CAS CLINIQUE

32 | La Lettre du Sénologue • n° 50 - octobre-novembre-décembre 2010

Estramustine et cancer du sein : une option intéressante Estramustine and breast cancer: an exciting optionD. Maillet*, J.P. Guastalla*

L'évolution du cancer du sein au stade métastatique est éminemment variable et, en l’absence de facteurs prédic-tifs thérapeutiques suffisamment précis, pose de grosses

difficultés de prise en charge. Les classes médicamenteuses usuelles (hormonothérapie, chimiothérapie, thérapies ciblées anti HER-2) améliorent la qualité de vie des patientes et, à l’évidence, leur survie de façon modeste. L’estramustine, molécule sur le marché depuis plusieurs années et surtout utilisée dans le cancer pros-tatique, mérite d’être revisitée dans le cancer du sein (1). Par son mode d’action original mixte, à la fois chimiothérapie antimicrotu-bule et agent hormonal, son administration orale aisée, son faible coût et des résultats intéressants dans des études de phase II, l’estramustine offre une option thérapeutique supplémentaire précieuse. Nous rapportons ici l’observation d’une femme de 63 ans traitée par estramustine après échappement à plusieurs lignes d’hormonothérapie et de chimiothérapie.

Observation

La patiente observée (63 ans) a été opérée en 1981 à l'âge de 34 ans d’un carcinome canalaire infiltrant du sein gauche moyen-nement différencié, de grade 1 SBR, exprimant des récepteurs de progestérone et d’estradiol, sans envahissement ganglionnaire. Le traitement avait consisté en une quadrantectomie, un curage axillaire et mammaire interne et une radiothérapie mammaire et des chaînes ganglionnaires. Huit ans plus tard, elle présente une rechute locale homolatérale ainsi qu’une pleurésie accompagnée de festons tumoraux de la plèvre médiastinale. L’administration de tamoxifène entraîne la disparition des festons pleuraux et une rémission tumorale quasi complète pendant 3 ans (persistance d’un empâtement mammaire gauche clinique). En 1992, devant une récidive pleurale gauche, le tamoxifène est remplacé par la médroxyprogestérone qui, sans effet au bout de 3 mois, a justifié 6 cures de chimiothérapie associant fluorouracile, novantrone et cyclophosphamide suivies d’un traitement d’entretien par amino-

* Département de cancérologie médicale, centre Léon-Bérard, 28, rue Laënnec, 69373 Lyon Cedex 08.

glutéthimide permettant progressivement une rémission complète. Sept ans plus tard, une nouvelle évolution tumorale pleurale doit être stabilisée pendant plus de 3 ans par l’acétate de mégestrol. En juin 2003, une nouvelle poussée évolutive est traitée par 6 cures de docétaxel suivies d’une hormonothérapie d’entretien par exémestane puis anastrozole et, enfin, en raison de la mauvaise tolérance de ces médicaments dans un contexte dépressif, le fulvestrant est remplacé à son tour en octobre 2004, suite à une progression du CA 15-3, par le létrozole qui stabilise l’état de la malade jusqu'en octobre 2008 où des métastases osseuses pauci-symptomatiques apparaissent. En juin 2009, à la suite d'une majoration des douleurs osseuses, notamment sacrées et coxo-fémorales droites, une tomographie par émission de positron est réalisée qui montre plusieurs zones de fixation du FDG (fluoro-déoxy-D-glucose), pleurale gauche diffuse, rachidienne, costale, sacrée, cotyloïdienne droite et une hyperfixa-tion mammaire droite de 2 cm concordant avec une masse tumorale clinique à ce niveau. Le CA 15-3 est alors à 183 UI/ml (normale < 31). C’est dans ce contexte que le traitement par estramustine à la dose de 2 gélules à 140 mg matin et soir en continu est initié. Six semaines plus tard, on constate une réponse partielle clinique et radiologique : amélioration des douleurs et nette diminution de la fixation pleurale gauche ainsi qu’une discrète atténuation de toutes les fixations osseuses, le CA 15-3 a diminué, il est à 100 UI ml (figure p. 33). Au sixième mois, la réponse est dissociée avec, cliniquement, reprise des douleurs sacrées et installation d’une hypoacousie gauche liée à la progression d’une lésion osseuse occipitale. Ce tableau contraste avec une amélioration radiologique indiscutable : quasi-disparition de la fixation pleurale et poursuite de la diminution des fixations osseuses (par exemple au niveau sacré, diminution de la SUVmax [valeur maximale prise normalisée] de 5,7 à 4,5 en 4 mois ; de même le CA 15-3 continue à diminuer (80 UI/ml). Il est alors décidé d’irradier les deux zones osseuses symptomatiques tout en continuant l’estramustine jusqu’en avril 2010, date à laquelle, après 10 mois de traitement, une progression de la maladie avec de nouvelles métastases osseuses a été constatée. Les principaux effets indésirables observés étaient : une diarrhée de grade 1, des douleurs spasmodiques abdominales concomitantes (grade 1), une incontinence urinaire (grade 2) et des troubles de l’humeur, qui ont nécessité une réduction de la posologie à 1 gélule matin et soir en décembre 2009, avec une amélioration significative de la tolérance.

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Discussion

Le cancer du sein, cancer le plus fréquent chez la femme, a bénéficié ces dernières années d’avancées thérapeutiques remarquables,

améliorant significativement en administration adjuvante la survie des malades (tamoxifène, inhibiteurs d’aromatase, anthracyclines, taxanes, anticorps anti-HER2). Au stade métastatique, la prise en charge thérapeutique n’est pas standardisée ; elle dépend de

Mots-clésEstramustineCancer du sein

KeywordsEstramustine

Breast cancer

Figure. Coupes scannographiques (PET scan) montrant la régression des festons pleuraux métastatiques entre le 16 avril 2009 et le 1er décembre 2009 sous estramustine (a) et (c) avant traitement (b) et (d) après estramustine respectivement.

a b

c d

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nombreux facteurs : le type tumoral, la longueur de l’intervalle libre, les sites métastatiques symptomatiques, l’état de la patiente, la rapi-dité de progression de la maladie, la menace vitale à plus ou moins long terme. À ce stade, l’effet des traitements est modeste, d’autant plus qu’ils ont déjà été administrés en situation adjuvante. C’est dire qu’il n’y a pas de traitement standardisé et que les stratégies thérapeutiques sont aussi nombreuses que les équipes médicales et les patientes. Néanmoins, de nombreuses patientes bénéficient de traitements, comme l’hormonothérapie, la chimiothérapie ou les thérapies ciblées, qui réduisent les masses tumorales, améliorent les symptômes et prolongent la survie, mais qui sont capables aussi d’effets indésirables parfois redoutables. Dans ce contexte, il est nécessaire de disposer d’un arsenal thérapeutique très large constitué de molécules différentes efficaces, particulièrement celles qui sont bien tolérées et peu coûteuses.L’estramustine, mise sur le marché en 1981, offre ces qualités. Largement utilisée dans le cancer de la prostate hormonorésistant, l’estramustine a donné des résultats préliminaires intéressants dans le cancer du sein qui permettent d’envisager son utilisation dans des cas sélectionnés et qui justifient des études prospectives randomisées dans cette pathologie. L’estramustine est un complexe moléculaire qui lie le 17β-estradiol à la carmustine (alkylant) par un pont carbamate qui confère à la fois un effet cytotoxique et un effet hormonal antigonadotrope. Au niveau cellulaire, l’estramustine se lie à une protéine de surface, l’EMBP (estramustine-binding protein), pour être internalisée dans le cytoplasme où elle se fixe sur la tubuline, inhibe la formation du fuseau mitotique et bloque les cellules en métaphase (2). La dégradation de l’estramustine libère de l’estrone et de l’estradiol qui ont des effets antigonadotropes (3). La posologie recommandée est de 560 mg par jour en 2 prises pouvant être adaptée en fonction de la tolérance et de l’efficacité du traitement sans dépasser 15 mg/kg par jour. L’estramustine a été étudiée dans le cancer du sein en monothé-rapie par voie orale dans 3 études de phase II. La première, en 1979, incluant 44 patientes ménopausées, montre que 38,6 % des patientes (n = 17) ont une réponse clinique complète ou majeure (4). En 1990, une étude pilote retrouve un taux de réponse objective à 27,3 % (n = 3) dans une cohorte de 11 patientes (5). Dans la dernière étude datant de 2001, chez 40 patientes ayant reçu des taxanes ou des anthracyclines, le taux de réponse objective était de 17,5 % (n = 7) avec un délai médian avant progression de 24 semaines ; 25 % (n = 10) ont une maladie stable avec un délai médian avant

progression de 27 semaines (6). La survie globale est de 16 semaines (6). Dans ces 3 études, l’efficacité de l’estramustine ne semble pas être dépendante du statut hormonal de la patiente et le traitement semble peu efficace dans les situations où il existe des métastases hépatiques. Les effets indésirables les plus fréquents sont digestifs (nausées et vomissements d’intensité faible à modérée) et, plus rarement, urinaires (impériosité mictionnelle, voire incontinence). Les plus sérieux sont des événements thromboemboliques observés chez 5 à 10 % des patientes, le plus souvent sous forme de throm-boses veineuses profondes.Deux études, en 2002 (31 patientes) et en 2003 (36 patientes), ont utilisé l’estramustine en association avec le docétaxel : le taux de réponse objective a été respectivement de 29 % et 47 %, le délai médian avant progression de 9 et 4 mois et la survie globale de 12 et 17 mois, mais la tolérance a été médiocre, 11 patientes sur 67 (16 %) ont présenté une complication thromboembolique, 1 est décédée d’une embolie pulmonaire (7, 8).

Conclusion

Molécule originale combinant des effets hormonaux et cytotoxiques, l’estramustine donne des résultats préliminaires intéressants. Les effets indésirables principalement observés et le plus souvent aisément contrôlables sont de type digestif (nausées, vomisse-ments) et urinaire (dysurie, incontinence urinaire) ; des accidents thromboemboliques ont été observés et clairement majorés par l’association avec le docétaxel. Ce risque pourrait être rattaché à l’activité estrogénique de la molécule et devra être spécifié dans les prochaines études. L’efficacité de l’estramustine est notable avec des taux de réponse de 17 % à 38 % en monothérapie et de 30 % à 47 % en association au docétaxel. La place de l’estramustine dans la prise en charge des cancers du sein métastatiques doit être davantage précisée, mais la voie orale en fait un traitement ambulatoire de choix dans tous les cas où une chimiothérapie agressive ne s’impose pas absolument. Le cas clinique que nous avons présenté est une illustration de l’intérêt de cette molécule en pratique quotidienne. Par ailleurs, une étude randomisée (coordinateur : Dr Elisabeth Luporsi, co-coordinateur : Dr Jean-Paul Guastalla, promoteur : centre Alexis-Vautrin, Nancy) va commencer le 15 janvier 2011 pour comparer en deuxième ligne métastatique l’estramustine avec le tamoxifène après échec d’un inhibiteur d’aromatase. ■

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failure with anthracyclines and taxanes. Ann Oncol 2001;12(9):1265-8.

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