7“ (BMP-7)
Hintergrund und Fragestellung
Die physiologische Knochenbruchheilung ist eine biologische Spitzenleistung. Sie kann durch viele Faktoren gestört werden und ist daher extrem anfällig [1, 2, 3]. Eine Störung mit verzögerter oder ausbleibender Frakturheilung führt bei den betroffenen Patienten zu einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität mit Belastungsschmerzen und Mobilitätseinschränkung. Häufig führt dies zu einer deutlichen Verlängerung der Krankheitsdauer mit einer schweren wirtschaftlichen und sozialen Belastung des Patienten [4].
In Risikogruppen liegt der Anteil der verzögerten oder ausbleibenden Frakturheilung bei Frakturen der langen Röhrenknochen bei bis zu 30% [4, 5, 6, 7]. Dabei ist die Ursache der gestörten Frakturheilung eher multifaktoriell [8]. Erkenntnisse der letzten Jahre zeigen die Ursache als eine Wechselwirkung von verschiedenen biologischen und biomechanischen Faktoren mit systemischen und lokalen Interaktionen [8]. Störungen, die einen oder mehrere Faktoren betreffen, können die Frakturheilung beeinträchtigen [2, 8, 9, 10].
Zu den systemischen Risikofaktoren zählen u. a. fortgeschrittenes Alter des Patienten [11, 12], Diabetes mellitus [13], die Einnahme von Immunsuppressiva, Kortikosteroiden und nicht steroidalen Antiphlogistika [14] sowie insbesondere Zigarettenkonsum [1, 2, 4].
Bei den lokalen Ursachen gelten eine ungeeignete oder fehlerhafte Stabilisierung ggf. mit langer Minderbelastung [15, 16], ausgeprägter Weichteilschaden [17], eine Minderdurchblutung der Extremität [17] und die traumatische oder iatrogene Zerstörung des Periosts als permissiv für eine ausbleibende Frakturheilung [10]. Daher besteht eine erfolgreiche Therapie häufig in einer Kombinationsbehandlung aus der Optimierung der mechanischen Stabilität und der Aktivierung von biologischen Faktoren [7, 8, 9, 18].
In der Regel ist die ausbleibende Frakturheilung durch die etablierten operativen Methoden der Pseudarthrosenbehandlung [z. B. Wechsel auf einen aufgebohrten intramedulären Nagel, autologe Spongiosaplastik, RIA (Reamer/Irrigator/AspiratorSystem [19]), PRP (plättchenreiches Plasma, „ platelet rich plasma“; [20]) oder Stabilisierung der Fraktur mit einer Antirotationsplatte] erfolgreich therapierbar [10]. In manchen Fällen mit langstreckigen Defekten oder Infekten sind aufwändigere Maßnahmen wie Segmentresektion und transport oder MasqueletTechnik erforderlich [21].
Aber auch nichtinvasive Methoden wie eine konsequente Belastung oder eine Ultraschalltherapie sind v. a. in der Frühphase der Behandlung (also in den ersten Monaten) bei einer verzögerten Heilung unter einer ausreichenden Stabilität der Fraktur erfolgreich [16, 22].
Die Methode der Wahl zur biologischen Aktivierung der Frakturheilung ist die Applikation von autologer Spongiosa. Sie gilt weiterhin als „Goldstandard“ in der chirurgischen Versorgung von Pseudarthrosen. Sie ist leicht zu gewinnen und kann bedenkenlos beim Patienten eingesetzt werden [8, 23]. Weiterhin ist autologe Spongiosa kostengünstig und hat ein hohes Remodelingpotenzial. Sie bietet bei in der Regel hoher Vitalität und optimaler Konsistenz gute stimulierende Eigenschaften, als trikortikaler Span zudem eine gute Primärstabilität und kann somit zur Defektüberbrückung eingesetzt werden [8, 23]. Ungünstig ist allerdings die begrenzte Verfügbarkeit, die teils hohe Entnahmemorbidität und die individuell unterschiedliche biologische Qualität und Aktivität [8, 23, 24].
Insgesamt problematisch ist die Behandlung von Patienten mit einer therapierefraktären Pseudarthrose [8]. Dabei zeigen Patienten mit einer geringen biologischen Aktivität unabhängig vom Osteosyntheseverfahren Defizite in den Serumspiegeln von relevanten Knochenwachstumsfaktoren wie dem „transforming growth factor β“ (TGFβ) und dem „fibroblast growth factor“ (TGF, [1, 9]). In diesen Fällen erscheint es z. T. notwendig und sinnvoll, die Frakturheilung durch Knochenwachstumsfaktoren zu unterstützen. Es ist daher nicht verwunderlich, dass hier rein biomechanische Therapieansätze häufig frustran verlaufen [10, 23].
RedaktionW. Mutschler, München V. Braunstein, München
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Originalien
In diesen Fällen hat sich in den letzten Jahren die Anwendung des „bone morphogenetic protein 7“ (BMP7) in der Unfallchirurgie zunehmend etabliert [23, 25, 26, 27, 28]. BMP7 gehört der TGFβFamilie an. Wie von Urist u. Strates [29] primär postuliert, konnte in mehreren Experimenten die Osteoinduktivität von BMP gezeigt werden. Das BMP7Molekül wird rekombinant aus Ovarien chinesischer Hamster hergestellt. Seit Mai 2001 besteht in Deutschland die Möglichkeit, BMP7 als zugelassenes Medikament (OP1, Osigraft®, Fa. Stryker) an der Tibia zu implantieren [28, 30]. Beim „off label use“ liegt es jedoch im Verantwortungsbereich des behandelnden Arztes, BMP7 auch an anderen Lokalisationen anzuwenden [23, 28, 31]. Eine Implantationseinheit BMP7 besteht in ihrer Darreichungsform aus 3,3 mg Protein als Pulver, gebunden an 1 g Kollagen 1. In der klinischen Praxis wird diese häufig mit autogener oder allogener Spongiosa vermengt. Die Menge an implantiertem Protein übertrifft deutlich die normalerweise physiologisch vorhandene Konzentration, weshalb durch eine Erhöhung der lokalen Dosis keine höhere Wirksamkeit zu erwarten ist [8, 28, 30].
Ziel dieser prospektiven Studie ist es, die klinischen Ergebnisse der Anwendung von BMP7 bei Patienten mit einer Pseudarthrose in Form einer genauen Auswertung nachvollziehbar zu machen. Hierbei sollen folgende Fragen vorrangig behandelt werden:1. Bei welchen Patienten wurde die
Indikation gestellt?2. Welchen Therapieerfolg konnten wir
feststellen?3. Welche Komplikationen haben wir
beobachtet?4. Welche Empfehlungen lassen sich aus
den Ergebnissen ableiten?
Patienten und Indikation
Patientenkollektiv
Im Zeitraum vom 06/2002 bis 06/2008 wurden bei 98 Patienten 101 Operationen mit BMP7 vorgenommen, welche komplette Datensätze und Verläufe aufwiesen und dementsprechend ausgewertet werden konnten. Bei 3 Patienten mit einer Pseudarthrose an zwei verschieden lan
A. Moghaddam-Alvandi · G. Zimmermann · A. Büchler · C. Elleser · B. Biglari · P.A. Grützner · C.G. Wölfl
Ergebnisse der Pseudarthrosenbehandlung mit „bone morphogenetic protein 7“ (BMP-7)
ZusammenfassungHintergrund. Komplexe Verläufe der Kno-chenheilungsstörung führen zu einer schwe-ren wirtschaftlichen und sozialen Belastung des Patienten. Ziel dieser prospektiven Studie ist die Überprüfung des Therapieerfolgs nach der lokalen Applikation von „bone morpho-genetic protein 7“ (BMP-7).Material und Methode. Von 06/2002 bis 06/2008 wurden bei 98 Patienten 101 Opera-tionen mit BMP-7 vorgenommen. Das Durch-schnittsalter lag bei 50 (18–88) Jahren. Die Patienten waren zum Zeitpunkt der BMP-7-Applikation durchschnittlich 3,3-mal (Median 3; 1- bis 13-mal) voroperiert. Wir verwende-ten BMP-7 im „off label use“ an allen langen Röhrenknochen.Ergebnisse. In 93 Fällen (92%) fand eine Konsolidierung statt. Die mittlere Heilungs-
dauer betrug 4,8 (4; 1,5–11) Monate. BMP-7 wurde im Durchschnitt 18,4 (14; 3–84) Mo-nate nach der Verletzung angewendet. In 65 Fällen erfolgte die BMP-7-Applikation mit Reosteosynthese und Spongiosaplastik. Ernsthafte Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet.Schlussfolgerung. BMP-7 zeigt gerade bei therapierefraktären Pseudarthrosen eine hohe Effektivität. Die Anwendung von BMP-7 bleibt jedoch eine Einzelfallentscheidung, wobei BMP-7 im klinischen Alltag nach kriti-scher individueller Indikationsstellung auch im „off label use“ eingesetzt werden kann.
Results of nonunion treatment with bone morphogenetic protein 7 (BMP-7)
AbstractBackground. Complex patterns of impaired bone healing can result in a severe economic and social burden for the patient. Herein we describe the local application of recombinant human bone morphogenetic protein 7 (BMP-7). The goal of this prospective study is to review the indications, application and vali-dation of this therapy.Material and method. From June 2002 to June 2008, we applied 101 BMP-7 treatments in 101 nonunions of 98 patients. The average age of the patients was 50 years (18–88 years). The gender composition was 29 women (30%) and 69 men (70%). Before BMP-7 application, patients had already underwent surgical treatement an average of 3.3 times (median 3, 1- to 13-times). We used BMP-7 ”off-label” in all long bones.Results. In 93 cases (92%), we observed proper bone healing. The average healing
time was 4.8 months (range 1.5–11 months). The average time from injury to BMP-7 application was 18.4 months (3-84 months). In 65 cases, BMP-7 application was combined with re-osteosynthesis and autologous bone grafting. Serious side effects were not ob-served.Conclusions. BMP-7 should not be used as general treatment of nonunion in all patients, but appears to be effective for the treatment of complex cases. In clinical practice, the decision to proceed with off-label use of BMP-7 should be made on a case-by-case basis.
KeywordsBone morphogenetic protein 7 · Nonunion · Long bone fractures · Autologous bone graft · Delayed union
gen Röhrenknochen wurde jeweils einmal BMP7 appliziert.
Für die Indikation von BMP7 mussten folgende Einschlusskriterien vorliegen: mindestens eine erfolglose Spongiosatransplantation, eine Pseudarthrose bei schon volljährigen Patienten sowie eine fehlende Durchbauung innerhalb von
6–9 Monaten seit der letzten Operation. Die fehlende Durchbauung wurde entweder mittels konventionellem Röntgen anhand von Materiallockerung oder im Zweifelsfall mittels Computertomographie (CT) verifiziert. Als Ausschlusskriterien galten eine mögliche Schwangerschaft, Alter <18 Jahren, eine aktuel
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le Behandlung aufgrund einer malignen Tumoranamnese sowie eine Immunsuppression und/oder Autoimmunkrankheiten.
Die Patienten des Kollektivs waren im Durchschnitt 50 (Median 49; Minimum 18 Maximum 88) Jahre alt mit einem durchschnittlichen BMI von 28 (48; 19–48). Das Geschlechterverhältnis lag bei weiblich:männlich 29 (30%) zu 69 (70%); 20 Patienten (20%) wurden vom Unfallzeitpunkt an durchgehend in unserer Klinik behandelt, 78 Patienten (80%) wurden mit einer Pseudarthrose in unserer Klinik vorgestellt und unsererseits operativ versorgt. Alle Patienten waren zum Zeitpunkt der BMP7Implantation mindestens einmal voroperiert, im Durchschnitt 3,3mal (3; 1 bis 13mal); 72 Patienten (71%) hatten bereits ≥3 Voroperationen hinter sich (. Tab. 1). Wir
applizierten BMP7 an allen langen Röhrenknochen (. Tab. 2). Alle Patienten wurden zuvor über die Anwendung von BMP7 ausführlich aufgeklärt. Im Falle der Anwendung an anderen Lokalisationen als der Tibia wurden die Patienten zusätzlich über den „off label use“ informiert.
Datenerhebung
Alle Patienten verblieben in unserer regelmäßigen ambulanten Behandlung. Hierzu erfolgten klinische und radiologische Untersuchungen nach 6 und 12 Wochen sowie nach 4, 5, 6 und 12 Monaten bzw. bis zum Abschluss der knöchernen Konsolidierung. Somit wurden die Patienten von uns über den gesamten Zeitraum medizinisch betreut. Ziel war es, alle möglichen Komplikationen zu erfassen und, wenn notwendig, rechtzeitig zu intervenieren. Zeigten sich im Nativröntgenbild Zeichen einer fehlenden knöchernen Konsolidierung, wurden je nach Befund eine CT oder Schichtaufnahmen durchgeführt. Nach Abschluss der Behandlung frühestens 12 Monate nach der BMP7Applikation werteten wir die Daten aus. Zusätzlich beantworteten die Patienten einen speziell entworfenen Fragebogen. Die abschließende Befragung und die studienbedingte Datenerhebung wurden nicht von dem operierenden Chirurgen oder ambulant betreuenden Arzt vorgenommen.
Subjektive Beurteilung
Im Anschluss an die Behandlung sollten die Patienten Fragen hinsichtlich ihrer Zufriedenheit, Schmerzen und Lebensqualität beantworten. Hierzu verwendeten wir einen eigenen Fragebogen sowie den SF362.0Fragebogen [32].
Röntgenuntersuchung
Im Rahmen der Studie wurden sämtliche bis dahin durchgeführten Röntgen und CTUntersuchungen der Patienten von zwei Unfallchirurgen ausgewertet. Beurteilungskriterien für bzw. gegen eine knöcherne Konsolidierung waren die:F knöcherne Durchbauung in
In 93 Fällen (92%) kam es zu einer ausreichenden knöchernen Konsolidierung (. Abb. 1). Die durchschnittliche Heilungszeit betrug 4,8 (4; 1,5–11) Monate. BMP7 wurde im Durchschnitt 18,4 (14; 3–84) Monate nach dem Unfallereignis appliziert (. Abb. 2). Die alleinige Applikation von BMP7 erfolgte in 5 Fällen, eine Kombination von BMP7 und Spongiosaplastik in 6 Fällen. In 24 Fällen war eine Anwendung von BMP7 mit einer Reosteosynthese indiziert, in 65 Fällen eine BMP7Applikation mit Reosteosynthese und Spongiosaplastik (. Abb. 1, 3, 4).
Subjektives Ergebnis
In der abschließenden subjektiven Beurteilung gaben 56 Patienten (57%) an, mit dem Ergebnis sehr zufrieden zu sein: 35 Patienten (36%) waren zufrieden und nur 7 (7%) unzufrieden; 59 Patienten (60%) beklagten den späten Einsatz von BMP7. Diese hätten sich die Operation bereits zu einem früheren Zeitpunkt gewünscht. Die Auswertung des SF36Fragebogens zur psychischen Gesundheit ergab 54,9 (54,3; 20,9–71,2), die Auswertung der körperlichen Gesundheit 49,6 (52,4; 21,7–68,4). Im Vergleich mit dem jeweiligen Durchschnittswert der deutschen Bevölkerung (psychisch 51,5, körperlich 50,2) bestand hier kein gravierender Unterschied [32].
Komplikationen
Im Hinblick auf postoperative Komplikationen beobachteten wir in 8 Fällen (8%) eine fehlende knöcherne Konsolidierung nach BMP7Applikation, in 4 Fällen kam es dabei zu einem Implantatbruch.
Tab. 1 Anzahl der Operationen vor der BMP-7-Applikation (n=98 Patienten mit 101 BMP-7-Anwendungen)
Voroperationen (n)
Patienten
n %
1 6 5,9
2 23 22,8
3 40 39,6
4 18 17,8
5 6 5,9
6 2 2,0
7 1 1,0
8 2 2,0
9 0,0
10 0,0
11 2 2,0
12 0,0
13 1 1,0
Summe 101 100,0
Tab. 2 Applikationsort (n=98 Patienten mit 101 BMP-7-Anwendungen)
Applikationsort n %
Klavikula 1 1,0
Humerus 7 6,9
Ulna 4 4,0
Radius 3 3,0
Femur 45 44,6
Tibia 35 34,7
Fuß 6 5,9
Summe 101 100,0
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Originalien
Hier waren operative Revisionen notwendig. Bei dem 5. Patienten kam es zu einer Frakturkonsolidierung unter Repositionsverlust. Der Patient lehnte aber eine Korrekturosteotomie ab. Bei dem 6. Patienten trat eine Infektpseudarthrose auf, hier waren zwei weitere operative Eingriffe mit Verfahrenswechsel auf IlisarovFixateur erforderlich. In 2 weiteren Fällen waren ebenfalls Reoperationen notwendig.
In 3 Fällen beobachteten wir eine revisionspflichtige Wundheilungsstörung, in 2 Fällen war eine Lappenplastik bei Hautnekrose indiziert. Eine Infektion trat bei 3 Patienten auf. Bei 2 Betroffenen war die Infektion durch lokales Débridement und durch die Einlage einer Dauerdrainage ohne weitere Ein
griffe beherrschbar. In einem Fall kam es nach der Spongiosaentnahme zu einer Fraktur der Spina Iliaca anterior superior; 6 Patienten erlebten eine postoperative Hämatombildung, wobei bei 2 Patienten das Hämatom chirurgisch entlastet werden musste (. Tab. 3). Insgesamt zeigten 45 Patienten (45,6%) postoperativ eine lokale Rötung, jedoch ohne einen laborchemischen Infektverdacht. Die Rötung klang innerhalb von 3–5 Tagen problemlos ab.
Risikoprofil des Patientenkollektivs
Bei dem Unfallereignis hatten 44 Patienten (45%) eine zweit bis drittgradig offene Verletzung erlitten. Initial bestand bei 14 der Patienten (14%)
eine periphere Nervenverletzung; 50 Patienten (51%) waren Raucher oder ehemalige Raucher. An Nebenerkrankungen bestand 13mal (13%) Diabetes mellitus, 22mal (22%) eine Atemwegserkrankung; 69 der Patienten (70%) waren übergewichtig (. Tab. 4). Das individuelle Patientenrisiko für die Entwicklung einer Pseudarthrose wurde bei insgesamt 95 BMP7Anwendungen an langen Röhrenfrakturen in 3 Fällen (3%) mit Typ 1 („low risk“), in 35 Fällen (37%) mit Typ 2 („middle risk“), in 57 Fällen (60%) mit Typ 3 („high risk“) eingeschätzt (. Tab. 5; [4]).
Abb. 1 9 Operationsver-fahren und Therapieerfolg (n=98 Patienten mit 101 BMP-7-Anwendungen)
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Diskussion
Die Stärke dieser Studie liegt zum einen in der Größe des Patientenkollektivs, zum anderen in der prospektiven Verlaufskontrolle aller Patienten in einem engmaschigen klinischen und radiologischen Verlauf, dessen Ergebnisse im Rahmen der Studie ausgewertet wurden. Als mögliche Schwäche dieser Studie mag zwar das
Fehlen einer Vergleichsgruppe gelten, wobei anzumerken ist, dass eine Einteilung in Gruppen aufgrund der Inhomogenität des Patientenguts mit zudem sehr unterschiedlichem Heilungsverlauf nicht unkritisch erfolgen kann. Hinzu kommt, dass es sich bei jedem Patienten schon per se um eine Einzellfallbeschreibung handelt.
Ziel dieser Studie war u. a. die Validierung des Therapieerfolges von BMP7 in der Pseudarthrosentherapie und die Erfassung von möglichen Komplikationen. Die hohe Erfolgsrate mit erreichter Frakturkonsolidierung bei 92% der behandelten Patienten entspricht den Erfahrungen von anderen Arbeitsgruppen (. Abb. 1). So konnten Dimitriou et al. [33] bei einem Patientenkol
Abb. 3 8 Falldemonstration: a 71-jährige Patientin, Sturz am 07/2003 mit 32-A2-Femurfraktur links mit Verriegelungsmark-nagel versorgt, b postoperative Versorgungsbilder, c 12/2003 Beckenkammspongiosa und Dynamisierung des Nagels, d 07/2004 Erstvorstellung in unserer Klinik, e 07/2004 Operation mit Beckenkammspongiosa, BMP-7 und Antirotationsplatte, f 16.12.2004 Feststellung der knöchernen Konsolidierung unter Vollbelastung, g Kontrolle 08/2008
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lektiv von 25 Patienten mit Pseudarthrosen der kleinen Röhrenknochen eine Heilungsrate von 93% feststellen. Giannoudis u. Tzioupis [26] beobachteten bei einer Gruppe von 68 Patienten mit einer Tibiaschaftpseudarthrose eine Heilungsrate von 85,7% nach BMP7Anwendung. Einen guten Einblick gewährt die Übersichtsarbeit der klinischen Anwendung von BMP7 in England. Dort wurde BMP7 bei insgesamt 653 dokumentierten BMP7Anwendungen zu 60,5% im Rahmen eine Pseud arthrosetherapie eingesetzt, in 74% der Fälle mit einer zusätzlichen Spongiosaplastik und in 23% der Fälle ohne Eigenspongiosa. Ingesamt konnte hier eine Erfolgsrate von 82% verzeichnet werden.
Wagner et al. [34] berichteten 2009 auf dem Deutschen Kongress für Orthopädie und Unfallchirurgie in Berlin von einer prospektiven Untersuchung mit 85 Patienten: Dabei erfolgte die BMP7 Anwendung bei atrophen Pseudarthrosen der Tibia gemäß der Zulassung des Medikaments. Sie verzeichneten eine Heilungsrate von 74% binnen durchschnittlich 6,1 Monaten bei einem negativ selektionierten Patientengut mit durchschnittlich 6,4 Voroperationen. Geringfügig bessere Behandlungsergebnisse resultieren aus der Verwendung von BMP7 am Femur mit 78% Heilungsrate binnen 4,8 Monaten. Wesentliche Nebenwirkungen der Therapie mit BMP7 wurden dabei nicht beobachtet.
Die Erfolgsraten der beschriebenen Studien liegen z. T. höher als die
ursprüngliche Zulassungsstudie von Friedländer et al. [30]. Hier wurde im Rahmen einer prospektiven, randomisierten und teilweise verblindeten klinischen Studie mit 122 Patienten in verschiedenen USTrauma zentren folgendes Resultat erzielt: In einem Zeitraum von 7 Jahren ergab sich bei einem Anwendungsvergleich von autologer Spongiosa vs. BMP7 bei Patienten mit einer Tibiaschaftpseudarthrose nach intramedulärer Versorgung eine Erfolgsrate von 84% bei autologer Spongiosa gegenüber 75% bei der Applikation von BMP7 [30].
Die höhere Erfolgsrate im klinischen Einsatz als in der Zulassungsstudie erklärt sich möglicherweise mit der Art der Anwendung. In den meisten Folgestudien wurde BMP7 in Kombination mit autogener oder allogener Spongiosa appliziert [23, 25, 27, 35].
Die Kombinationsanwendung mit autologer Spongiosaplastik
Die Anwendung von BMP7 erfordert eine gute Perfusion und vitale Knochenstruktur, damit BMP7 als osteogenetischer Differenzierungsfaktor seine Wirkung entfalten kann [8, 36]. Dies setzt ein konsequentes chirurgisches Débridement mit einer Pseudarthrosenresektion voraus. Der Einsatz von Spongiosa bietet neben der Möglichkeit der primären Stabilität durch eine Defektüberbrückung ein gutes zelluläres Milieu für BMP7 und erhöht möglicherweise die lokale Haftung von BMP7 im ehemali
gen Pseudarthrosenareal [7, 8, 18, 25, 36, 37].
In unserem Patientenkollektiv wurde BMP7 72mal (71%) mit Spongiosaplastik kombiniert. Bei 5 dieser Patienten blieb die knöcherne Konsolidierung aus. Dies entsprach – positiv gewertet – einer Heilungsrate von 93%. Diese Daten geben einen Hinweis auf eine Potenzierungsmöglichkeit in der knöchernen Heilung durch die Kombination von BMP7 mit autologer Spongiosa. So beobachteten Giannoudis et al. [25] bei einem Patientenkollektiv von 45 Patienten mit einer Pseudarthrose eine Heilungsrate von 100% bei der Kombinationsanwendung von autologer Spongiosa mit BMP7.
Vereinzelt reicherten wir in unserer Studie je nach Defektgröße der Pseud arthrose autogene mit allogener Spongiosa oder synthetischem Knochenersatzmaterial zwecks Volumengewinnung an. Dies wurde von den jeweils betroffenen Patienten gut vertragen. Aufgrund der geringen Patientenzahl war hier eine separate Auswertung nicht möglich. Eine generelle Empfehlung lässt sich aus unseren Daten insofern nicht ableiten.
Komplikationen
Insgesamt traten bei unseren Patienten 21mal Komplikationen (20,8%) auf: in 8 Fällen eine Pseudarthrose, davon in 4 Fällen mit einem Implantatversagen; in 3 weiteren Fällen tiefe Infektionen sowie 2 lap
Abb. 4 8 Chirurgisches Vorgehen: a das Pseudarthrosenareal wird debridiert, bis vitales Knochengewebe vorliegt; ggf. wird eine notwendige Reosteosynthese bei diesem Schritt durchgeführt, b–c BMP-7 wird mit der autologen Spongiosa vermengt, ins Defektareal eingebracht und anschließend impaktiert
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penpflichtige Wundheilungsstörungen (. Tab. 3).
Der hohe Anteil an Komplikationen ist u. a. auch auf das Patientenkollektiv zurückzuführen. Alle Patienten waren an der Extremität mehrfach voroperiert. Zudem hatten 44 Patienten (45%) bereits initial eine zweit bis drittgradig offene Verletzung erlitten, was auf eine generell schwierige Durchblutungssituation und Narbenbildung hindeutet. Dafür spricht ebenfalls die hohe initiale Nervenläsion von 14%.
Als zusätzliche Komplikation beobachteten wir bei einer Gruppe von 54 Patienten (54%) zwischen dem 3. und 5. Tag eine postoperative Rötung und Überwärmung im Operationsareal. Dieser Befund klang allerdings problemlos und ohne weite
re Therapie ab. Ein für Infektionen typischer Anstieg der Infektparameter v. a. von CRP wurde dabei nicht festgestellt. Möglicherweise ist dies auf die inflammatorische Wirkung von BMP7 zurückzuführen [8]. In 6 Fällen zeigten sich größere Hämatombildungen, davon waren 2 revisionspflichtig. Eine Hämatombildung wird bei dem operativen Eingriff durch das Fehlen einer RedonDrainage sicher begünstigt. Hier ist intraoperativ auf eine gute Blutstillung und trockene Wundverhältnisse zu achten.
Giannoudis et al. [38] beschreiben die Nachuntersuchung von insgesamt 45 Patienten, wobei bei 6 Patienten (13,3%) Hämatombildungen und Schmerzen im Bereich der Spongiosaentnahmestelle am Beckenkamm sowie 3 Wundinfektionen an der Applikationsstelle auftraten. Andere Autoren berichten von Weichteilossifikationen. Dies haben wir in unserem Patientenkollektiv nicht feststellen können.
Ein weiterer Grund für die hohe Komplikationsrate in unserem Kollektiv ist sicherlich die engmaschige Verlaufskontrolle und die Erfassung aller Patienten, so dass die in der Literatur angegebenen Komplikationsraten eher als „underreported“ anzusehen sind [38]. Alles in allem haben wir in unserem Patientenkollektiv keine ernsthaften Komplikationen erlebt. Auch Wagner u. Bühren [34] beobachteten in ihrem Patientenkollektiv keine relevanten Komplikationen.
Reosteosynthese
Wir mussten in 89 Fällen (89%) eine Reosteosynthese durchführen. Dies war notwendig aufgrund eines vorherigen Implantatbruchs, einer Insuffizienz des Osteosynthesematerials oder der additiven Anlagerung einer Antirotations oder Kompressionsplatte in 6 Fällen (6%) bei einliegender intramedulärer Osteosynthese. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass in der Pseudarthrosetherapie Lösungsansätze nicht aus rein mechanischer oder biologischer Sicht nachvollziehbar sind. Vielmehr stellt sich hier oftmals ein kombiniertes Problem dar, das ein entsprechend mehrdimensionales Vorgehen erfordert.
Das Diamant-Konzept in der Pseudarthrosenbehandlung
Unsere Ergebnisse bestätigen das von Giannoudis et al. [8] propagierte DiamantKonzept in der Pseudarthrosenbehandlung. Dabei wird eine Pseudarthrose nach den folgenden Kriterien schematisch analysiert:
Damit wird überprüft, welche der Faktoren in dem jeweils vorliegenden Fall fehlen:F „osteogenetic cells“,F „osteoconductive scaffolds“,F „mechanical enviroment“,F „growth factors“,F „vascularity“.
Anhand dieser Analyse wird ein Behandlungskonzept erstellt. So kann durch die richtige Kombinationsbehandlung die Therapieerfolgsrate deutlich gesteigert werden. Bei der Analyse von biologischen Risikofaktoren kann der von uns entworfene Pseudarthroserisikoscore hilfreich sein (. Tab. 5, [4]).
Heilungsdauer
Ein interessantes Resultat der Studie zeigte sich bei der Ermittlung der Heilungsdauer. Diese betrug im Schnitt 4,8 Monate (. Abb. 2). Damit liegt die benötigte Zeit deutlich höher als die in der Literatur genannte Heilungszeit von frischen Frakturen. In der Praxis bedeutet dies, dass für die Beurteilung des Therapieerfolgs ein längeres Intervall nach der Anwendung von BMP7 abgewartet werden muss. Eine mögliche Ursache der verlängerten Heilungsdauer ist sicherlich die insgesamt häufig eingeschränkte Weichteilsituation bei schweren traumatischen Weichteilschäden und mehrfachen Operationen. 60 Patienten werden nach dem Pseud arthroserisikoscore als Typ 3, also als HighriskPatienten in der Knochenheilung eingestuft. Die ist ein deutliches Indiz für die negative Selektion ([4], . Tab. 5).
Die genannte Zeit von 4,8 Monaten mag auf den ersten Blick zwar lang erscheinen. Doch diese Dauer relativiert sich angesichts der Tatsache, dass die gleichen Patienten im Durchschnitt schon eine frustrane Behandlungszeit von
18,4 Monaten zurückgelegt haben und erklärt weiterhin die trotzdem hohe subjektive Zufriedenheit. Dennoch ist es in Anbetracht der dargelegten langen frustranen Therapiezeit dringend notwendig, die Effektivität der verschiedenen Behandlungskonzepte zukünftig in prospektiven Multicenterstudien zu erfassen. Dies würde den betroffenen Patienten mehr Therapiesicherheit und entsprechende Heilungschancen geben.
Die Ergebnisse unserer Nachuntersuchung zeigen, dass BMP7 eine sichere und effektive additive Therapieoption bei der Behandlung von Pseudarthrosen ist. Die Effizienz von BMP7 lässt sich offenbar durch eine Kombination mit autologer Spongiosaplastik steigern [7, 8, 25]. Dabei sind allerdings für eine gute Heilung die chirurgischen Basismaßnahmen der Pseudarthrosenbehandlung wie die schonende Weichteilpräparation, ausreichende Pseudarthrosenresektion mit gutem vitalem und gut durchblutetem Knochendefekt, die stabile osteosynthetische Versorgung und eine suffiziente Weichteildeckung essentiell [8]. Weiterhin bleibt BMP7 eine (gerade in Anbetracht der hohen Kosten) Einzelfallentscheidung, die im klinischen Alltag nach kritischer individueller Indikationsstellung auch im „off label use“ eingesetzt werden kann.
Fazit für die Praxis
BMP-7 ist kein Universalmedikament der Pseudarthrosentherapie, zeigt aber ins-gesamt gerade bei therapierefraktären Pseudarthrosen eine hohe Effektivität. Dabei bleiben Prinzipien der Pseudarth-rosenbehandlung wie ein ausreichendes Débridement, eine stabile Osteosynthe-se und die suffiziente Weichteildeckung als Grundvoraussetzung für eine erfolg-reiche Behandlung unangetastet. Unter Berücksichtigung dieser Aspekte hat die Anwendung von BMP-7 das Potenzial, die Knochenheilung zu steigern. Dieser günstige Effekt lässt sich durch die Kom-bination mit autologer Spongiosa noch verstärken. Die Anwendung von BMP-7 bleibt eine Einzelfallentscheidung, wo-bei BMP-7 im klinischen Alltag nach sorg-fältiger Indikationsstellung auch im „off label use“ zum Einsatz kommen kann.
Korrespondenzadresse
Dr. A. Moghaddam-AlvandiDepartment Orthopädie, Unfallchirurgie und Paraplegiologie, Universitätsklinikum HeidelbergSchlierbacher Landstraße 200a, 69118 [email protected]
Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
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Tab. 5 Score zur Einschätzung des individuellen Patientenrisikos für eine verzögerte Heilung bei Frakturen von langen Röhrenknochen [4]
Lokalisation
Oberarm Prox. 4 Punkte Diaph. 6 Punkte Distal 2 Punkte
Unterarm Prox. 4 Punkte Diaph. 6 Punkte Distal 2 Punkte
Femur Prox. 4 Punkte Diaph. 6 Punkte Distal 8 Punkte
Tibia Prox. 6 Punkte Diaph. 8 Punkte Distal 4 Punkte
Weichteilschaden 1° offen 4 Punkte 2° offen 6 Punkte 3° offen 10 Punkte
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Abdul Kader Martini und Wolfgang DaeckeTraumatologische Handchirurgie Springer-Verlag GmbH 2011, 1. Auflage, 156 S., 163 Abb., (ISBN 978-3-642-00987-7), 93.00 EUR
