Date post: | 06-Apr-2016 |
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Evidenz-basierte Reproduktionsmedizin
L. Wildt, P. Licht Univ. Klinik für Gynäkologische Endokrinologie
und Reproduktionsmedizin
Department FrauenheilkundeMedizinische Universität Innsbruck
EBM und Metaanalysen als „heilige Kuh“
der modernen Medizin ?
Prinzipien der Evidence-based medicine
expertopinions
Evidence-Based Medicine came to the fore in the early 1990s and has become a major driving force for many national healthcare organisations. The term and concept originated at McMaster University. It has been defined as "the integration of best research evidence with clinical expertise and patient values" (Sackett, 2000).
Evidence-Based Medicine = Evidenz-basierte Medizin (EbM)
Evidence-Based Medicine is a brain child of Clinical Epidemiology.
DAVID L. SACKETT et al., BMJ VOLUME 312, 13 JANUARY 1996, pp. 71-72
MMW Originalia, Editorial, Münch. Med. Wschr. 139 (1997) Nr. 44, S. 644-645
Meta - Analyse
Forest - Plot
Stud
ien
1
2
3
4
M
0.5 1.0 1.5 2.0Effektstärke (odds ratio, OR) Wienker 2009
Szenario 1 Szenario 2
Szenario 3 B Szenario 3 A
?
??
Wienker 2009
Dtsch Aerztebl 106(7), 13. Februar 2009, pg. 99
Dtsch Aerztebl 106(7), 13. Februar 2009, pp. 100-105
Dtsch Aerztebl 106(11), 13. März 2009, pp. 184-189
BIOMETRIC BULLETIN, pp. 19-3Vol. 19 No. 3 & 4, July – December 2002
Epidemiological studies ...that just goes to show !
Wienker 2009
Wienker 2009
Ein fehlender Nachweis der Wirksamkeitist N I C H T
der Nachweis der Nicht - Wirksamkeit
Absence of Evidenceis N O T
Evidence of Absence
Evidence Based Medicine ......
Kritik an der EBM- Religion• Berücksichtigung englischsprachiger Arbeiten
• Prinzip der Randomisierung: Patienten sind keine genetisch homogene Versuchstiere
• Therapieentscheidungen beruhen auf der Entscheidung von Arzt und nicht randomisierter Patientin
Ovarielle Stimulationstherapie in der PraxisIst Clomifen noch zeitgemäß ?
Cochrane Metaanalyse aus 12 adäquaten prospektivrandomisierten Studien (Beck et al. 2005, Cochrane Database)
Clomifen erhöht die Schwangerschaftsraten signifikantgegenüber Placebo (OR 5.8, 95% CI 1.6 – 21.5)
Die Kombination mit Dexamethason (OR 11.3, 95%CI 5.3 - 24) oder die Vorbehandlung mit einer Pille (OR 27.2, 95% CI 3.1 – 235.0) verbessern beim PCOS dieErgebnisse signifikant
A EvidenceLevel 1 a
Clomifen ist nach wie vor die Therapieder 1. Wahl bei anovulatorischer
und idiopathischer Sterilität
Führen Sie bei einer ovariellen Stimulations-therapie immer Ultraschallkontrollen durch !
- Timing der Ovulation und des Konzeptions-optimums
- Erhebliches Mehrlingsrisiko !!!auch bei Clomifen, besonders beim PCOS
- Beurteilung despräovulatorischenEndometriums
Fanchin et al. (2000)Fertil Steril 74: 274-81
Abnehmende Implantationsraten (IR)
35% 23% 17% 6% 7% 3%IR
Muss bei PCOS mit Insulinresistenz immer eine Basistherapie mit Metformin
erfolgen ?The role of metformin in polycystic ovary syndromeMoll E, van der Veen F, van Wely M (2007)Hum Reprod Update (ahead of print)
27 RCTs
Kein Unterschied in der Lebendgeburtenrate im VergleichMetformin vs. Placebo
(OR 0,73, 95% CI 0,51 – 1,1)
Bei CC-resistenten Frauen führte die Vorbehandlung mitMeformin zu signifikant höhren Lebendgeburtraten
(OR 6,4, 95% CI 1,2 – 35)
Muss bei PCOS mit Insulinresistenz eine Metformintherapie vor einer IVF
erfolgen ?Kein Hinweis auf höhere Lebendgeburtraten wenn Metforminzusätzlich zu FSH oder HMG im IVF-Programm gegeben wurde
Signifikante Reduktion der OHSS-Raten unter Metformin
(OR 0,33, 95% CI 0,13 – 0,80)
Fazit : Auch beim PCOS sollte zunächst mitClomifen begonnen werden, bei Resistenz kannauf Metformin eingestellt werden
Wann sollte man auf Gonadotropineumsteigen ?
- primär bei hypothalamischer oder hypophysärerOvarialinsuffizienz (HMG !)
- bei Clomifen-Versagern- falls nach 3-6 Zyklen Clomifen keine SS eintritt- falls das Endometrium nicht optimal
aufgebaut wird
Die meisten Schwangerschaften unter Clomifenerreicht man in den ersten drei Zyklen.
Welches Gonadotropin sollte eingesetzt werden ?
Keine Verbesserung der Lebendgeburtenrate durch den Zusatz von r-LH zu r-FSH in Agonistenprotokollen (OR 0,92, 95% CI 0,65 – 1,31)Kolibianakis et al. (2007) Hum Reprod Update 13: 445-52
Human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle stimulationhormone for ovarian stimulation in assisted reproductive cyclesVan Wely M, Westergaard LG, Bossuyt PMM, Van der Veen F (2003)
8 RCT
Kein signifkanter Unterschied in der Lebendgeburtenratezwischen HMG und r-FSH
(OR 1,27, 95% CI 0,98 – 1,64)
r-FSH HMG
Andrologische Sterilität
Varikozelen-OPSinn oder Unsinn ?
Surgery or embolisation for varicocele insubfertile menEvers JL, Collins JA (2004)Cochrane Database
9 RCTs
Kein Vorteil der Varikocelentherapiegegenüber expektativem Vorgehen
(OR 1,10, 95% CI 0,73 – 1,68)
Die operative Sanierung einer Varikocele sollteallenfalls in ausgeprägten Fällen empfohlen werden.
Ist die Insemination imART-Zeitalter obsolet ?
17 RCT mit 3662 ZyklenDie IUI im natürlichen Zyklus erhöht die SS-Ratengegenüber VZO
(OR 2.43, 95% CI 1.54-3.83)
Eine zusätzliche ovarielle Stimulationstherapie führt zu einer Versechsfachung der SS-Raten
(OR 6.23, 95% CI 2.35-16.52)
Wenn mehr als 1 Mio. bewegliche Spermatozoen vorhandensind, sollte die IUI mit aufbereiteten Spermatozoen
bevorzugt im stimulierten Zyklus empfohlen werden.
Ist es sinnvoll im Rahmen der assistiertenReproduktion grundsätzlich die ICSI
einzusetzen ?Indikation :- < 1 Mio. progressiv motile Spermatozoen- bei Azoospermie mit
MESA oder TESE- Keine Befruchtung im IVF
ICSI versus conventional techniques for oocyte inseminationduring in vitro fertilisation in patients with non-male subfertilityVan Rumste MME, Evers JLH, Farquhar CM (2003), Cochrane Database1 RCT
Bei normalem Spermiogramm ist die ICSI der konventionellenIVF nicht überlegen (OR 1,40, 95% CI 0,95 – 2,2)
Verbessert der Blastozystentransferdie Ergebnisse im IVF ?
Cleavage stage versus blastocyst stage embryo transferIn assisted conceptionBlake D, Proctor M, Johnson N, Olive D (2005)Cochrane Database
45 RCTs
Kein Unterschied in der Lebendgeburtenrate
(OR 1,16, 95% CI 0,74 – 1,44) (Tag 2/3 34,3% vs. Tag 5/6 35,4%)
Kein Unterschied in der Schwangerschaftrate
(OR 1,05, 95% CI 0,88 – 1,26) (Tag 2/3 38,8% vs. Tag 5/6 40,3%)
Idiopathische Sterilität undintrauterine Insemination
Intrauterine Insemination for unexplainedinfertilityVerhulst SM et al. (2006)Cochrane Database
6 RCTsSignifikante Erhöhung der SS-Rate nurin stimulierten Zyklen(OR 1,68, 95% CI 1,13 – 2,50)
Signifikant höhere Lebendgeburtenratein stimulierten vs. natürlichen IUI-Zyklen(OR 2,07, 95% CI 1,22 – 3,50)
Inseminationen bei unklarer Sterilitäts-ursache bevorzugt im stimulierten Zyklus
Idiopathische SterilitätBesser gleich IVF ?
In vitro fertilisation for unexplainedinfertilityPandian Z et al. (2005)Cochrane Database
10 RCTsSignifikante Erhöhung der SS-Rate gegenüberabwartendem Verhalten(OR 3,24, 95% CI 1,07 – 9,80)
Kein Unterschied in der Lebendgeburtenratezwischen IVF und Insemination(OR 1,15, 95% CI 0,55 – 2,40)
Bei idiopathischer Sterilität sollten zunächstInseminationen im stimulierten Zyklus versucht werden
Operative Therapie bei Sterilität
Primum nihil nocere
Sollte eine Hydrosalpinx vor einerSterilitätstherapie entfernt werden ?
Johnson et al. (2004), Cochrane Database
Die Schwangerschafts- und Lebendgeburtsraten steigen nacheiner laparoskopischen Salpingektomie vor IVF signifikant an.
(OR 2.13, 95% CI 1.24 - 3.65)
Ja !
Vor einer assistierten Reproduktion sollteeine Sactosalpinx operativ entfernt werdenA Evidence
Level 1 a
Müssen Myome vor einer Sterilitätstherapiegrundsätzlich entfernt werden ?
Pritts EA (2001)Obstet Gynecol Surv 56: 483-91
Kein Einfluß von Myomen ohne submuköseKomponente auf das FertilitätspotentialSignifikante Reduktion der SS-Rate beiFrauen mit submukösen Myomen(OR 0.30, 95% CI 0.13-0.70)
Signifikante Verbesserung der SS-Ratennach Resektoskopie submuköser Myome(OR 1.72, 95% CI 1.13-2.58)
Kein Einfluß der Myomenukleation imGesamtkollektiv
Nur Myome mit submuköser Komponente solltenvor einer Kinderwunschbehandlung
entfernt werden.A Evidence
Level 1 a
Spielt die Endometriose im IVFeine Rolle ?
Barnhart et al.Fertil Steril 2002; 77: 1148-55
Metaanaylse aus 22 Studien
Die Chance mit IVF/ET schwanger zu werden ist für Endometriosepatientinnen signifikant geringer als im Normalkollektiv (OR 0.56, 95% CI 0.44-0.70)
Patientinnen mit schwerer Endometriose hatten signifikantgeringere SS-Raten im Vergleich zu Patientinnen mit milderEndometriose. (OR 0.60, 95% CI 0.42-0.87)
Die Chancen durch IVF schwanger zu werdenreduzieren sich bei Endometriose auf etwa
die HälfteA Evidence
Level 1 a
Ist die operative Sanierung einer leichten Endometriose sinnvoll ?
Laparoscopic surgery for subfertility associated with endometriosisJacobson TZ, Barlow DH, Koninckx PR, Olive D, Farquhar C (2002)Cochrane Database
2 RCT !!!
Die operative Sanierung einer leichten Endometriose scheint eineleichte Verbesserung der Schwangerschaftraten zu bewirken
(OR 1.64, 95% CI 1.05 to 2.57)
Die operative Sanierung einer leichten Endometriosesollte im Rahmen der diagnostischen Laparoskopie
erfolgen.
Sollte eine Endometriose bei Kinderwunsch medikamentös
behandelt werden ?Ovulation suppression for endometriosisHughes E, Brown J, Collins JJ, Farquhar C, Fedorkow DM, Vandekerckhove PCochrane Database (2007)24 RCTs
Die Ovulationsunterdrückung mit GnRH-Analoga, Pille oderGestagenen führt nicht zu einer Erhöhung der SS-Ratengegenüber Placebo
(OR 0,79, 95% CI 0,54 – 1,14)
A EvidenceLevel 1 a
Sollte eine Endometriose vor einer IVF medikamentös behandelt werden
?Long-term pituitary down-regulation before in vitro-fertilisation(IVF) for women with endometriosisSallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A (2006)Cochrane Database
3 RCTsDie Vorbehandlung mit GnRH-Analoga führt zu einer signifikantenErhöhung sowohl der SS-Raten …
(OR 4,28, 95% CI 2,00 – 9,15)
… als auch der Lebendgeburtenrate in der IVF
(OR 9,19, 95% CI 1,08 – 78,22)
Assistierte Reproduktion und EndometrioseESHRE-guidelines for diagnosis and treatment of endometriosis
Frauen mit Endometriose sollten im stimulierten Zyklusinseminiert und ggf. rasch in das IVF-Programm
aufgenommen werden. Die Stimulation sollte aus einer 3-6 monatigen down-regulation heraus erfolgen.
Intra-uterine insemination
In vitro fertilisation
Die intrauterine Insemination (IUI) erhöht dieSchwangerschaftsraten bei milder Endometriose
Nur die IUI im stimulierten Zyklus ist effektivA Evidence
Level 1 a
B EvidenceLevel 2 b
Implantationsversager undHabituelle Aborte
Therapeutische Ansätze
Reduktion der Abortratenallein durch
„tender loving care“von ca. 68% auf ca. 26 %
Keine validen Daten zumEinfluß der Betreuungs-
intensität und Zuwendungauf die Implantationsratenim IVF/ICSI-Programm !!!
„Die Droge Arzt“
Achten Sie auf eine adäquate Lutealphase
Iatrogener Lutalphasendefekt in down-regulierten Zyklen
GnRH-AnalogaMetaanalyse aus 59 RCTs :•i.m.Progesteron(OR 2.34, 95% CI 1.32- 4.29)
•vaginales Progesteronkein Einfluß auf die SS- RateI mplantationsrate verbessert
•Östradiol zusätzlichkein Einfluß auf die SS- RateI mplantationsrate verbessert
Pritts and AtwoodHumReprod 2002; 17: 2287- 99
Progesteron Supplementation in der Frühschwangerschaft nach IVF / ICSI scheint keinen Einfluß auf die Abortrate zu haben8.5 % vs. 10.0 % Frühaborte Andersen et al. (2002)
HumReprod 17: 357- 61
Denken Sie wieder vermehrt an hCG !
hCG
Expression funktionellerhCG/LH- Rezeptoren im Endometrium(Licht et al. 2003, Fertil Steril 79 (Suppl.1): 718- 23
LIF M- CSF IGFBP- 1
Metaanalyse aus 59 RCTs
Signifikant erhöhte SS- Raten(OR 2.38, 95% CI 1.32- 4.29)
Signifikant geringere Abortraten(OR 0.12, 95% CI 0.03- 0.50)
aber
20- fach erhöhtes OHSS- Risiko
Cochrane Database of SystematicReviews 1, 2005
Renaissance von hCG in der Lutealphasen-substitution
Klinische Hinweise auf einen direktenEinfluß von hCG auf die Implantation
Tesarik et al. 2003Reprod Biomed Online 7: 59-64
Oozyten-donation
Art. Zyklus +5000 IU hCG
Art. Zyklus +Plazebo
Oocyten derselbenDonorin randomisiert
verteilt
Die Verabreichung von hCG scheint u.a.durchdirekte Effekte am Endometrium zu besseren
Implantationsraten zu führen
30,6 %
20,7 %
Implantations-Rate / Embryo
Ist die Gestagengabe in der Frühschwanger-schaft bei drohenden
Aborten sinnvoll ?Progestogen for preventing recurrent miscarriageOates-Whitehead RM, Haas DM, Carrier JAK (2003)Cochrane Database14 RCTs
Kein signifikanter Unterschied zwischen Progesteron undPlacebo im Gesamtkollektiv
(OR 1,05, 95% CI 0,83 – 1,34)
Bei den Frauen mit 3 oder mehr Aborten in der Vorgeschichte warProgesteron wirksam
(OR 0,39, 95% CI 0,17 – 0,91)
Haben immunologische Therapien einen gesicherten Stellenwert bei habituellen
Aborten ?Immunotherapy for recurrent miscarriage, 23 RCTsPorter TF, LaCoursiere Y, Scott JR (2006), Cochrane Database
Immunologische Therapieansätze entbehrenbislang jeder abgesicherten Grundlage
Paternale ImmunisierungKeine nachgewiesene Wirkung in prospektiven Studien(OR 1,23, 95% CI 0,89 – 1,70)
Immunglobuline (Kosten: bis € 20.000)Keine nachgewiesene Wirkung in prospektiven Studien,Teuer, gravierende Nebenwirkungen(OR 0,98, 95% CI 0,61 – 1,58)
Leukonorm® (Kosten: bis € 6000)Soll die Implantationsrate erhöhen, zugelassen für habituelle Aborte.aber: keine RCTs, keine peer-reviewed Publikationen, Wirkmechanismus unklar
AntikoagulanzienAnticoagulants for the treatment of recurrent pregnancy loss in womenwithout antiphospholipid syndromeDi Nisio M, Peters LW, Middeldorp S, Cochrane Database (2005)2 RCT
Kein Unterschied zwischen ASS 100 und Placebo bei habituellenAborten ohne APL-Antikörper
OR 1,00, 95% CI 0.78 - 1.29
Nieder-molekulares Heparin führte zu signifikant höherenLebendgeburtenraten als Placebo
OP 10,0, 95 % CI 1,56 – 94,2
Nachgewiesener Effekt für Heparin, bzw.für Heparin + ASS beim
AntiphospholipidsyndromB Evidence
Level 1 b