Estudios para el Tratamiento de la Infección Tuberculosa Latente en

Estados Unidos

Kenneth G. Castro, M.D.Assistant Surgeon General, USPHS

Director, Division of Tuberculosis EliminationNational Center for HIV, STD, and TB Prevention

Centers for Disease Control and Prevention

VII Taller Internacional Sobre TuberculosisBarcelona, España 27-28 octubre 2003

Incidencia Casos TB, EEUU,1982-2002

10000

12000

14000

16000

18000

20000

22000

24000

26000

28000

Year

1982 1986 1990 1994 1998 2002

No. of Cases

Prioridades en el Control, Prevención y Eliminación de la TB en EEUU

1. Búsqueda de casos y tratamiento curativo Terapia directamente observada (DOT) Sensibilidad antimicrobiana a todo cultivo

positivo ajuste del tto p.r.n.2. Investigación de contactos, prueba

tuberculínica (PPD) dirigida a poblaciones de alto riesgo y tratamiento de infección latente

3. Evaluación, investigación y desarrollo de nuevas herramientas

Guías de Quimioprofilaxis* TB, EEUU1965 ATS recomienda isoniazida en personas:

– Evidencia de TB previa y nunca tratada– Conversión tuberculínica (PPD) reciente– Menores de 3 años con PPD positivo

1967 Extendidas a toda persona PPD ≥ 10 mm

1974 Excluyen personas > 35 años

1983 Incluyen vigilancia clínica y de laboratorio

1998 Limitan PPD a grupos alto riesgo

2000 Tratamiento de Infección TB Latente * Nomenclatura desde 2000: Tratamiento de Infección

Tuberculosa Latente (TITL)

Efectividad de Isoniazida para TITL en Función a Duración de Tratamiento

(Ensayo UICTER 1969-77. Bull WHO 1982;60:555-64) % Reducción Incidencia

TB

en 5 años de seguimiento

Grupo Estudiado (n) 24 semanas 52 sems.

Todos (27 890) 65 75

Adherentes (21 635) 69 93

Lesiones < 2cm2 (18 663) 66 64*

Lesiones > 2cm2 ( 8 428) 67 89 * Personas con lesiones fibróticas pequeñas y 52 semanas de tto menos propensas a completar calendarios (47% vs ≥80%)

Efecto de la Duración de Tratamiento con Isoniazida para Prevención de TB

(Ferebee, SH. Adv Tub Res 1970;17:28-106)% Reducción Incidencia TB

(10 años de seguimiento) Tomaron >80% de medicinas por: 10-12 meses 68.3 0 - 9 meses 16.1

Tomaron >10 meses de medicinas, con adherencia:

60%-79% 57.340%-59% 52.1

¿Cuánta isoniacida es necesaria para prevenir la tuberculosis?

• En los que tomaron de 0 a 9m, a mayor duración de la terapia, menor la tasa de TB

• No se detectó protección adicional en los que tomaron >9 m de terapia

Comstock GW, Int J Tuberc Lung Dis 1999;3:847-50

Tasa de TB, en Base a Tratamiento Recibido

(Estudio Internacional de Tratamiento Infección TB Latente en Personas PPD+/VIH+)*

1.2

1.2

0 0.5 1 1.5

TB Incidence/100 Person-Years

2 RZ(n=791)

12 H(n=792)

RR=1(0.6, 1.7)

Ref.

* Gordin, et al. JAMA 2000;283:1445-50

Estudio Internacional de Tratamiento Infección TB Latente en Personas

PPD+/VIH+ - Eventos AdversosEventos Adversos (EA) RIF/PZA INH Valor P EA Reportados 12.3 10.5 0.27 EA > Grado IV 5.6 7.3 0.18 Descontinuar Droga(s) 9.5 6.1 0.01 “LFTs” Anormales 1.4 3.3 0.02 Hepatitis 0.5 0.3 0.45 Hepatitis, Viral 0.3 0.1 0.63 Neuropatía periferal 0.1 0.5 0.37 Salpullido (Rash) 1.4 0.6 0.14 Neutropenia 0.8 0.4 0.34 Nausea/Vómitos 1.9 0.1 <0.001 “Withdrawal” narcóticos 1.5 0.0 <0.001

* *

*Porcentaje de pacientes que desarrollaron eventos adversos

Documento de consenso ATS/CDC, endosado por IDSA y AAP (Publicación inicial en Am J Resp Crit Care Med 2000;161:S221-47)

Guías ATS/CDC para Tuberculina Dirigida y Tratamiento de Infección

Tuberculosa Latente: Opciones

• 9 meses INH preferible (vs 6 m.) para VIH+

• 9 m. INH preferible (vs 12 m.) en aquellos con lesiones fibróticas en RT y en VIH+

• 2 m. RIF+PZA para VIH+ y VIH-

• 4 m. RIF para VIH+ y VIH-

Nuevo Enfasis en las Guías: Vigilancia Clínica y de Laboratorio

• Pruebas basales y de seguimiento rutinarias eliminadas, excepto en VIH+, embarazadas, aquellos con antecedentes de enfermedad hepática crónica

• Enfasis en vigilancia clínica para detectar signos y síntomas de eventos adversos, y efectuar evaluación con cambios en tto p.r.n.

Historia 2RZ Reciente Abril 2000 ATS/CDC incluye opción 2RZ para TITL

MuertesHospitalizaciones

Abril 2001 MMWR 1 1 - Comienza vigilancia

Agosto 2001 MMWR 4 17- Guías revisadas

Noviembre 2002 MMWR 3 14

Total Pre-encuesta 8 32

pp. 735-39

Características de Pacientes con Hepatitis Severa Asociada a TITL con 2RZ (N= 48)Muertes 11 (23%, incluye 2 VIH+)Mediana de edad (rango) 42 (17-73)

PorcientoMasculinos 55Raza/Etnicidad

Hispana 45Negra 33Blanca 15Asiática 8

Nacidos fuera EEUU 55Uso diario 2RZ 90Serología positiva

VHA 25VHB 23 VHC 15

Tasas de Hospitalización por Hepatitis y Muertes Asociadas TITL con 2RZ

(MMWR 2003;52:735-8)

Respuesta a encuesta 78%

Número Tasa* (95% IC)Iniciaron 2RZ 7 737 Descontinuaron

AST >5x NL 204 26.4 (22.8 – 30.0)Hepatitis 146 18.9 (17.4 – 20.4)

HospitalizadosRecobran 23 3.0 ( 1.8 – 4.2)Mueren 7 0.9 ( 0.2 – 1.6)

*Eventos por 1000 personas iniciando 2RZ

33 (69%) ocurren al 2do mes de tto

Tabla 1. Recomendaciones Actualizadas Para TITL en Adultos (Modificada y traducida, referencia #5, pág. 736)

Fármaco(s)Intervalo y Duración de Tratamiento

Calificación* de Evidencia en personas VIH (-)

Calificación* de Evidencia en personas VIH (+)

Isoniazida Diaria x 9 mesesDos veces en semana x 9 meses

A (II) B (II)

A (II) B (II)

Isoniazida Diaria x 6 mesesDos veces en semana x 6 meses

B (I) B (II)

C (I) C (I)

Rifampicina Diaria x 4 meses B (II) B (III)

Rifampicina y Pirazinamida

Diaria x 2 mesesDos veces en semana x 2 meses

D (II) D (III)

D (II) D (III)

* Calificación basada en dos componentes, la fuerza y la calidad de la evidencia. Fuerza se define como: A. Evidencia contundente de eficacia y el beneficio ambas apoyan ésta recomendación. Debe ofrecerse rutinariamente; B. Evidencia moderada (o contundente) de eficacia, pero el beneficio clínico conocido es limitado. Puede ofrecerse generalmente; C. Evidencia de eficacia es insuficiente para apoyar una recomendación a favor o en contra de su uso, o la eficacia no sobrepesa los efectos adversos. Su uso es opcional, cuando alternativas A y B no pueden implementarse; D. Se carece de evidencia de eficacia, o los efectos adversos sugieren contra su utilización. Generalmente no debe ofrecerse; E. Existe evidencia documentando ausencia de eficacia o de efectos adversos para recomendar en contra de su utilización. Nunca debe ofrecerse. Calidad se define como: I. Evidencia proveniente de un estudio ( o mas) debidamente randomizado y controlado; II. Evidencia proveniente de al menos un ensayo clínico no randomizado, de estudio de cohorte, o de estudios caso-control (preferiblemente de más de un centro de investigación), o de múltiples estudios en tiempo-serie; III. Evidencia proveniente de la opinión de expertos en la materia, basadas en experiencia clínica, o de estudios descriptivos, o de reportes de comités de expertos.

Limitaciones de Estudios Previos de Pautas Acortadas para TITL

• Evidencia de hepatitis y muertes con la pauta 2RZ en personas seronegativas

• Pastillas múltiples e interacciones farmacológicas con 2RZ

• No se ha estudiado su efectividad en niños

¿Por Qué Estudiar el TTO Acortado y Altamente Intermitente para TITL?

• Importancia de TITL como estrategia en el control y prevención de TB

• Adherencia baja con terapias de INH x 6-9 m.

• Evidencia de mejor adherencia con pautas acortadas

• Administración facilitada si se dosifica una vez por semana

Farmacocinética de Rifapentina Permite Una Sola Dosis por Semana

0.00

2.00

4.00

6.00

8.00

10.00

12.00

0 12 24 36 48 60 72

Time (h)

Pla

sma

Con

cent

ratio

n (

g/m

L)

RPT

RIF

Perfil Concentración-tiempo para Rifapentina y Rifampicina

Eficacia de Rifapentina Contra TB

0

5

10

15

20

25

Culture+ Culture- Cavitary Non-Cavitary

Once/week HRpt

Twice/week HRif

% Relapsos TB

Cultivos al completar Radiografía 2 meses TTO Torácica

Ensayo Clínico Efectividad Comparativa 2 Esquemas TITL

(TBTC - Estudio 26)

Estudio Fase III, aleatorio, no-ciegoINH 15 mg/kg (30 mg/kg en menores 12 años) - 900 mg max y RPT 900 mg una vez en semana

por 3 meses (12 dosis) de tto supervisado vs.

INH 5 mg/kg (15 mg/kg en menores 12 años) -300 mg max diaria por 9 meses (270 dosis) de

tto autoadministrado

Objetivos del Estudio 26

Primario

• Evaluar efectividad (“intention-to-treat”) de 3INH/RPT vs. 9INH para prevenir la TB en personas PPD+ con alto riesgo– También está programado estudio de eficacia en

pacientes que completan tratamiento

Objetivos del Estudio 26

• Descontinuación de la terapia por EA

• Descontinuación (>3 meses) por cualquier razón (tasas de cumplimiento/adherencia)

• Desarrollo síndrome de abstinencia de metadona (nota: el ajuste a dosis metadona es permitido)

• Tasas de toxicidad grado III ó IV

• Muerte por cualquier causa

• Estudio 26A: Evaluar asociación posible en infectados crónicos con virus de hepatitis B y/o C, y la hepatotoxicidad frente al tto para la ITL

Secundarios

Estudio 26 Criterios de Inclusión

• Hombres y mujeres no embarazadas > 12 años edad

• ITL (PPD +) con alto riesgo (descartada TB activa)– Contactos domiciliarios y otros contactos

cercanos de enfermos con TB cultivo + y un PPD > 5 mm induración. (Si VIH +, PPD < 5 mm)

– VIH + con PPD > 5 mm induración– Convertores del PPD: aumento de > 10 mm en 2

años y resultado de prueba anterior documentada– Fibrosis en Radiografia Tórax y PPD > 5 mm: en

caso de fibrosis > 2 cm, 3 cultivos neg Mtb

Estudio 26 Criterios de Exclusión

• TB activa - confirmada o sospechada

• TB resistente a INH o RIF en caso índice

• TTO previo de >2 semanas con rifamicinas; >4 sem con INH (en últimos 2 años)

• Historia de hipersensibilidad/intolerancia a los medicamentos del estudio

• Hepatitis activa (SGOT > 5x sobre lo normal)

• Embarazadas y lactantes

• Con tto antiretroviral y de otro tipo con interacción farmacológica que no puede retrasarse 90 días

Cálculo de Muestra NecesariaObjetivo Primario

• Suposiciones– Riesgo de TB sin tto: 5 por 100 años-

persona (a-p) en 2 años de seguimiento– Efectividad de 9INH: 70% (1.5 casos/100 a-p)– Efectividad de 3INH/RPT: 55-85% (0.75-2.25

casos/100 a-p)– 15% pérdidas– beta 80%; alpha = 0.05

• Tamaño de la muestra (por pauta): 3,872

Cálculo de Muestra NecesariaObjetivo Secundarios

• Suposiciones: Intolerancia = descontinuación tto por EA9INH: 1-6%2RZ: 6-10%3INH/RPT: 6%15% pérdidas, beta 80%, alpha = 0.05

• Tamaño de la muestra (por pauta): 322

Distribución de Centros TBTC (2003)

Centros iniciales

Centros VAH

Rio de Janeiro, BrasilBarcelona, EspañaKampala, UgandaDurban, Sudafrica

Centros nuevos

Status del Estudio 26, octubre 2003

• Comenzó junio 2001

• ≥ 2 100 reclutados (1 050 en cada pauta)

• 1a evaluación formal (DSMB) mayo 2003

• Solamente ~ 2% VIH +

• 24 centros TBTC en EEUU y Canadá

• 3 - 4 centros internacionales: Barcelona, España; Río de Janeiro, Brasil; Kampala, Uganda; y posiblemente Durban, Sudafrica

Conclusiones• TITL componente importante y eficáz para

eliminar la TB en EEUU y otros lugares

• Previene casos futuros TB en reservorio

• Esquemas de tto complejos y/o prolongados

• Ensayos multicéntricos– comparan esquema de dosis única semanal

x 3 meses contra esquema diario x 9 meses– justificados por acción prolongada de RPT y

su eficacia contra TB activa– inclusión reciente de BCN asegura

relevancia de hallazgos

Eficacia de Rifampicina para la Prevención de TB en Pacientes con Silicosis

Hong Kong Chest Service, et al. Am Rev Respir Dis 1992;145:36-41

Rifapentina para TITL en Ratones Normales Resultados al Final de la Fase de

Observación Posttratamiento

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

Control

26 RPT 1/14

26 RPT/INH 1/14

26 INH 6/7

26 RPT 1/7

13 RPT 1/7

13 RIF/6/7

13 RPT/INH 1/70

0

Mean log CFU in lungs

Chapuis et al. AJRCCM 1994; 150:1355-62

00 33 99 1818 2121 2727 3333MesesMesesMesesMeses

1212 1515

Frecuencia de visitas con los pacientes en el Estudio 26, por fase de protocolo y

por brazo de estudio

Fase de tratamiento: 3 visitas para I/RPT, 9 Fase de tratamiento: 3 visitas para I/RPT, 9 visitas para isoniacida visitas para isoniacida

Fase de seguimiento*: 11 visitas para Fase de seguimiento*: 11 visitas para I/RPT, 6 visitas para isoniacidaI/RPT, 6 visitas para isoniacida

*Las visitas en la fase de seguimiento pueden ser por teléfono ó en persona; la última visita (mes 33) deberá ser en persona.También se hará una búsqueda pasiva de casos en registros de TB.

Summary of Literature Describing RZ for TLTBI

Daily 2x/wk Hep AST >5x Hosp Death CompleteStudy N N N (*) N (*) N (*) N (*) % Magdorf, 1994 100 0 - - 0 0 -

Halsey, 1998 0 380 - <10 0 0 70Mwiga, 1998 0 360 - 1 ( 3) 0 0 68Gordin, 2000 791 0 6 ( 8) 11 (14) 0 0 80

Bock, 2001 168 0 - 2 (12) 0 0 48Chaisson, 2002† 0 589 0 ( 0) 1 ( 2) 0 0 91Lee, 2002 148 0 3 (20) 14 (95) 2 (14) 0 57Jasmer, 2002 307 0 - 16 (52) 0 0 61McNeil, 2003 110 0 - 7 (64) 2 (18) 0 71Stout, 2003 78 35 5 (60) 3 (27) 0 0 68Noviello, 2003 477 0 5 (10) 14 (29) 0 0 77DTBE, 2003 5,980 1,869 167 (21) 210 (27) 30 ( 4) 7 (1) 63

*Rate per 1000 initiated RZ; † 30 mg/kg twice weekly

Summary of Literature Describing INH Hepatitis & Deaths

Study N Hepatitis* Hospitalization* Deaths*

Garibaldi 1972 2,321 19 ( 8) 11 (5) 2 (1)Kopanoff 1976 13,838 92 ( 7) NR 8 (0.6)Riska 1976 20,838 95 ( 5) NR 3 (0.1)Franks 1989 3,681 5 ( 1) NR 2 (0.5)Steele 1991 38,257 210 ( 5) 11 (0.2) 13 (0.3)Snider 1992 1,084,760 NR NR 152 (0.1)Salpeter 1993 20,212 272 (13) NR 0 (0) 182,285 2,187 (12) NR 2 (0.01)Millard 1996 1,084,760 NR NR 46 (0.04)Nolan 1999 11,141 11 ( 1) 1 (0.1) 0 (0)

*No. and rate per 1000 initiated INH

Definitions of hepatitis vary by study; NR: Not recorded