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Etat de l’art sur la prise en charge des “mild bleeding disorders”

Sophie Susen, Centre National de la Maladie de Willebrand Inserm U1011 and Lille University Hospital

France

Namur, Symposium du NTHC, 21 mars 2019

2

Disclosures for: Sophie Susen

Conflict Disclosure – if conflict of interest exists

Research Support Abiomed, Carmat,LFB, Roche, Siemens Healthineers, Stago, CSL-Behring, Shire

Advisory Committee/Consultant

Abiomed, Carmat, CorWave, LFB, HemaBiologics, Roche, Shire, Sobi

Travel Grant Bayer, CSL-Behring, HemaBiologics, LFB-Biomédicaments, Novo-Nordisk, Roche, Shire, Sobi,

Fees go to Lille University, Lille University Hospital, association for research in cardiovascular pathology in Lille

Haemophilia and other Rare Clotting Factor Deficiencies

Von Willebrand Disease

Haemophilia and other rare clotting factor deficiencies

National coordinator: Pr Claude Negrier, Lyon


National coordinator: Pr Sophie Susen, Lille

Inherited Platelet Disorders National coordinator:Pr Marie-

Christine Alessi, Marseille

Inherited Platelet Disorders

Comprehensive Care Center for Bleeding Disorders

Care Center for Bleeding Disorders


MHEMO : The health’s French network of rare diseases for inherited bleeding Coord : Pr. Claude NEGRIER

3

33 participating centers

3600 inclusions

1800 families

Haemophilia and other Rare Clotting Factor Deficiencies


Haemophilia and other rare clotting factor deficiencies



National coordinator: Pr Sophie Susen, Lille

Inherited Platelet Disorders National coordinator:Pr Marie-

Christine Alessi, Marseille

Inherited Platelet Disorders

Comprehensive Care Center for Bleeding Disorders

Care Center for Bleeding Disorders


MHEMO : The health’s French network of rare diseases for inherited bleeding Coord : Pr. Claude NEGRIER

4

Definition

• Mild to moderate bleeding severity

• seldom life-threatening

• frequently interfering with daily activity

• Might be challenging for invasive procedures

Mezzano et al. J Thromb Haemost 2019

Lots of questions few answers

• Mild bleeding disorders need diagnosis because there is a need to understand

Severity

Inheritability

Therapeutic strategy

But …. Primum non nocere

Frequency and distribution of MBD

Bleeding of undefined cause

Platelet Function disorder

VWD

Clotting factor deficiencies

59,6% 40,4% Bleeding of defined cause

Quiroga T and al. Haematologica 2007

+ hyperfibrinolysis vessel wall disorders

Full blood count Liver and kidney function

APTT, PT, fibrongen, VWF:Ag, VWF:Rco/ VWF:GP1BM

Patient with bleeding tendency

Diagnostic approach to mild bleeding disorders: first step

Boender, J Thromb Haemost 2016

Personnal and family history Bleeding score

Physical examination

1

Diagnostic approach to mild bleeding disorders: steps

Gresele et al. J Thromb Haemost 2015

SSC guidance Diagnosis of inherited platelet function disorders




Normal No further studies

« Easy »

Potential platelet function disorder

Thrombocytopenia

VWD Blood clotting defect a/dysfibrinogenemia

Platelet function

NGS

« Not so easy »

Evaluation du syndrome hémorragique

• L’appréciation du risque hémorragique fait partie de la pratique médicale courante

• Le relevé des signes hémorragiques

– pas de difficultés dans les affections hémorragiques les plus sévères

– plus délicat pour les autres affections car:

• Des manifestations hémorragiques peuvent aussi être retrouvées dans une population normale

• Aucune n’est spécifique d’une affection donnée

Manifestations hémorragiques: population normale

Sadler

Blood 2003 Mauer

JTH 2011

Epistaxis 5-39% 25%

Gingivorragies 7-51% 4%

ecchymoses 12-24% 18%

Saignements superficiels 0.2-2% 3%

Hgies post avulsions 1-13% 18%

Hgies post adénoïdectomie 2.4-11%

Hgies post-opératoires 1.4-6% 3%

Hgies du post partum 6-23% 6%

Ménorragies 23-44% 47%

Chez qui rechercher une maladie de Willebrand ?

Symptomes Sujets sains VWD (tous types) Type 1

Epistaxis 5-11% 63% 54-61%

ménorragies 17-44% 60% 32-37%

Saignement après extraction dentaire

5-11% 52% 31-72%

Saignement après traumatisme minime

0.2-5% 36% 36-46%

Saignement post-chirurgical

1-6% 28% 20-38%

Des manifestations hémorragiques peuvent survenir chez des sujets sains Mais les manifestations hémorragiques sont plus fréquentes au cours de la maladie de Willebrand

Rydz and James , J Thromb Haemost 2012

ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for

inherited bleeding disorders

• Score hémorragique proposé par l’ISTH pour faciliter le diagnostic d’une maladie hémorragique

constitutionnelle et aussi sa description

• Applicable à l’adulte et l’enfant

• 14 symptômes cotés de 0 à 4 (disparition des scores négatifs)

• Introduction de signes hémorragiques propres à l’enfant (hémorragies du cordon, cephalhématome, hématome de la joue par

succion, hémorragies conjonctivales, saignement après circoncision, saignements après prélèvements veineux)

• Beaucoup plus détaillé sur les items ménorragies, hémorragies du post-partum …

• Outre le calcul du score lui-même, recueil d’éléments sur la fréquence des manifestations

hémorragiques les plus courantes, l'âge de survenue du premier saignement etc…

Rodeghiero et al. J Thromb Haemost 2010

ISTH Bleeding Assessment Tool

Scores Hémorragiques ISTH Bleeding Assessment Tool

• Scoring pour chaque catégorie de saignement

0 1 2 3 4

Pas d’epistaxis ou symptômes modérés

>5X/an ou>10min A nécessité une consutation médicale

Cautérisation méchage antifibrinolytique

Transfusion Desmopressine Traitement substitutif

Pas d’echymoses ou symptômes modérés

>5 et >1cm A nécessité une consutation médicale

Ecchymose extensive

Hématome spontané nécessitant une transfusion

Pas de saignement Saignement mineur ou pas de chirurgie

Saignement dans <25% des procédures

Saignement dans >25% des procédures

Hémostase chirurgicale ou antifibrinolytiques

Transfusion Desmopressine Traitement substitutif

https://bh.rockefeller.edu/ISTH-BATR/

Scores Hémorragiques ISTH Bleeding Assessment Tool

Deforest et al., Haemophilia 2015

The ISTH bleeding assessment tool and the risk of future bleeding

• 136 patients potentiellement atteints de maladie hémorragique vus dans 1 centre entre 2011 et 2015

• (26,5% de <18 ans) – Diagnostic confirmé dans 32% des cas (déficits modérés en FVII, V etc…, Willebrand, thrombopathies…) – SH (ISTH-BAT) médian (et range): 4 (3-18) – Suivis sur une période prospective de 2 ans – 11 patients (8%) ont eu un épisode hémorragique dans la période de suivi

Fasulo MR et al. J Thromb Haemost 2017

• Pas de différence dans le taux d’épisode hémorragiqueselon le SH (≤ 5 ou >5)

• Les patients ayant un diagnostic de maladie hémorragique confirmé ont 3 fois plus de risque de saigner que les autres

The ISTH bleeding assessment tool and the risk of future bleeding

Fasulo MR et al. J Thromb Haemost 2017

►Pas d’application possible du SH à l’évaluation du risque hémorragique dans une population “tout venant”

Patient with bleeding tendency

Diagnostic approach to mild bleeding disorders: first step


Personnal and family history Bleeding score

Physical examination

Full blood count Liver and kidney function

APTT, PT, fibrongen, VWF:Ag, VWF:Rco/ VWF:GP1BM

2

Quels tests biologiques de 1er niveau ? Objectif: dépister une maladie de Willebrand

Suspicion clinique de maladie de Willebrand

3 tests spécifiques - dosage antigénique du VWF (VWF:Ag) - dosage activité du VWF (VWF:Act) - dosage de l’activité coagulante du FVIII (FVIII:C)

Un Temps de Céphaline Activée (TCA) ou un dosage de FVIII normal ne permettent pas d’exclure un diagnostic de maladie de Willebrand. Le Temps de Saignement ne figure

plus à la nomenclature des actes de biologie médicale et ne doit pas être réalisé

+ calcul des ratios

FVIII:C/VWF:Ag et VWF:Act/VWF:Ag

+ hémogramme (thrombopénie ?)

+ groupage ABO

VWF:Act<30IU/dL and

Ratio Act/Ag ⩾0.7

VWF:Ag ⩽5IU/dL

?

FVIIIc/VWF:Ag ⩽0.7

VWF:Act 30-50IU/dL

VWF:Act<30IU/dL and

Ratio Act/Ag <0.7

Type 3 ?

Type 1 ?

Type 2 ?

Type 2N ? « low VWF »

D’après Leebek, NEJM 2016

VWF:Act<30IU/dL et

Ratio Act/Ag ⩾0.6

VWF:Ag ⩽5IU/dL

?

FVIII:C/VWF:Ag ⩽0.7

VWF:Act 30-50IU/dL

VWF:Act<30IU/dL et

Ratio Act/Ag <0.6

MW type 3 ?

MW type 1 ?

MW type 2 ?

MW type 2N ? « Déficit modéré en VWF »


L’interprétation des taux de VWF et de FVIII doit tenir compte du groupe sanguin ABO et de la présence d’un syndrome inflammatoire

Tests biologiques de 1er niveau: interprétation

VWF:Act<30IU/dL and

Ratio Act/Ag >0.6

VWF:Ag <5IU/dL

?


VWF:Act 30-50IU/dL

VWF:Act<30IU/dL and

Ratio Act/Ag ⩽0.6

Type 3 ?

Type 1 ?

Type 2 ?

Type 2N ? « low VWF »

2de ligne

VWFpp RIPA

Multimères VWF:FVIIIB


Tests biologiques de 2nd niveau: interprétation

?

VWF:Ag <5IU/dL

VWF:Act 30-50IU/dL

VWF:Act<30IU/dL and

Ratio Act/Ag ⩽0.6


VWF:Act<30IU/dL and

Ratio Act/Ag >0.6

VWFpp <5IU/dL

Type 3

Type 1 sévère

VWFpp ⩾5IU/dL

Multimères normaux

Multimères de haut poids diminués

RIPA Normale ou réduite

RIPA augmentée

VWF:FVIIIB réduite

Multimères normaux

FVIIIc/VWF:Ag >0.6 Type 2M

Type 2B

Type 2A

Type 2N

Type 1


Tests biologiques de 2nd niveau: interprétation

Prévalence élevée des signes hémorragiques/ population générale

+ seuil au 2,5è p. de la normale

= 0,4% de la population normale à un phénotype de MW par hasard

Concept de FDR hémorragique

continuum entre taux bas et MW

26

Sadler, Blood 2003;101:2089-2093

VWF:Act<30IU/dL et

Ratio Act/Ag ⩾0.6

VWF:Ag ⩽5IU/dL

?

FVIII:C/VWF:Ag ⩽0.7

VWF:Act 30-50IU/dL

VWF:Act<30IU/dL et

Ratio Act/Ag <0.6

MW type 3 ?

MW type 1 ?

MW type 2 ?

MW type 2N ? « Déficit modéré en VWF »


L’interprétation des taux de VWF et de FVIII doit tenir compte du groupe sanguin ABO et de la présence d’un syndrome inflammatoire

Tests biologiques de 1er niveau: interprétation

Risque hémorragique et thrombotique en fonction du taux de VWF

Sadler JE, JTH 2005; 3:1702-9

30

Facteur de risque hémorragique

Maladie hémorragique

Freq

ue

ncy

Re

lati

ve r

isk

VWD

VWF

Thrombosis

VWF mutation

VWF (IU dL-1)

50 0 100 150 200 250 300

0

10

15

1

5

Bleeding

Low VWF

30

Frequency of abnormal bleeding score in type 1 patients

Flood et al. Blood 2016

Lié à défaut de synthèse ou sécrétion FVIII:C/VWF:Ag augmenté VWFpp/VWF:Ag >3 : 6%

Bonne réponse à DDAVP, maintenue à H4

30

• Critères d’inclusion : 126 patients >18ans - taux bas (30-50)

- avec histoire hémo. personnelle significative

• 69 : VWF:Ag+ RCo + CB 30-50 • 32: VWF:RCo + CB 30-50 • 22: VWF:RCo 30-50 • 3: VWF:CB 30-50 (4 MM aN)

• Age 38,8 (18-72) • Sexe 112 F /14 H • Gpe O 89%/ 55% popu générale

• Mut chez 39,7% • Mécanisme: défaut de synthèse ou de sécrétion (ratio FVIII.Ag; test DDAVP; ratio VWFpp >3= 6%)

Lavin, Blood. 2017;130(21):2344-2353

31

77%

Lavin, Blood. 2017;130(21):2344-2353



32

47,8 60,6 39,4 49,0 40% 8% +1,9UI/dL/an +1,5UI/dL/an

29/64 (45%) ont normalisé leurs taux à 5 ans Tendance à l’augmentation des BS avec l’âge (ns)

Lavin, Blood. 2017;130(21):2344-2353





Ccl: diag taux bas = 30-50 et phéno hémo ISTH BAT (≥4 H et 6F) 476 patients vs 115000 Irlandais <50UI:Dl par définition= facteurs additionnels de sgnt on retrouve donc le 0,4% de Sadler DDAVP efficace dans cette population, tests inutiles, efficacité à confirmer lors de la 1ère utilisation

Ménométrorragies: 89% Supplémentation martiale 46% MCMDM1 2 (pas de cs 40%)/ ISTH BAT 3 Hgie PP selon la patiente: 63%/ avec intervention: 22%

34

Gpe O

Cuming 2002

<30% 30-50% >50%

Pas de différence

Tosetto 2006

CI non mut CI mut AFM UFM Pop. Gén.

76% 60% 59% 48% 38%

James 2007

<30% 30-50% Pop. Gén.

50% 66% 46%

Flood 2016

Mutés O Mutés A Mutés B Mutés AB

54% 75% 93% 80%

Effet du groupe O

Et l’effet de l’âge? +10% /10 ans et diminution de la symptomatologie …35% à 40 ans ou 15 ans ?

35

Type 1 Taux bas

Taux <30 30-50

Mutation délétère 75-100% 44-55%

Score hémorragique augmenté Parfois augmenté (femmes++)

Antécédents familiaux présents moins

Proportion de sujets O + élevée +++ élevée

Suivi CRC-MHC oui Au cas par cas selon la clinique

DDAVP oui Au cas par cas selon la clinique

MW type 1

Taux bas VWF

0,4%

Diagnostics différentiels MW type 1 versus déficit modéré en VWF

LE PNDS MALADIE DE WILLEBRAND EST EN LIGNE SUR LE SITE DE LA HAS : HTTPS://WWW.HAS-SANTE.FR/PORTAIL/JCMS/C_2876005/FR/MALADIE-DE-WILLEBRAND

36

https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_2876005/fr/maladie-de-willebrand























Lavin M et O’Donnell JS, Blood 2019

Many patients with low VWF can be managed using a single preoperative dose of DDAVP combined with tranexamic acid (1 g, 3 times a day) for 5 to 7 days postoperatively. If the patient has a very significant bleeding history or develops any postoperative bleeding, despite being on tranexamic acid therapy, we advise repeat DDAVP administration provided that no hyponatremia is present. For patients with low VWF and significant bleeding histories who are intolerant of DDAVP therapy (eg, who develop significant hyponatremia despite fluid restriction) or for whom DDAVP is contraindicated, a number of commercial plasma-derived VWFcontaining concentrates are available.

Mild clotting Factor Deficiencies


FVIII and VWD type 2N




Normal No further studies

Potential platelet function disorder

Thrombocytopenia

VWD Blood clotting defect a/dysfibrinogenemia

Platelet function

NGS

Platelet aggregation (LTA) ISTH recommandation

• First line assessment

• Second line assessment

Higher concentrations of agonists (ADP, TRAP, U46419, Ristocetin)

Agonist Concentration

ADP 2µM

Collagen (Horm) 2µg/mL

Arachidonic Acid 1mM

Ristocetin 1.2mg/mL

Epinephrin 5µM

En fonction du mécanisme atteint

En fonction de la taille des plaquettes (thrombopénies)

Très utilisé en pratique

Percentage of known inherited platelet function disorders (IPFDs) diagnosed every year

Gresele P et al. J Thromb Haemost 2014

International survey 202 laboratories in 37 countries 66 items Only common criterion to define patients with suspected IPFD was mucocutaneous bleeding and no acquired cause LTA available in 73% of centers ∼14,000 patients investigated yearly 60% had no identified defect 40% altered phenotype only 8.7% had a confirmed molecular defect



- Fréquemment, nous avons des patients avec un score clinique significatif mais avec un bilan « de base » négatif : plaq, TCA, TQ et fibri, PFA et FVW, lyse : tout est normal. Comment aller plus loin ? - Faut-il aller plus loin et faire chaque fois agrég plaq ou plus ? - Et quand on ne trouve rien, quels conseils donner pour la prochaine opération chir ou extraction dentaire : il ne s’agit pas de dire « on n’a rien » et tant pis si ça saigne ? - Quid du minirin dans ce contexte - Si temps de lyse raccourci : à approfondir ou c’est bon et on conseille exacyl ?

Lille University Hospital and MBD

• 1st round Thursday pm 1 or X2 • ISTH BAT • PFA, VWF, Clotting factors, FXIII, ∝2-antiplasmin • Platelet count / size

• 2nd round meeting: What’s next ?

• 3rd round Monday morning « ticketed session » • LTA X2 ; X3 • FCM • Whole mount and ME • Serotonin • …….

• Last round => NGS

Multidisciplinary comprehensive care

+/-

Lille University Hospital and MBD

• 1st round Thursday pm 1 or X2

• ISTH BAT • PFA, VWF, Clotting factors, FXIII, ∝2-antiplasmin • Platelet count / size/ smear

• 2nd round meeting: What’s next ?

• 3rd round Monday morning « ticketed session » • LTA X2 ; X3 • FCM • Whole mount and ME • Serotonin • …….

• Last round => NGS

Multidisciplinary comprehensive care

+/-

+ National meetings (visio) of the CRPP

Frequency of laboratory diagnosis in patients with previously undiagnosed abnormal mucocutaneous bleeding

Mezzano et al. J Thromb Haemost 2019

3-30% 5-24% 4-22% 50-70%


Desmopressin and IPFD

• Increase in platelet adhesiveness / aggregation

• Increase NA+/CA2+ mobilization => increase TGA and procoagulant platelets

=> enhanced platelet subendothelial interactions and increase procoagulant activity

Desmopressin and mild IPFD

• The dosage of DDAVP for platelet disorders is similar to that for mild-moderate hemophilia A and VWD,

usually 0.3 μg/kg body weight administered subcutaneously, intravenously (in 50 cc saline infused over

30 min) or intranasally (as 150 μg metered dose nasal spray, two sprays for adults and one if body

weigh<40 kg).

• Responsiveness testing of DDAVP in platelet disorders with mild bleeding phenotype is probably not

necessary, although clinicians may be more confident after a demonstrated decrease in the originally

prolonged closure time following a test dose of DDAVP.

• However, as in VWD, the clinical effectiveness of DDAVP is not necessarily correlated with a decrease in

bleeding time (the predecessor of closure time).

Lee A and Poon MC, Transf Apheresis Science


Investigation of hyper fibrinolysis

?

Lille => A2-AP

Conclusion

• « primum non nocere » not only one meaning for MBD

• Next steps: • Understand the bleeding of undefined cause

• New tools

• Evaluation of practices

• Recommandations and guidances that are applicable

Join us We recruit!

Acknowledgment

Annie Borel-Derlon Jenny Goudemand

Agnès Veyradier

Catherine Marichez Bénédicte Pradines

Heart disease, Flow Disturbances, Haemostasis

UMR 1011, Lille Pr Bart Staels

Date post:	17-Apr-2020
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