EUROPEAN UROLOGY EUROPEAN UROLOGY EU-ACME accredited content European Urology Surgery in Motion DVD enclosed Official Journal of the Volumen 57 Número 1 Enero 2010 ISSN 0302 2838 Case Study of the Month 2008 Impact Factor: 6.512! “Your” Platinum Journal REIMPRESIÓN DE EUROPEAN UROLOGY 2010;57(1):123-131 Efectos del tratamiento combinado con dutasterida y tamsulosina sobre los resultados clínicos en varones con hiperplasia benigna de próstata sintomática: resultados a 4 años del estudio CombAT Claus G. Roehrborn, et al.
Transcript
EUROPEANUROLOGY
EUROPEANUROLOGY
EU-ACMEaccredited
content
European Urology
Surgery inMotion
DVD enclosed
Official Journal of the
Volumen 57 Número 1 Enero 2010 ISSN 0302 2838
Case Study of the Month
2008ImpactFactor:6.512!
“Your” Platinum Journal
REIMPRESIÓN DE EUROPEAN UROLOGY 2010;57(1):123-131
Efectos del tratamiento combinado con dutasterida y tamsulosina sobre los resultados clínicos en varones con hiperplasia benigna de próstata sintomática: resultados a 4 años del estudio CombATClaus G. Roehrborn, et al.
Hiperplasia benigna de próstata
Efectos del tratamiento combinado con dutasterida y tamsulosina sobre Efectos del tratamiento combinado con dutasterida y tamsulosina sobre los resultados clínicos en varones con hiperplasia benigna de próstata los resultados clínicos en varones con hiperplasia benigna de próstata sintomática: resultados a 4 años del estudio CombATsintomática: resultados a 4 años del estudio CombATClaus G. Roehrborn a,*, Paul Siami b, Jack Barkin c, Ronaldo Damião d, Kim Major-Walker e,Indrani Nandye, Betsy B. Morrill e, R. Paul Gagnier e, Francesco Montorsi f
en nombre del Grupo de Estudio del CombATa Department of Urology, UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, EEUUb Deaconess Clinic, Evansville, Indiana, EEUUc Department of Urology, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canadád Urology Department, State University of Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasile Research and Development, GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, North Carolina, EEUUf Department of Urology, Universita Vita Salute San Raffaele, Milán, Italia
Información del artículo
Aceptado el 15 de septiembre de 2009Publicado online de forma anticipada el 19 de septiembre de 2009
página principal de la revista: www.europeanurology.com
Resumen
Antecedentes: El tratamiento combinado con dutasterida y tamsulosina proporciona un efecto benefi cioso signifi cativamente superior al obtenido con cualquiera de los dos fármacos en monoterapia, en cuanto a diversos parámetros de evaluación clínica evaluados por los pacientes, en varones con síntomas del tracto urinario inferior (STUI) de moderados a graves causados por la hiperplasia benigna de próstata (HBP) y el crecimiento prostático.Objetivo: Investigar si el tratamiento combinado es más efi caz que cada fármaco en monoterapia para reducir el riesgo relativo de retención aguda de orina (RAO), cirugía relacionada con la HBP, y progresión clínica de la HBP a lo largo de un periodo de 4 años en pacientes con un riesgo de progresión elevado.Diseño, contexto y participantes : El estudio Combination of Avodart® and Tamsulosin (CombAT) fue un ensayo multi-céntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y de 4 años de duración, llevado a cabo en 4.844 varones de edad ≥50 años con un diagnóstico clínico de HBP, una puntuación International Prostate Symptom Score ≥12, un volumen prostático ≥30 cm3, un antígeno prostático específi co (PSA) de 1,5–10 ng/ml, y un fl ujo urinario máximo (Qmáx) >5 y ≤15 ml/s con un volumen miccional mínimo ≥125 ml.Intervención: Tamsulosina oral diaria, 0,4 mg; dutasterida, 0,5 mg; o la combinación de ambas.Criterios de valoración: El criterio de valoración principal a 4 años fue el tiempo transcurrido hasta la primera RAO o la cirugía para la HBP. Los criterios de valoración secundarios fueron la progresión clínica de la HBP, los síntomas, el Qmáx, el volumen prostático, la seguridad y la tolerabilidad.Resultados y limitaciones: El tratamiento combinado fue signifi cativamente superior al de tamsulosina en monoterapia pero no al de dutasterida en monoterapia en la reducción del riesgo relativo de la RAO o de la cirugía relacionada con la HBP. El tratamiento combinado fue también signifi cativamente superior a ambas monoterapias en la reducción del riesgo relativo de progresión clínica de la HBP. El tratamiento combinado aportó una mejoría sintomática signifi cativamente superior a la obtenida con cualquiera de los dos fármacos en monoterapia, a los 4 años. La seguridad y la tolerabilidad del tratamiento combinado estuvieron en línea con lo observado previamente con dutasterida y tamsulosina en monoterapia, excepto por un desequilibrio en cuanto al término combinado de insufi ciencia cardiaca entre los tres grupos del estudio. La falta de un grupo de control con placebo constituye una limitación del estudio.Conclusiones: Los datos obtenidos a 4 años en el estudio CombAT apoyan el uso a largo plazo del tratamiento com-binado de dutasterida y tamsulosina en pacientes con STUI debidos a HBP y crecimiento prostático. Identifi cador de ClinicalTrials.gov: NCT00090103 (http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00090103).
E U R O P E A N U R O L O G Y 5 7 ( 2 0 1 0 ) 1 2 3 – 1 3 1
* Autor para la correspondencia. Department of Urology, The University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 5323 Harry Hines Blvd., J8 142, Moss Clinical Science Building, Dallas,TX 75390-9110, EEUU. Tel. +1 214 648 2941; Fax: +1 214 648 0365.E-mail: [email protected] (C.G. Roehrborn).
EUROPEANUROLOGY
EUROPEANUROLOGY
EU-ACMEaccredited
content
European Urology
Surgery inMotion
DVD enclosed
Official Journal of the
Volumen 57 Número 1 Enero 2010 ISSN 0302 2838
Case Study of the Month
2008ImpactFactor:6.512!
“Your” Platinum Journal
REIMPRESIÓN DE EUROPEAN UROLOGY 2010;57(1):123-131
Efectos del tratamiento combinado con dutasterida y tamsulosina sobre los resultados clínicos en varones con hiperplasia benigna de próstata sintomática: resultados a 4 años del estudio CombATClaus G. Roehrborn, et al.
2 E U R O P E A N U R O L O G Y 5 7 ( 2 0 1 0 ) 1 2 3 – 1 3 1
1. Introducción1. Introducción
La hiperplasia benigna de próstata (HBP) y los síntomas del tracto urinario inferior (STUI) asociados a ella constituyen una enfermedad progresiva [1– 5]. El tratamiento médico de los STUI debidos a HBP con el empleo de �-bloqueantes y/o inhibidores de la 5�-reductasa (5-ARI) constituye la terapia de primera línea; estas dos clases de fármacos han mostrado capacidades diferentes de infl uir en la probabilidad de pro-gresión [6–8]. El estudio a 4 años Combination of Avodart® and Tamsulosin (CombAT) se inició para investigar si el tra-tamiento combinado con dutasterida y tamsulosina era más efi caz que uno u otro fármaco en monoterapia para reducir el riesgo relativo de retención aguda de orina (RAO), cirugía relacionada con la HBP o progresión clínica de la HBP en pa-cientes con STUI debidos a HBP moderados a graves, en los que se predecía un aumento del riesgo de progresión dado el volumen prostático ≥30 cm3 y el nivel de antígeno prostático específi co (PSA) ≥1,5 ng/ml [9].
En este articulo, presentamos los resultados a 4 años del estudio CombAT en relación con los riesgos de RAO, cirugía relacionada con la HBP, progresión clínica global y progresión de los síntomas, así como respecto a la mejoría sintomática, la mejora del fl ujo urinario máximo (Qmáx) y los cambios del volumen prostático y del PSA sérico.
2. Material y métodos2. Material y métodos
2.1. Diseño del estudio2.1. Diseño del estudio
El diseño del estudio CombAT, de tipo multinacional, multicéntrico, alea-torizado, doble ciego, de grupos paralelos, ha sido descrito en publicacio-nes anteriores [9–11]. De forma resumida, a los pacientes elegibles se les asignó aleatoriamente uno de los tres tratamientos siguientes por vía oral, una vez al día, durante un periodo de 4 años: dutasterida 0,5 mg y tamsulosina 0,4 mg, dutasterida 0,5 mg y un placebo idéntico a tamsulo-sina, o un placebo idéntico a dutasterida y tamsulosina 0,4 mg. En cada visita se registró una información detallada sobre los episodios de RAO y de cirugía prostática relacionada con la HBP, y se evaluó la aparición de infecciones urinarias recurrentes o sepsis urinaria y/o el primer episodio de incontinencia (por rebosamiento o por urgencia miccional) en la situa-ción basal y cada 3 meses. Se administró el cuestionario International Prostate Symptom Score (IPSS) (incluida la pregunta 8 en cuanto al estado
de salud relacionado con la HBP) en el examen de selección inicial, en la evaluación basal y cada 3 meses; además, se determinó el Qmáx en el examen de selección inicial, en la situación basal y cada 6 meses. Se efec-tuó una ecografía transrectal en el examen de selección inicial y luego una vez al año para documentar el cambio del volumen prostático total.
2.2. Población en estudio2.2. Población en estudio
Se consideró elegibles para la inclusión a los varones de edad ≥50 años, con un diagnóstico clínico de HBP basado en la historia clínica y la explo-ración física, un IPSS ≥12 puntos, un volumen prostático ≥30 cm3 en la ecografía transrectal, un PSA total en suero ≥1,5 ng/ml, y un Qmáx>5 ml/s y ≤15 ml/s, con un volumen miccional mínimo ≥125 ml. Los principales criterios de exclusión fueron los siguientes: PSA sérico total > 10,0 ng/ml, antecedentes previos o signos de cáncer de próstata, antecedentes de cirugía prostática, antecedentes de RAO en los 3 meses previos a la inclu-sión en el estudio, uso de un 5-ARI en los 6 meses previos (o de dutaste-rida en los 12 meses previos) antes de la inclusión en el estudio, o uso de un �-bloqueante o de fitoterapia en las 2 semanas previas a la inclusión.
2.3. Criterios de valoración del estudio y análisis estadísticos2.3. Criterios de valoración del estudio y análisis estadísticos
El criterio de valoración principal a los 4 años fue el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de RAO o de cirugía prostática relacionada con la HBP, y se definió como el número de días transcurridos entre la fecha de la primera dosis del fármaco de estudio asignado aleatoriamente y la fecha del episodio inicial. La proporción de participantes que presentaron un episodio de RAO o de cirugía relacionada con la HBP fue un criterio de valoración de apoyo al análisis principal. Con objeto de abordar la multi-plicidad, los criterios de valoración secundarios se analizaron según una jerarquía predefinida (Tabla 1). Además, todos los criterios de valoración primarios y secundarios definidos y evaluados inicialmente a los 2 años se incluyeron como criterios de valoración secundarios a los 4 años, y se analizaron según la jerarquía del año 2 [10]: presentamos en este docu-mento los resultados de IPSS, Qmáx y volumen prostático.
La población de análisis por intención de tratar fue la población princi-pal analizada, y la formaron todos los participantes incluidos en la asigna-ción aleatoria al tratamiento doble ciego del estudio. La comparación principal fue la del tratamiento combinado frente a tamsulosina, y para ella el estudio tuvo una potencia estadística del 94%; se realizó también una comparación del tratamiento combinado frente a dutasterida. En el análisis principal se utilizó una prueba de log-rank estratificada por agrupaciones de centros de investigación. La superioridad del tratamiento combinado frente a tamsulosina y dutasterida se basó en un valor de p bilateral con una � = 0,01. El riesgo relativo (razón de riesgos) para el efecto del tratamien-to y los intervalos de confianza del 95% bilaterales asociados se estimaron
Tabla 1 – Jerarquía de los criterios de valoración secundarios del estudio Tabla 1 – Jerarquía de los criterios de valoración secundarios del estudio Combination of AvodartCombination of Avodart®® and Tamsulosin and Tamsulosin
Comparación del tratamiento combinado con el de tamsulosina Comparación del tratamiento combinado con el de dutasterida
Tiempo hasta la progresión clínica de la HBP* Tiempo hasta la progresión clínica de la HBP*
Tiempo hasta la RAO Proporción de pacientes con un deterioro sintomático del IPSS ≥4 puntos
Proporción de pacientes con un deterioro sintomático del IPSS ≥4 puntos Tiempo hasta el empeoramiento de la incontinencia urinaria
Tiempo hasta la cirugía prostática relacionada con la HBP Proporción de pacientes con hematuria macroscópica relacionada con la HBP
Tiempo hasta el empeoramiento de la incontinencia urinaria Tiempo hasta la IU recurrente
Proporción de pacientes con hematuria macroscópica relacionada con la HBP Tiempo hasta la insufi ciencia renal relacionada con la HBP
Tiempo hasta la IU recurrente Tiempo hasta la RAO
Tiempo hasta la insufi ciencia renal relacionada con la HBP Tiempo hasta la cirugía prostática relacionada con la HBP
Proporción de pacientes con hematospermia macroscópica relacionada con la HBP
Proporción de pacientes con hematospermia macroscópica relacionada con la HBP
RAO = retención aguda de orina; HBP = hiperplasia benigna de próstata; IPSS = International Prostate Symptom Score; IU = infección urinaria.* Se defi ne como uno de los siguientes : deterioro sintomático según un IPSS ≥4 puntos en dos visitas consecutivas; RAO relacionada con la HBP; incontinencia urinaria relacionada con la HBP; IU recurrente relacionada con la HBP o sepsis urinaria; insufi ciencia renal relacionada con la HBP.
E U R O P E A N U R O L O G Y 5 7 ( 2 0 1 0 ) 1 2 3 – 1 3 1 3
con un modelo de riesgos proporcionales de Cox, con el tratamiento como única covariable y se estratificaron por grupos de centros de investigación.
3. Resultados3. Resultados
3.1. Distribución y características demográfi cas de los participantes 3.1. Distribución y características demográfi cas de los participantes
De los 4.844 varones incluidos en la asignación aleatoria del tratamiento, 3.195 (66%) completaron la visita de los 48 meses
(Figura 1). Se observó una frecuencia numéricamente superior de abandonos del tratamiento en el grupo de tamsulosina (39%) en comparación con el grupo de tratamiento combinado (31%) o el de dutasterida (33%), y hubo más pacientes del grupo de tamsulosina que abandonaron el tratamiento por falta de efi cacia. En la Tabla 2 se resumen las características demográ-fi cas y basales de los pacientes: dichas características fueron similares en los distintos grupos de tratamiento.
Tabla 2 – Características demográfi cas y basales de los pacientesTabla 2 – Características demográfi cas y basales de los pacientes
Uso previo de �-bloqueante (%) 805 (50) 820 (51) 819 (51%)
Uso previo de inhibidor de la 5�-reductasa (%) 171 (11) 188 (12) 172 (11%)
IPSS = International Prostate Symptom Score; PSA = antígeno prostático específi co; Qmáx = fl ujo urinario máximo; DE = desviación estándar.* En un subgrupo de 656 pacientes
Aleatorizados a la fase doble ciegon = 4.844
Tratamiento combinadon = 1.610
Dutasteridan = 1.623
Tamsulosinan = 1.611
Completaron la visita de los
48 mesesn = 1.113 (69%)
No completaron la visita de los
48 mesesn = 497 (31%)
Completaron la visita de los
48 mesesn = 1.093 (67%)
No completaron la visita de los
48 mesesn = 530 (33%)
Completaron la visita de los
48 mesesn = 989 (61%)
No completaron la visita de los
48 mesesn = 622 (39%)
Acontecimiento adverson = 211 (13%)
Retirada del consentimienton = 114 (7%)
Falta de eficacian = 53 (3%)
Pérdida del seguimienton = 53 (3%)
Violación del protocolon = 29 (2%)
Otrosn = 37 (2%)
Acontecimiento adverson = 185 (11%)
Retirada del consentimienton = 160 (10%)
Falta de eficacian = 71 (4%)
Pérdida del seguimienton = 48 (3%)
Violación del protocolon = 29 (2%)
Otrosn = 37 (2%)
Acontecimiento adverson = 210 (13%)
Retirada del consentimienton = 148 (9%)
Falta de eficacian = 104 (6%)
Pérdida del seguimienton = 58 (4%)
Violación del protocolon = 34 (2%)
Otrosn = 68 (4%)
Figura 1 – Distribución de los participantes en el estudio Figura 1 – Distribución de los participantes en el estudio Combination of AvodartCombination of Avodart®® and Tamsulosin and Tamsulosin..
4 E U R O P E A N U R O L O G Y 5 7 ( 2 0 1 0 ) 1 2 3 – 1 3 1
3.2. Criterio de valoración principal: retención aguda de orina o 3.2. Criterio de valoración principal: retención aguda de orina o cirugía prostática relacionada con la hiperplasia benigna de próstata cirugía prostática relacionada con la hiperplasia benigna de próstata
El tiempo transcurrido hasta el primer episodio de RAO o cirugía relacionada con la HBP fue signifi cativamente mayor con el tratamiento combinado en comparación con el de
tamsulosina (p < 0,001); no hubo diferencias signifi cativas al respecto entre el tratamiento combinado y el de dutaste-rida (p = 0,18). El tratamiento combinado redujo el riesgo relativo de RAO o cirugía relacionada con la HBP en un 65,8% en comparación con tamsulosina y en un 19,6% en compa-ración con dutasterida (Figura 2). La incidencia acumulativa de RAO o de cirugía relacionada con la HBP durante el es-tudio se muestra en la Figura 3. A partir de los 8 meses, se observó una mayor incidencia de RAO o cirugía relacionada con la HBP en el grupo de tamsulosina en comparación con el grupo de tratamiento combinado o el de dutasterida; la amplitud de esta diferencia aumentaba con el tiempo, hasta el mes 48.
Al considerar por separado la RAO y la cirugía relacionada con la HBP, el tiempo hasta el primer episodio fue signifi -cativamente mayor con el tratamiento combinado en com-paración con tamsulosina (P < 0,001). En comparación con tamsulosina, el tratamiento combinado redujo el riesgo re-lativo de RAO en un 67,6% y el de la cirugía relacionada con la HBP en un 70,6% (Figura 2 y Tabla 3). En comparación con dutasterida, la reducción del riesgo relativo con el tratamien-to combinado fue del 18,3% para la RAO y del 31,1% para la cirugía relacionada con la HBP, y la diferencia en el tiempo hasta el episodio entre los distintos grupos de tratamiento no alcanzó signifi cación estadística (p = 0,37 y p = 0,074, respectivamente).
n = 67 n = 84 n = 191 n = 203 n = 289 n = 347n = 38 n = 56 n = 126n = 36 n = 44 n = 109
Tratamiento combinado
Dutasterida
Tamsulosina
Tratamiento combinadoNúmero acumulativo de episodios 29 43 58 67Número en riesgo 1.610 1.457 1.347 1.274DutasteridaNúmero acumulativo de episodios 27 49 65 84Número en riesgo 1.623 1.484 1.365 1.277TamsulosinaNúmero acumulativo de episodios 40 102 146 191Número en riesgo 1.611 1.464 1.307 1.176
141312109876543210
Por
cent
aje
de
pac
ient
es
Tiempo (meses)
0 12 24 36 48
Figura 3 – Estimaciones de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer Figura 3 – Estimaciones de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer episodio de retención aguda de orina o de cirugía prostática episodio de retención aguda de orina o de cirugía prostática relacionada con la hiperplasia benigna de próstata.relacionada con la hiperplasia benigna de próstata.
Figura 2 – Incidencia a 4 años de retención aguda de orina (RAO) o cirugía relacionada con la hiperplasia benigna de próstata (HBP) (criterio de Figura 2 – Incidencia a 4 años de retención aguda de orina (RAO) o cirugía relacionada con la hiperplasia benigna de próstata (HBP) (criterio de valoración principal), RAO, cirugía relacionada con la HBP, y progresión clínica de la HBP y reducción del riesgo relativo (RRR) (e intervalos de valoración principal), RAO, cirugía relacionada con la HBP, y progresión clínica de la HBP y reducción del riesgo relativo (RRR) (e intervalos de confi anza del 95%) con el tratamiento combinado frente a cada fármaco en monoterapia.confi anza del 95%) con el tratamiento combinado frente a cada fármaco en monoterapia.*La primera aparición del episodio específi co; en consecuencia, puede no haber sido el primer componente que contribuyera al criterio de *La primera aparición del episodio específi co; en consecuencia, puede no haber sido el primer componente que contribuyera al criterio de valoración principal de RAO o cirugía relacionada con la HBP.valoración principal de RAO o cirugía relacionada con la HBP.†Se defi ne como uno de los siguientes : deterioro sintomático según la puntuación del †Se defi ne como uno de los siguientes : deterioro sintomático según la puntuación del International Prostate Symptom ScoreInternational Prostate Symptom Score ≥≥4 puntos en dos 4 puntos en dos visitas consecutivas; RAO relacionada con la HBP; incontinencia urinaria relacionada con la HBP; infección urinaria recurrente o sepsis urinaria visitas consecutivas; RAO relacionada con la HBP; incontinencia urinaria relacionada con la HBP; infección urinaria recurrente o sepsis urinaria relacionada con la HBP; insufi ciencia renal relacionada con la HBP.relacionada con la HBP; insufi ciencia renal relacionada con la HBP.
E U R O P E A N U R O L O G Y 5 7 ( 2 0 1 0 ) 1 2 3 – 1 3 1 5
3.3. Criterios de valoración secundarios 3.3. Criterios de valoración secundarios
3.3.1. Progresión clínica de la hiperplasia benigna de próstata El tiempo hasta la primera progresión clínica de la HBP pre-sentó diferencias signifi cativas favorables al tratamiento combinado en comparación con tamsulosina y dutasterida (p < 0,001 para ambas comparaciones). El tratamiento com-binado redujo el riesgo relativo de progresión clínica de la HBP en un 44,1% en comparación con tamsulosina y en un 31,2% en comparación con dutasterida (Figura 2).
El deterioro sintomático fue el evento de progresión más frecuente en todos los grupos de tratamiento. El tiempo transcurrido hasta el primer deterioro sintomático fue signi-fi cativamente diferente y favorable al tratamiento combina-do, en comparación con el tratamiento de tamsulosina y con el de dutasterida (p < 0,001 para ambas comparaciones). El tratamiento combinado redujo el riesgo relativo de deterioro sintomático en cuanto a un IPSS ≥4 puntos en un 41,3% en comparación con tamsulosina y en un 35,2% en comparación con dutasterida (Tabla 3).
3.3.2. Cambio de la puntuación del International Prostate Symptom Score y estado de salud en relación con la hiperplasia benigna de próstata (pregunta 8)El cambio medio ajustado del IPSS entre la situación basal y el año 4 fue de -6,3 puntos para el tratamiento combina-do, frente a -3,8 puntos (p < 0,001) con tamsulosina y -5,3 puntos (p < 0,001) con dutasterida (Figura 4). La superiori-dad del tratamiento combinado respecto a tamsulosina se observó a partir del mes 9, y respecto a dutasterida a partir del mes 3, y se mantuvo durante todo el periodo de estudio (p < 0,001 para todas las comparaciones). La diferencia me-dia ajustada en la mejoría sintomática entre el tratamiento combinado y tamsulosina aumentó durante el estudio, pa-sando de 1,8 puntos en el mes 24 a 2,5 puntos en el mes 48. En cambio, tendió a mantenerse entre los grupos de trata-miento combinado y de dutasterida, pasando de 1,3 puntos en el mes 24 a 0,96 puntos en el mes 48. En los pacientes que completaron el estudio, el cambio medio ajustado del IPSS entre la situación basal y el año 4 fue de -7,3 puntos para el tratamiento combinado frente a -4,9 puntos (p< 0,001) para tamsulosina y -6,4 puntos (p < 0,001) para dutasterida. Los cambios medios ajustados del estado de salud en relación con la HBP en el mes 48 respecto a la situación basal fue-ron de -1,5, -1,1 y -1,3 puntos en los grupos de tratamiento combinado, tamsulosina y dutasterida, respectivamente. La disminución observada con el tratamiento combinado fue signifi cativamente superior a la obtenida con cualquiera de los dos fármacos en monoterapia (p < 0,001).
3.3.3. Pacientes con respuesta del International Prostate Symptom Score (mejoría ≥25% y ≥3 puntos)Los porcentajes de pacientes con una respuesta IPSS ≥25% en el mes 48 fueron del 67%, 52% y 61% en los grupos de tra-tamiento combinado, tamsulosina y dutasterida, respectiva-mente (p < 0,01 para el tratamiento combinado frente a cada fármaco en monoterapia). En el mes 48, los porcentajes de pacientes con una mejoría de IPSS ≥3 puntos fueron del 71%, 59% y 66% en los grupos de tratamiento combinado, tamsu-
losina y dutasterida, respectivamente (p < 0,01 para el tra-tamiento combinado frente a cada fármaco en monoterapia).
3.3.4. Flujo urinario máximoEn el mes 48, el aumento medio ajustado del Qmáx respecto al valor basal fue de 2,4 ml/s con el tratamiento combina-do frente a 0,7 ml/s (p < 0,001) con tamsulosina y 2,0 ml/s (p = 0,05) con dutasterida (Figura 5). Estos cambios del Qmáx produjeron unos valores medios en el mes 48 de 13,3, 11,5 y 12,8 ml/s en los grupos de tratamiento combinado, tamsulo-sina y dutasterida, respectivamente.
3.3.5. Volumen prostático total y de la zona de transiciónEn el mes 48, el cambio medio porcentual ajustado del vo-lumen prostático total respecto a la situación basal fue del -27,3% para el tratamiento combinado, +4,6% (p < 0,001) para tamsulosina y -28,0% (p = 0,42) para dutasterida. En el mes 48, el cambio medio porcentual ajustado del volumen de la zona de transición respecto a la situación basal en un subgrupo de 656 pacientes fue de -17,9% para el tratamiento combinado, +18,2% (p < 0,001) para tamsulosina y -26,5% (p = 0,053) para dutasterida.
3.4. Seguridad y tolerabilidad3.4. Seguridad y tolerabilidad
En la Tabla 4 se resumen los datos de acontecimientos adver-sos. La frecuencia de aparición de acontecimientos adversos relacionados con la medicación fue signifi cativamente mayor en el grupo de tratamiento combinado. Sin embargo, las tasas de abandono debido a acontecimientos adversos relaciona-dos con la medicación fueron similares en los grupos de trata-miento (6% en el grupo de tratamiento combinado y 4% en el grupo de dutasterida y en el de tamsulosina). No se registró ningún caso de “síndrome de iris fl ácido” [12] ni de tumor mamario maligno en ninguno de los grupos de tratamiento.
No hubo diferencia alguna en el total de episodios cardio-vasculares al comparar los distintos grupos de tratamiento, si bien la incidencia del término combinado de insufi ciencia cardiaca fue mayor con el empleo del tratamiento combinado (14 de 1.610; 0,9%) y con tamsulosina en monoterapia (10 de 1.611; 0,6%) en comparación con lo observado en el gru-po de dutasterida (4 de 1.623; 0,2%). Las tasas de episodios de insufi ciencia cardiaca (≤1%) de todos los grupos de tra-tamiento del CombAT son inferiores a la tasa de episodios observada en el grupo placebo en el año 2 de los estudios pivotales de fase 3 en la HBP (1,3%) (en esos estudios no se autorizó el empleo de �-bloqueantes).
Se registró cáncer de próstata como acontecimiento ad-verso en 142 pacientes: 37 (2,3%) del grupo de tratamiento combinado, 42 (2,6%) del grupo de dutasterida, y 63 (3,9%) del grupo de tamsulosina. El valor de PSA en suero dismi-nuyó respecto a la situación basal en una media del 57,1% y del 56,0% en los grupos de tratamiento combinado y de dutasterida, respectivamente, y aumentó en un 18,4% en el grupo de tamsulosina. En el mes 48, la mediana de cambio del volumen residual postmiccional respecto al valor basal fue de -10,0 ml en el grupo de tratamiento combinado en comparación con -7,0 ml en el grupo de dutasterida y 0,0 ml en el grupo de tamsulosina; la diferencia entre el tratamiento
6 E U R O P E A N U R O L O G Y 5 7 ( 2 0 1 0 ) 1 2 3 – 1 3 1
Tabl
a 3
– In
cide
ncia
de
los
dive
rsos
epi
sodi
os d
e pr
ogre
sión
clín
ica
de la
hip
erpl
asia
ben
igna
de
prós
tata
(HBP
)*, c
irug
ía r
elac
iona
da c
on la
HBP
y r
eten
ción
agu
da d
e or
ina
a lo
s 4
años
, y
Tabl
a 3
– In
cide
ncia
de
los
dive
rsos
epi
sodi
os d
e pr
ogre
sión
clín
ica
de la
hip
erpl
asia
ben
igna
de
prós
tata
(HBP
)*, c
irug
ía r
elac
iona
da c
on la
HBP
y r
eten
ción
agu
da d
e or
ina
a lo
s 4
años
, y
redu
cció
n de
l rie
sgo
con
el t
rata
mie
nto
com
bina
do e
n co
mpa
raci
ón c
on c
ada
fárm
aco
en m
onot
erap
ia a
lo la
rgo
de t
odo
el e
stud
io
redu
cció
n de
l rie
sgo
con
el t
rata
mie
nto
com
bina
do e
n co
mpa
raci
ón c
on c
ada
fárm
aco
en m
onot
erap
ia a
lo la
rgo
de t
odo
el e
stud
io
A lo
s 4
años
Dur
ació
n de
l est
udio
Com
bina
ción
(n =
1.6
10)
Dut
aste
rida
(n =
1.6
23)
Tam
sulo
sina
(n =
1.6
11)
Redu
cció
n de
l rie
sgo
rela
tivo
(IC
del 9
5%)
Núm
ero
de
epis
odio
sIn
cide
ncia
(IC
del 9
5%)
Núm
ero
de
epis
odio
sIn
cide
ncia
(IC
del
95%)
Núm
ero
de
epis
odio
sIn
cide
ncia
(IC
del
95%)
Com
bina
ción
fren
te
a du
tast
erid
aCo
mbi
naci
ón fr
ente
a
tam
sulo
sina
Epis
odio
s de
pro
gres
ión
clín
ica
de la
HBP
Det
erio
ro s
into
mát
ico
con
IPSS
≥ 4
pun
tos
139
8,6%
(7,3
, 10,
0)
212
13,1
% (1
1,4,
14,
7)
229
14,2
% (1
2,5,
15,
9)
35,2
% (1
9,7,
47,
7)41
,3%
(27,
5, 5
2,5)
Valo
r de
p
– –
– –
– –
<
0,00
1 <
0,00
1
RAO
rel
acio
nada
con
la H
BP
26
1,6%
(1,0
, 2,2
) 37
2,
3% (1
,6, 3
,0)
82
5,1%
(4,0
, 6,2
)29
,7%
(-16,
1, 5
7,4)
69
,6%
(52,
7, 8
0,4)
Valo
r de
p
–
––
– –
– 0,
17
<0,
001
Inco
ntin
enci
a ur
inar
ia
rela
cion
ada
con
la H
BP49
3,0%
(2,2
, 3,9
)60
3,7%
(2,8
, 4,6
)65
4,0%
(3,1
, 5,0
)16
,0%
(-22,
5, 4
2,4)
25,8
% (-7
,5, 4
8,8)
Valo
r de
p
– –
–
– –
–
0,37
0,1
1
IU o
sep
sis
urin
aria
rec
urre
nte
rela
cion
ada
con
la H
BP3
0,2%
(0,0
, 0,4
) 5
0,3%
(0,0
, 0,6
) 5
0,3%
(0,0
, 0,6
) 39
,1%
(-155
,0, 8
5,4)
40
,0%
(-151
,2, 8
5,7)
Valo
r de
p
– –
–
– –
– 0,
49
0,48
Insu
fi cie
ncia
ren
al r
elac
iona
da
con
la H
BP1
<0,
1% (0
,0, 0
,2)
2 0,
1% (0
,0, 0
,3)
7 0
,4%
(0,1
, 0,8
) 48
,9%
(-464
,5, 9
5,4)
87
,0%
(-5,9
, 98,
4)
Valo
r de
p
– –
– –
– –
0,58
0,
024
Ciru
gía
rela
cion
ada
con
la H
BP38
2,
4% (1
,6, 3
,1)
563,
5% (2
,6, 4
,3)
126
7,8%
(6,5
, 9,1
)31
,1%
(-4,0
, 54,
4)70
,6%
(57,
7, 7
9,5)
Valo
r de
p
– –
– –
– –
0,07
4 <
0,00
1
RAO
36
2,2%
(1,5
, 3,0
) 44
2,
7% (1
,9, 3
,5)
109
6,8%
(5,5
, 8,0
) 18
,3%
(-27,
0, 4
7,4)
67
,6%
(52,
7, 7
7,8)
Valo
r de
p
– –
– –
– –
0,37
<
0,00
1
RAO
= r
eten
ción
agu
da d
e or
ina;
HBP
= h
iper
plas
ia b
enig
na d
e pr
ósta
ta; I
C =
inte
rval
o de
con
fi anz
a; IP
SS =
Inte
rnat
iona
l Pro
stat
e Sy
mpt
om S
core
; IU
= in
fecc
ión
urin
aria
.* L
a pr
imer
a ap
aric
ión
del e
piso
dio
espe
cífi c
o; p
or c
onsi
guie
nte,
pue
de n
o ha
ber
sido
el p
rim
er c
ompo
nent
e qu
e co
ntri
buye
ra a
la p
rogr
esió
n cl
ínic
a gl
obal
de
la H
BP.
E U R O P E A N U R O L O G Y 5 7 ( 2 0 1 0 ) 1 2 3 – 1 3 1 7
combinado y tamsulosina fue estadísticamente signifi cativa (p < 0,001).
4. Discusión4. Discusión
En los pacientes con STUI debidos a HBP moderados a gra-ves, el tratamiento combinado de dutasterida y tamsulosina redujo signifi cativamente el riesgo relativo de RAO o cirugía relacionada con la HBP a lo largo de 4 años en un 66% en com-paración con tamsulosina en monoterapia. No se observaron diferencias signifi cativas entre el tratamiento combinado y dutasterida, lo cual concuerda con otros datos publicados [7]. Además, el tratamiento combinado redujo signifi cativa-mente el riesgo relativo de progresión clínica de la HBP y de deterioro de los síntomas según el IPSS ≥4 puntos (lo cual fue el evento de progresión más frecuente) en comparación con ambas monoterapias. Considerados conjuntamente con los resultados obtenidos a los 2 años [10], estos datos res-paldan el uso del tratamiento combinado de dutasterida y tamsulosina como opción terapéutica en pacientes con STUI debidos a HBP y crecimiento prostático en los que hay un mayor riesgo de progresión, con objeto de obtener un be-nefi cio sintomático rápido y duradero y reducir el riesgo de progresión de la HBP a largo plazo.
La mejora del IPSS signifi cativamente superior a partir del mes 3 en comparación con dutasterida, y a partir del mes 9 en comparación con tamsulosina que se registró en el año 2 [10] se mantuvo hasta el mes 48. Sin embargo, aunque el nivel de benefi cio sintomático obtenido tanto con el tratamiento
combinado como con dutasterida en monoterapia se mantuvo entre los años 2 y 4, se observó una reducción en el grupo de tamsulosina que puede haberse debido al aumento del volu-men prostático observado en ese grupo durante el estudio. No obstante, la diferencia observada en cuanto al benefi cio sintomático entre el tratamiento combinado y dutasterida en el año 4 resalta el hecho de que tamsulosina continúa contri-buyendo de manera importante a producir el benefi cio sinto-mático a largo plazo cuando se emplea de forma combinada, en especial en los 9 primeros meses de tratamiento, tras lo cual, la contribución relativa de dutasterida pasa a ser cada vez mayor. Esto sugiere que dutasterida permite que tamsulosina mantenga su efecto máximo sobre los síntomas al impedir que se produzca el crecimiento prostático que se observó con el empleo de tamsulosina en monoterapia.
El tratamiento combinado mejoró también de forma signi-fi cativa el Qmáx en el mes 48, en comparación con tamsulosi-na pero no con dutasterida. La mejora del Qmáx en el mes 24 [10] se mantuvo en el mes 48 en los grupos de tratamiento combinado y de dutasterida pero se redujo en el grupo de tamsulosina. El grado de mejora del Qmáx con tamsulosina en el mes 48 es de una magnitud similar a la observada en el grupo placebo en el mes 24 en los estudios de fase 3 de la HBP [13].
En el mes 48, la reducción porcentual media ajustada del volumen prostático total con el tratamiento combinado y con dutasterida fue similar al observado en el mes 24 [10] y tam-bién al descrito anteriormente para dutasterida [13,14]. Se observó una tendencia similar y uniforme en cuanto al vo-
Figura 4 – Cambio medio ajustado de la puntuación del Figura 4 – Cambio medio ajustado de la puntuación del International Prostate Symptom ScoreInternational Prostate Symptom Score (IPSS; más o menos error estándar de la media) (IPSS; más o menos error estándar de la media) respecto a la situación basal, según la visita y el grupo de tratamiento.respecto a la situación basal, según la visita y el grupo de tratamiento.*p < 0,001 para el tratamiento combinado frente a tamsulosina.*p < 0,001 para el tratamiento combinado frente a tamsulosina.†p < 0,001 para el tratamiento combinado frente a dutasterida.†p < 0,001 para el tratamiento combinado frente a dutasterida.
8 E U R O P E A N U R O L O G Y 5 7 ( 2 0 1 0 ) 1 2 3 – 1 3 1
lumen de la zona de transición en el subgrupo de pacientes en los que se efectuaron estas determinaciones. En cambio, se observaron aumentos porcentuales medios ajustados del 4,6% en el volumen prostático total y del 18,2% en el volumen
de la zona de transición en el grupo de tamsulosina a los 4 años. El menor aumento del volumen prostático total ob-servado en el grupo de tamsulosina se debe probablemente a la regresión unilateral a la media inducido por la exigencia
Cambio medio ajustado de flujo urinario máximorespecto a valor basal ± error estándar
Basal 6 12 18 24 30 36 42 48
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0,0
Mes del estudio
*† *† *† *† *† *† *† *
2,4
2,62,6
2,02,0
1,91,91,9
1,8
1,5
1,2
0,9 0,90,8 0,8
0,60,7
1,1
2,7
2,4
2,3
2,0 2,0
Figura 5 – Cambio medio ajustado del fl ujo urinario máximo (más o menos error estándar de la media) respecto a la situación basal, según la Figura 5 – Cambio medio ajustado del fl ujo urinario máximo (más o menos error estándar de la media) respecto a la situación basal, según la visita y el grupo de tratamiento.visita y el grupo de tratamiento.*p < 0,001 para el tratamiento combinado frente a tamsulosina.*p < 0,001 para el tratamiento combinado frente a tamsulosina.†p †p ≤≤ 0,006 para el tratamiento combinado frente a dutasterida. 0,006 para el tratamiento combinado frente a dutasterida.
Tabla 4 – Acontecimientos adversosTabla 4 – Acontecimientos adversos
Algún acontecimiento adverso relacionado con la medicación 28* 21 19
Algún acontecimiento adverso grave relacionado con la medicación <1 <1 <1
Algún acontecimiento adverso que conduce al abandono del estudio 13 12 14
Algún acontecimiento adverso relacionado con la medicación que conduce al abandono del estudio
6 4 4
Acontecimientos adversos relacionados con la medicación que se dieron en ≥1% de los pacientes de algún grupo de tratamiento
Disfunción eréctil 9 7 5
Eyaculación retrógrada 4 <1 1
Alteración (disminución) de la libido 4 3 2
Falta de eyaculación 3 <1 <1
Disminución del volumen del semen 2 <1 <1
Pérdida de la libido 2 1 1
Mareo 2 <1 2
Ginecomastia 2 2 <1
Dolor en los pezones 1 <1 <1
Dolor a la palpación mamaria 1 1 <1
* Tratamiento combinado frente a dutasterida y tamsulosina p < 0,001.
E U R O P E A N U R O L O G Y 5 7 ( 2 0 1 0 ) 1 2 3 – 1 3 1 9
de un volumen prostático total ≥30 cm3 en la situación basal, sin que hubiera una limitación de este tipo para el volumen de la zona de transición.
En los diversos grupos de tratamiento, un 61%–69% de los pacientes completaron la visita del mes 48; estas cifras son las que cabría esperar en ensayos a largo plazo y son com-parables a la tasa del 68% de pacientes que completaron los 2 años de estudio en los ensayos de fase 3 en la HBP [13]. El tratamiento combinado fue generalmente bien tolerado du-rante los 4 años del estudio, y los tipos de acontecimientos adversos más frecuentes registrados con el tratamiento com-binado concordaban con la experiencia previa existente con dutasterida y tamsulosina en monoterapia. La tasa de acon-tecimientos adversos relacionados con la medicación signifi -cativamente superior en el grupo de tratamiento combinado tenía su origen probablemente en la mayor incidencia de trastornos de la eyaculación, en consonancia con lo indicado por datos previos [10]. Sin embargo, las tasas de abandonos por acontecimientos adversos relacionados con la medica-ción fueron similares en los diversos grupos de tratamiento.
En un estudio anterior del tratamiento combinado en pa-cientes con STUI e HBP, el Medical Therapy of Prostatic Symp-toms (MTOPS), se observó un efecto benefi cioso signifi cativo con el tratamiento combinado de fi nasterida y doxazosina en comparación con cualquiera de los dos fármacos en mono-terapia, en cuanto a la reducción de los riesgos relativos de progresión clínica global de la HBP, RAO y necesidad de una terapia invasiva durante una media de seguimiento de 4,5 años [7]. En el estudio MTOPS no se utilizaron unos criterios mínimos de inclusión en cuanto al PSA o el volumen prostáti-co; el volumen medio de la próstata fue de 36,3 cm3 y el PSA fue de 2,4 ng/ml [7].
La falta de un grupo placebo por razones éticas puede considerarse una limitación del estudio. Dado que todos los pacientes sabían que estaban recibiendo un tratamiento acti-vo, existe la posibilidad teórica de que notifi caran en mayor medida unos resultados subjetivos. Sin embargo, la compa-ración previa de la mejora de IPSS en el año 2 en el grupo de dutasterida del CombAT observó tan solo una diferencia mar-ginal respecto a lo descrito en los estudios de fase 3, contro-lados con placebo [10,13]. Además, esta posible limitación se daría en todos los grupos de estudio y es improbable que afectara a los resultados clínicos.
5. Conclusiones5. Conclusiones
Los datos obtenidos a los 4 años en el estudio CombAT res-paldan el uso a largo plazo de un tratamiento combinado de dutasterida y tamsulosina en pacientes con STUI moderados a graves debidos a HBP y crecimiento prostático en los que hay un riesgo elevado de progresión. La seguridad y la tole-rabilidad del tratamiento combinado estuvieron en línea con lo observado previamente con dutasterida y con tamsulosina en monoterapia, excepto por el desequilibrio observado en la insufi ciencia cardiaca.
Contribuciones de los autores: Claus G. Roehrborn tuvo pleno acceso a todos los datos del estudio y asume la responsabilidad de la integridad de dichos datos y de la exactitud de su análisis.
Concepto y diseño del estudio: Roehrborn, Damião, Montorsi.Obtención de los datos: Barkin, Damião, Major-Walker, Gagnier.Análisis e interpretación de los datos: Roehrborn, Siami, Barkin, Damião, Nandy, Morrill, Gagnier.Versión inicial del manuscrito: Roehrborn, Siami, Barkin, Damião, Gagnier.Revisión crítica del manuscrito respecto a contenido intelectual importante : Roehrborn, Siami, Barkin, Damião, Major-Walker, Gagnier, Montorsi.Análisis estadístico: Barkin, Nandy, Morrill, Gagnier.Obtención de financiación: Gagnier.Apoyo administrativo, técnico o material: ninguno.Supervisión: Roehrborn, Gagnier, Montorsi.Otros (especificar): Ninguno.
Declaraciones de intereses económicos: Certifico que todos los conflictos de intereses, incluidos los intereses económicos específicos y las relaciones y filiaciones relevantes respecto al tema o los materiales que se comentan en el manuscrito (por ejemplo, empleo/filiación, subvenciones o financia-ción, consultorías, honorarios, propiedad de acciones u opciones de compra, testimonio de experto, derechos de propiedad intelectual o patentes solicitadas, concedidas o pendientes) son los siguientes: Claus G. Roehrborn, Paul Siami, Jack Barkin, Ronaldo Damião, y Francesco Montor-si son investigadores del estudio CombAT. Claus G. Roehrborn es consul-tor de GlaxoSmithKline. Claus G. Roehrborn, Jack Barkin y Francesco Montorsi son conferenciantes de GlaxoSmithKline. Kim Major-Walker, Indrani Nandy, Betsy B. Morrill y R. Paul Gagnier son empleados de GlaxoS-mithKline.
Financiación/apoyo y papel del patrocinador: GlaxoSmithKline patrocinó el estudio, incluido su diseño y realización; la obtención, manejo, análisis e interpretación de los datos; y la elaboración, revisión y aprobación del manuscrito.
Agradecimientos: Los autores agradecen la ayuda editorial en forma de elaboración de un esquema inicial, sugerencias editoriales sobre las ver-siones preliminares de este artículo, elaboración de tablas y figuras, incorporación de los comentarios de los autores, corrección del texto, inclusión de referencias bibliográficas y servicios gráficos de Elizabeth Poole de IDEA Pharma, que fue financiada por GSK.
BibliografíaBibliografía
[1] Emberton M, Andriole GL, de la Rosette J, et al. Benign prostatic hyperplasia: a progressive disease of aging men. Urology 2003;61: 267–73.
[2] Emberton M, Fitzpatrick JM, Garcia-Losa M, Qizilbash N, Djavan B. Progression of benign prostatic hyperplasia: systematic review of the placebo arms of clinical trials. BJU Int 2008;102:981–6.
[3] Jacobsen SJ, Girman CJ, Lieber MM. Natural history of benign pros-tatic hyperplasia. Urology 2001;58:5–16.
[4] Roehrborn CG, Boyle P, Bergner D, et al. Serum prostate-specifi c an-tigen and prostate volume predict long-term changes in symptoms and fl ow rate: results of a four-year, randomized trial comparing fi nasteride versus placebo. Urology 1999;54: 662–9.
[5] Roehrborn CG, McConnell JD, Lieber M, et al. Serum prostate-spe-cifi c antigen concentration is a powerful predictor of acute urinary retention and need for surgery in men with clinical benign prostatic hyperplasia. Urology 1999;53:473–80.
[6] McConnell JD, Bruskewitz R, Walsh P, et al. The effect of fi nasteride on the risk of acute urinary retention and the need for surgical treatment among men with benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 1998;338:557–63.
[7] McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM, et al. The long-term effect of doxazosin, fi nasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med 2003;349:2387–98.
10 E U R O P E A N U R O L O G Y 5 7 ( 2 0 1 0 ) 1 2 3 – 1 3 1
[8] Madersbacher S, Marszalek M, Lackner J, Berger P, Schatzl G. The long-term outcome of medical therapy for BPH. Eur Urol 2007;51: 1522–33.
[9] Siami P, Roehrborn CG, Barkin J, et al. Combination therapy with dutasteride and tamsulosin in men with moderate-to-severe be-nign prostatic hyperplasia and prostate enlargement: the CombAT (Combination of Avodart1 and Tamsulosin) trial rationale and study design. Contemp Clin Trials 2007;28:770–9.
[10] Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, et al. The effects of dutasteri-de, tamsulosin and combination therapy on lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia and pros-tatic enlargement: 2-year results from the CombAT study. J Urol 2008;179:616–21.
[11] Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, et al. The infl uence of baseline pa-rameters on changes in international prostate symptom score with
dutasteride, tamsulosin, and combination therapy among men with symptomatic benign prostatic hyperplasia and an enlarged prosta-te: 2-year data from the CombAT study. Eur Urol 2009;55:461–71.
[12] Blouin MC, Blouin J, Perreault S, Lapointe A, Dragomir A. Intrao-perative fl oppy-iris syndrome associated with alpha1-adrenorecep-tors: comparison of tamsulosin and alfuzosin. J Cataract Refract Surg 2007;33:1227–34.
[13] Roehrborn CG, Boyle P, Nickel JC, Hoefner K, Andriole G. Effi ca-cy and safety of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase types 1 and 2 (dutasteride) in men with benign prostatic hyperplasia. Urology 2002;60:434–41.
[14] Debruyne F, Barkin J, van Erps P, Reis M, Tammela TLJ, Roehrborn C. Effi cacy and safety of long-term treatment with the dual 5a-reducta-se inhibitor dutasteride in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. Eur Urol 2004;46:488–95
Título y publicación originales:
“The Effects of Combination Therapy with Dutasteride and Tamsulosin on Clinical Outcomes in Men with Symptomatic Benign Prostatic Hyperplasia: 4-Year Results from the CombAT Study”Claus G. Roehrborn, Paul Siami, Jack Barkin, Ronaldo Damião, Kim Major-Walker, Indrani Nandy, Betsy B. Morrill, R. Paul Gagnier, Francesco Montorsiand on behalf of the CombAT Study Group, European Urology, Volume 57, Issue 1, January 2010, Pages 123-131
Elsevier y sus asociados no asumen responsabilidad alguna por cualquier lesión y/o daño sufridos por personas o bienes en cuestiones de responsabilidad de productos, negligencia o cualquier otra, ni por uso o aplicación de métodos, productos, instrucciones o ideas contenidos en el presente material. Dados los rápidos avances que se producen en las ciencias médicas, en particular, debe realizarse una verificación independiente de los diagnósticos y las posologías de los fármacos.
Editado por:Elsevier España, S.L.(A member of Elsevier)Travesera de Gracia 17-21 2º planta08021 BarcelonaTel: 932000711Fax: 932091136
ES
P/D
UT
/000
6/10
Esta separata ha sido traducida por Elsevier y distribuida con el apoyo de GSK
