FACIT

TEORETISKT KUNSKAPSPROV 25 APRIL 2017

APOTEKARLEGITIMATION

-ķ

Replikation, transkription, translation

` Transkription, translation Translation, transkription

Replikation, translation

Translation, replikation, transkription

Q1:[1 pt.]

u I

Svåra allergier

Immunbristsjukdomar

Tumörsjukdomar

` Kroniska inflammatoriska sjukdomar Kroniska virusinfektioner

Q2:[1 pt.]

u I

amoxicillin

doxycyklin

erytromycin

trimetoprim

` fenoximetylpenicillin

Q3:[1 pt.]

u I

` En säker exponering är en exponering som är förknippadmed en acceptabel risknivå Begreppen risk och säkerhet är synonyma begrepp

Begreppen fara och risk är synonyma begrepp

Intag av receptfria läkemedel är inte förknippade med någrarisker för negativa hälsoeffekter (de är alltså säkra) Intag av receptbelagda läkemedel är inte förknippade med

några risker för negativa hälsoeffekter (de är alltså säkra)

Q4:[1 pt.]

u I

q Remaining task: Publish exam] Add a new question

Del A Biovetenskap ­ 31 frågor ­ Apotekare

I vilken ordning sker processen som leder fram till att en DNA­sekvens uttrycks till ett protein?

Vilka slags sjukdomar behandlas framgångsrikt med TNF­alfa­hämmare som t.ex.

Remicade (infliximab), Enbrel (etanercept) och Humira (adalimumab)?

Ture, 85­årig man, diagnostiseras med pneumoni (lunginflammation) som inte kräver sjukhusvård.

Infektionen bedöms bero på pneumokocker. Vilket läkemedel bör man i första hand behandla Ture

med enligt svenska behandlingsrekommendationer?

Inom toxikologi är risk och säkerhet två centrala begrepp. Ange vilket av följande påståenden som är

det korrekta.

® ® ®

` A) oxidation, reduktion, hydrolys B) CYP­enzym A) acetylering, glukoronidering B) acetyl­CoA

A) oxidation, reduktion, hydrolys B) acetyl­CoA

A) acetylering, glukoronidering B) CYP­enzym

A) acetylering, oxidation, metylering B) CYP­enzym

Q5:[1 pt.]

u I

nukleotider

triglycerider

fettsyror

kolhydrater

` proteiner

Q6:[1 pt.]

u I

A) invers agonist B)partiell agonist C) antagonist

A) partiell agonist B) invers agonist C) antagonist

A) partiell agonist B) antagonist C) kompetitiv antagonist

A) full agonist B) antagonist C) kompetitiv antagonist

` A) full agonist B) partiell agonist C) antagonist

Q7:[1 pt.]

u I

900 ng/mL

600 ng/mL

300 ng/mL

` 150 ng/mL 0 ng/mL

Q8:[1 pt.]

u I

De orsakar cancer; antidot är naloxon

De orsakar andningsdepression; antidot är morfin

` De orsakar andningsdepression; antidot är naloxon De orskar takykardi; antidot är flumazenil

De orsakar takykardi; antidot är morfin

Q9:[1 pt.]

u I

Fas I metabolism av läkemedel omfattar ___(A)___ och involverar ofta ___(B)___ .

Peptidbindning är en typ av bindning som kopplar samman beståndsdelarna i _________ ? (välj rätt

alternativ)

Vad visar kurva A, kurva B och kurva C i dos­responskurvan. (Se bild intill)

Ett läkemedel har en halveringstid på 4 timmar och en distributionsvolym på 50 L. En intravenös dospå 60 mg läkemedel administreras. Vilken är koncentrationen efter 12 timmar?

Överdosering av opioider är letalt. Varför och vad används som antidot?

1 halveringstid

2 halveringstider

` 4 halveringstider

6 halveringstider

8 halveringstider

Q10:[1 pt.]

u I

moklobemid (monoaminoxidashämmare, MAOI)

` citalopram (selektiv serotoninåterupptagshämmare, SSRI)

amitriptylin (icke­selektiv monoaminåterupptagshämmare,

TCA)

duloxetin (kombinerad serotonin­ och

noradrenalinåterupptagshämmare, SNRI)

mianserin (tetracyklisk antidepressivum)

Q11:[1 pt.]

u I

Cellkärnan (cell nucleus)

` Mitokondrien

Cellmembranet

Golgi­apparaten

Lysosomen

Q12:[1 pt.]

u I

Kaliumkanalerna har en refraktärperiod

Kalium­ och natriumkanalerna har en refraktärperiod

Kalciumkanalerna har en refraktärperiod

` Natriumkanalerna har en refraktärperiod

Kalium­ och kalciumkanalerna har en refraktärperiod

Q13:[1 pt.]

u I

ökad hjärtminutvolym och ökad reninfrisättning i njuren

minskat inflöde av kalciumjoner i glatt muskulatur runt

blodkärl

` minskad hjärtminutvolym och minskad reninfrisättning i

njuren

Q14:[1 pt.]

u I

Hur lång tid tid tar det att nå ungefärlig jämviktskoncentration vid upprepad dosering av ett

läkemedel?

Karin är en 27­årig kvinna som precis har fått diagnosen medelsvår egentlig depression. Vilket

läkemedel bör man i första hand rekommendera till Karin enligt svenska

behandlingsrekommendationer?

Vilken cellorganell är den viktigaste för energiproduktion i cellen?

Varför leds en aktionspotential i rätt riktning i en nervcell?

Betareceptorantagonister sänker blodtrycket framförallt genom:

ökat inflöde av kalciumjoner i glatt muskulatur runt blodkärl

minskad effekt av kväveoxid i glatt muskulatur runt blodkärl

Biguanidderivat

Alfaglukosidashämmare

` Sulfonureider

Glitazoner

Insulin

Q15:[1 pt.]

u I

Paracetamol hämmar cyklooxygenas (COX­1 och COX 2)

irreversibelt

Paracetamol är trombocytaggregationshämmande

Acetylsalicylsyra är levertoxiskt vid överdos

` Acetylsalicylsyra hämmar cyklooxygenas (COX­1 och

COX 2) irreversibelt

Acetylsalicylsyra aktiverar cyklooxygenas (COX­1 och

COX 2)

Q16:[1 pt.]

u I

Kolinesterashämmare

Nikotinreceptoragonist

` Antikolinergika

Kompetitiv nikotinreceptorantagonist

Muskarinreceptoragonist

Q17:[1 pt.]

u I

A) distributionsvolym B) absorption

` A) biotillgänglighet B) presystemisk metabolism

A) absorptionen B) proteinbindning

A) distributionsvolymen B) presystemisk metabolism

A) biotillgänglighet B) proteinbindning

Q18:[1 pt.]

u I

Vilket peroralt antidiabetikum stimulerar frisättning av insulin från pankreas genom att stänga ATP­känsliga kaliumkanaler i betacellernas membran?

Skillnaden mellan acetylsalicylsyra (aspirin) och paracetamol är att:

Vilken läkemedelsgrupp som påverkar det parasympatiska nervsystemet har samtliga följandebieffekter: muntorrhet, ackommodationsstörning, hjärtklappning?

___(A)___ beskriver andelen läkemedel som når systemkretsloppet i oförändrad form och beror blandannat på graden av ___(B)___.

Vad är A och B?

` De ökar GABAs effekt och därmed inflöde av klorid i

cellen

De ökar GABAs effekt och därmed inflöde av natrium i

cellen

De minskar GABAs effekt och därmed utflöde av klorid från

cellen

De ökar serotonins effekt och därmed inflöde av klorid i

cellen

De minskar serotonins effekt och därmed inflöde av natrium

i cellen

Q19:[1 pt.]

u I

` GLP­1

Aldosteron

Angiotensin II

Vasopressin

Somatostatin

Q20:[1 pt.]

u I

Proximala tubuli

` Sendistala tubuli och samlingsrören

Uppåtstigande Henles slynga

Macula densa

Glomerulus

Q21:[1 pt.]

u I

` Sertoliceller finns i sädeskanalerna och bildar blod­

testisbarriären

Sertoliceller finns i sädesblåsor och bildar blod­

testisbarriären

Sertoliceller finns i sädeskanaler och bildar det manliga

hormonet testosteron

Sertoliceller finns i sädesblåsor och bildar det manliga

hormonet testosteron

Sertoliceller finns i sädesblåsor och bildar både blod­

testisbarriären samt det manliga hormonet testosteron

Q22:[1 pt.]

u I

Q23:[1 pt.]

Vilken är verkningsmekanismen för bensodiazepiner?

Vilken av nedanstående hormoner stimulerar frisättning av insulin?

Aldosteron ökar natriumresorption via epiteliala natriumkanaler (ENaC). I vilken del av nefronet finnsdessa kanaler?

Var i människokroppen finns sertoliceller och vilken är en av deras viktigaste funktioner?

I en patientgrupp har man sett att halveringstiden (t½) för ett läkemedel har förändrats från 8 timmartill 5 timmar jämfört med en annan patientgrupp. Ge de troligaste förklaringen till denna förändring.

` Clearance (CL) har ökat beroende på induktion av

leverenzym.

Distributionsvolymen (Vd) har ökat beroende på

viktuppgång.

Clearance (CL) har minskat beroende på nedsatt

njurfunktion.

Det har skett en komplexbindning i tarmen.

Det har skett en mättnad av effluxtransportörer i tarmen.

u I

stroke

diabetes

fetma

` cancer

dövhet

Q24:[1 pt.]

u I

Glutationtransferas (GST)

Alaninaminotransferas (ALAT)

` Cytokrom P450 (CYP)

UDP­glukuronosyltransferas (UGT)

Alkoholdehydrogenas (ADH)

Q25:[1 pt.]

u I

Adenin är komplementärt till Cytosin, och Guanin är

komplementärt till Tymidin

Guanin är komplementärt till Adenin

Guanin är komplementärt till Tymidin, men inte till Cytosin

` Adenin är komplementärt till Tymidin och Guanin är

komplementärt till Cytosin

Tymidin är komplementärt till Cytosin men inte till Adenin

Q26:[1 pt.]

u I

Binder till trombin och ökar dess effekt

` Binder till antitrombin och ökar dess effekt

Binder till och hämmar vitamin­K reduktas

Binder till plasminogen och minskar dess effekt

Binder till plasmin och ökar dess effekt

Q27:[1 pt.]

u I

Etidiumbromid är ett mutagent ämne som kan orsaka _________ (välj rätt alternativ).

Vid överdosering av paracetamol finns risk för mycket allvarliga biverkningar som kan leda tillorganskada och dödsfall. Vilket enzymsystem bioaktiverar paracetamol till toxiska metaboliter?

Vilket av följande påstående är rätt för komplementära DNA­kvävebaser?

Vilken är verkningsmekanismen för heparin?

Ett barn

En patient med nedsatt njurfunktion

` En kvinna i fertil ålder En patient med intellektuell funktionsnedsättning

En äldre person

Q28:[1 pt.]

u I

Glattmuskelkontraktion och ökad hjärtmuskelkontraktion

` Glattmuskelrelaxation, ökad hjärtmuskelkontraktion ochreninsekretion Glattmuskelkontraktion, ökad hjärtrytm och reninhämning

Glattmuskelrelaxation och minskad hjärtrytm

Glattmuskelkontraktion och minskad hjärtmuskelkontraktion

Q29:[1 pt.]

u I

A) peroralt B) förstapassage­effekt

A) sublingualt B) enterohepatisk cirkulation

A) parenteralt B) enterohepatisk circulation

` A) sublingualt B) förstapassage­effekt A) peroralt B) enterohepatisk cirkulation

Q30:[1 pt.]

u I

Blockerar ligandstyrda kalciumkanaler

Blockerar spänningsstyrda kaliumkanaler

` Blockerar spänningsstyrda natriumkanaler Blockerar ligandstyrda kloridkanaler

Blockerar spänningsstyrda kloridkanaler

Q31:[1 pt.]

u I

I normalfallet kan en patient som har epilepsi med generaliserade anfall behandlas med valproat enligtsvenska behandlingsrekommendationer. Till vilken patient bör valproat INTE väljas i första hand?

Aktivering av beta­adrenerga receptorer ger följande effekter:

Ett läkemedel administreras ___(A)___ för att få en snabb effekt och undvika att läkemedlet bryts nedtill inaktiva metaboliter i levern, så kallad ___(B)___. Vad är A och B?

Varför används lidokain vid hjärtarytmier samt vid lokalbedövning?

Ħ Preview student view

-ķ

` Cmc minskar och aggregationstalet ökar

Cmc ökar och aggregationstalet ökar

Cmc ökar och aggregationstalet minskar

Cmc minskar och aggregrationstalet minskar

Varken cmc eller aggregationstalet påverkas

Q1:[1 pt.]

u I

` Fryspunktssänkning, kokpunktshöjning, osmotiskt tryck

Fryspunktssänkning, kokpunktssänkning, ångtryckssänkning

Fryspunktssänkning, ångtryckshöjning, osmotiskt tryck

Fryspunktshöjning, kokpunktshöjning, ångtryckshöjning

Fryspunktshöjning, ångtryckshöjning, osmotiskt tryck

Q2:[1 pt.]

u I

Ökad jonstyrka och minskad ytladdningstäthet

Ökad partikelstorlek

Tillsatser av polyelektrolyter

Minskad omrörning

` Minskad jonstyrka och ökad ytladdningstäthet

Q3:[1 pt.]

u I

Londonkrafter, dipol­dipolkrafter, vätebindning

Londonkrafter, dispersionskrafter, vätebindning

Londonkrafter, dispersionskrafter, dipol­dipolkrafter

` Dispersionskrafter, dipol­dipolkrafter, dipol­inducerade

dipolkrafter

Dispersionskrafter, dipol­dipolkrafter, vätebindning

Q4:[1 pt.]

u I

Q5:

q Remaining task: Publish exam

] Add a new question

Del A Farmaci ­ 12 frågor ­ Apotekare

Amfifila ämnen används för att solubilisera svårlösliga läkemedel. Hur påverkas laddade amfifila

ämnens självaggregerande egenskaper i vatten efter tillsatser av enkla salter, till exempel NaCl?

Cmc= kritiska micellkoncentrationen

Kolligativa egenskaper är egenskaper hos utspädda lösningar som endast beror på antal molekyler av

det upplösta ämnet. Vilka av följande alternativ är tre exempel på kolligativa egenskaper?

Farmaceutiska beredningar är i allmänhet kolloidala system. Vilken eller vilka av följande

förändringar förväntas öka den kolloidala stabiliteten?

Vilka typer av krafter räknas som van der Waalskrafter?

` Sublinguala resoribletter administreras under tungan för att

ge ett systemiskt upptag via munslemhinnan.

Filmdragerade tabletter används för att ge en depoteffekt.

Solubletter löses i vatten innan nedsväljning.

Enterotabletter ger en förlängd frisättning.

Brustabletter ska sväljas hela för att inte effekten ska gå

förlorad.

[1 pt.]

u I

Parenterala läkemedel måste innehålla konserveringsmedel

Alla parenterala läkemedel måste vara buffrade

Parenterala läkemedel bör ej administreras intradermalt

` Parenterala läkemedel måste vara pyrogenfria

Parenterala läkemedel kan innehålla ytaktiva ämnen i låga

koncentrationer (under kritiska

micellbildningskoncentrationen, cmc) för att öka den aktiva

substansens löslighet.

Q6:[1 pt.]

u I

Läkemedel som har en lång biologisk halveringstid (längre

än 8 timmar) kan med fördel formuleras som en oral

depottablett

` Högdosläkemedel lämpar sig sällan för oral

depotformulering

En bra läkemedelskandidat för att utveckla en oral

depotformulering bör ha ett snävt terapeutiskt fönster

Vanlig vikt för dessa formuleringar är mellan 1000 mg­2000

mg

En låg absorptionshastighet är en fördel för en oral

depotformulering

Q7:[1 pt.]

u I

Karakteristiska kvoten

` Gyrationsradien

Kritiska packningsparametern

Polymerisationsgraden

Konturlängden

Q8:[1 pt.]

u I

Q9:

De fasta orala läkemedelsformerna är oftast tabletter eller kapslar. Ange vilket nedanstående påståendesom är korrekt om tablettformer.

Vilket påstående är korrekt om parenterala läkemedel?

Angående orala depotformuleringar, vilket påstående är korrekt?

Vilken av följande egenskaper är av direkt betydelse för en polymers förmåga att öka en vätskasviskositet?

För att en sugtablett ska kunna fungera så krävs det att mantillsätter ett sprängmedel till formuleringen Magnesiumstearat används för att kontrollera frisättningen

från en depottablett EDTA är en vanlig stabilisator för parenterala suspensioner

Laktos är det vanligaste fyllnadsmedlet i sugtabletter

` För att öka hållfastheten hos en tablett kan man tillsättapolyvinylpyrrolidon (PVP)

[1 pt.]

u I

Vid ökad viskositet minskar upplösningshastigheten pågrund av att molekylradien ökar Vid omrörning ökar diffusionsskiktet vilket i sin tur leder till

en ökad upplösningshastighet Upplösningshastigheten minskar med minskande radie på

partiklarna

` Vid ”sink condition” kan man bortse ifrån C i ekvationen Upplösningshastigheten är oberoende av substansens

inneboende löslighet

Q10:[1 pt.]

u I

Slumpmässig uppdelning till grupper som jämförs, menförsöksledaren känner inte till vilken typ av läkemedeldeltagarna får för läkemedel Slumpmässig uppdelning till grupper som jämförs; både

försöksledaren och deltagarna känner till vad grupperna får förläkemedel

` Slumpmässig uppdelning till grupper som jämförs ochvarken försöksledaren eller deltagarna känner till vadgrupperna får för läkemedel

Q11:[1 pt.]

u I

En läkemedelsform innehåller nästan alltid flera hjälpämnen som tillsamans med den aktivasubstansen bygger upp läkemedlet. Vilket påstående angående hjälpämnen är korrekt?

Upplösningshastigheten av en sfärisk läkemedeslpartikel kan beskrivas med Noyes­Whitneysekvation:

dm/dt= DA(Cs – C)/h

dm/dt=läkemedelspartikelns upplösningshastighet

D=diffusionskoefficienten för läkemedlet

A=läkemedelspartikelns yta

h=diffusionsskiktets tjocklek

Cs=mättnadskoncentrationen av läkemedlet i diffusionslagret

C=koncentrationen av läkemedlet utanför diffusionslagret

Ange vilket påstående som utifrån ekvationen är korrekt utifrån att samma mängd pulver används.

Vad innebär ”randomiserad läkemedelsstudie med dubbelblind­design”?

Ett randomiserad val till grupper där läkemedel och placebodelas ut slumpmässigt Ett randomiserat val till grupper men deltagarna vet inte

vilken grupp som får läkemedel och vilken som får placebo

Needed numbers to treat

Number needed to trust

Needed numbers to trust

` Number needed to treat Number needed to try

Q12:[1 pt.]

u I

I läkemedelsepidemiologiska studier ses ofta begreppet NNT. Vad står förkortningen för?

Ħ Preview student view

-ķ

Som A i bilden intill

Som B i bilden intill

Som C i bilden intill

` Som D i bilden intill Som E i bilden intill

Q1:[1 pt.]

u I

Ultraviolett spektroskopi (UV)

Fluorescens­spektroskopi

Infraröd spektroskopi (IR)

` Ramanspektroskopi Atomemissionsspektroskopi (AES)

Q2:[1 pt.]

u I

` De visar hög selektivitet och potens, men brister i stabilitetoch biotillgänglighet. De visar hög selektivitet och är stabila, men brister i potens

och biotillgänglighet. De visar hög potens och stabilitet, men brister i selektivitet

och biotillgänglighet. De visar hög selektivitet och kan administreras peroralt, men

de är svåra att producera. De är enkla att producera, men brister i potens och

selektivitet.

Q3:[1 pt.]

u I

Tricykliskt antidepressiva

Benzodiazepiner

Nuleosidanaloger

Kortikosteroider

` Penicilliner

Q4:[1 pt.]

u I

q Remaining task: Publish exam] Add a new question

Del A Kemi ­ 18 frågor ­ Apotekare

Hur ser 3­metylhexansyra ut?

Det finns många olika detektionstekniker som baseras på mätning av ljus. Vilken av följande

detektionstekniker baseras på ljusspridning?

Användningen av peptid­ och proteinläkemedel ökar konstant. Vilka fördelar och nackdelar har dessa

substansklasser?

Vilken läkemedelsklass tillhör strukturen på bilden?

Ultraviolett spektroskopi (UV)

Fluorescens­spektroskopi

Refraktivt index (RI)

Nära infraröd spektroskopi (NIR)

` Masspektrometri (MS)

Q5:[1 pt.]

u I

­statin

­tiazid

­mab

` ­olol ­kain

Q6:[1 pt.]

u I

` Som A i bilden intill Som B i bilden intill

Som C i bilden intill

Som D i bilden intill

Som E i bilden intill

Q7:[1 pt.]

u I

A i bilden intill

B i bilden intill

C i bilden intill

D i bilden intill

` E i bilden intill

Q8:[1 pt.]

u I

En väteatom som kan bli positivt laddad

En karboxylsyra som kan bli positivt laddad

` En kolatom som binder fyra olika grupper En alkohol som kan bli negativt laddad

Q9:[1 pt.]

u I

Vilken av följande detektionstekniker ger mest strukturinformation vid identitetsbestämning?

Det är vanligt att den farmakologiska gruppen för en läkemedelssubstans markeras genom att ett

prefix eller suffix i substansens generiska namn, t ex cef­ för cefalosporiner och ­barbital förbarbiturater. Läkemedlet X på bilden intill är en betareceptorantagonist.

Vilket är det gemensamma prefixet/suffixet för en betareceptorantagonist som X?

Hur ser en alifatisk amin ut?

En vanlig intermolekylär kraft är dipol­dipol­interaktionen. För att en dipol­dipol­interaktion ska

kunna uppstå måste det finnas ett dipolmoment i molekylen. Vilken av följande molekyler har ett

dipolmoment?

Vissa läkemedel är kirala och kan då förekomma som racemat. Vad ska finnas i molekylstrukturen för

att ett läkemedel ska kunna vara kiralt?

En syreatom som binder två olika grupper

` Peptid

Aromat

Kolhydrat

Lipid

Nukleinsyra

Q10:[1 pt.]

u I

Kovalent­bindning

Sigma­bindning

Pi­bindning

Kol­kolbindning

` Vätebindning

Q11:[1 pt.]

u I

A i bilden intill

B i bilden intill

` C i bilden intill

D i bilden intill

E i bilden intill

Q12:[1 pt.]

u I

Grenar, löv, stjälkar, rötter och blommor

` Radix, folium, aetheroleum, resinum och lignum

Heroin, morfin, tetrahydrocannabinol, kokain och meskalin

Stamina, petaler, calyx, staminodier och stomata

Paracetamol, askorbinsyra, diklofenak, statin och taxol

Q13:[1 pt.]

u I

Q14:[1 pt.]

u I

Genom att analysera strukturen för en molekyl kan man klassificera den som peptid, aromat,kolhydrat, lipid eller nukleinsyra. Till vilken klass hör molekylen X?

Läkemedel binder till receptorer med intermolekylära krafter. Vilken av följande är en intermolekylärkraft?

Läkemedel som är hydrolyskänsliga behöver ofta förvaras torrt och svalt. Vilken av molekylerna kangenom hydrolys bilda alkohol och karboxylsyra?

Många läkemedel kommer från naturen och tillverkas av farmaceutiska drogtyper. Vilket avnedanstående alternativ innehåller exempel på sådana farmaceutiska drogtyper?

farmaceutiska drogtyper = råvaror för läkemedelsproduktion, så kallade crude drugs på engelska.

Biosyntes är bildandet av kemiska substanser hos levande organismer och är ursprunget till många avvåra läkemedel. Vilka av nedanstående alternativ är de tre viktigaste biosyntesvägarna hos växter?

Alkaloidsyntesvägen, flavonoidsyntesvägen ochacetonitrilsyntesvägen Cannabinolvägen, steroidvägen och tanninvägen

Ligninvägen, xylensyntesvägen och triterpenvägen

Makrolidvägen, penicillinvägen och cefalosporinvägen

` Shikimisyravägen, acetylpolymalonatvägen ochisopentenyldifosfatvägen

` God precision, dålig riktighet God precision, god riktighet

God precision, god selektivitet

Dålig precision, god selektivitet

God selektivitet, dålig riktighet

Q15:[1 pt.]

u I

` Kromofor Auxokrom

Kromatin

Kromatograf

Isokrom

Q16:[1 pt.]

u I

CZE (kapillärzonelektrofores)

` MEKC (micellär elektrokinetisk kromatografi) ITF (isotachofores)

IEF (isoelektrisk fokusering)

NACE (vattenfri kapillärelektrofores)

Q17:[1 pt.]

u I

Struktur­aktivitets­samband (SAR)

Candidate drug (CD)

Q18:[1 pt.]

u I

När en analysmetod valideras är det viktigt att den uppvisar god precision, riktighet och selektivitet.

Figuren nedan visar en grafisk representation av resultatet av en sådan validering. Vilket av följande

scenarier visar tavlan?

När man detekterar molkyler med UV­spektroskopi är det viktigt att molekylen man vill mäta på

innehåller ett strukturelement som kan absorbera ljus. Vad kallas en sådan del av molekylen?

Kapillärelektrofores är en separationsteknik som framförallt används till laddade substanser. Om man

vill analysera neutrala molekyler finns det flera olika tekniker att ta till.

Vilken av följande tekniker kan användas för att separera neutrala molekyler?

Vad kallas den gemensamma grundstrukturen för en läkemedelsklass, det vill säga de delar

(kärnstruktur, funktionella grupper, laddningsfördelning och rymdstruktur) som är nödvändiga för den

biologiska effekten?

Isoster

` Farmakofor Prodrug

Ħ Preview student view

FIGURER DEL A Del A - Biovetenskap - Q7

Del A - Kemi - Q1

Del A - Kemi - Q4

Del A - Kemi - Q6

Del A - Kemi - Q7

Del A - Kemi - Q8

Del A - Kemi - Q10

Del A - Kemi - Q12

Del A - Kemi - Q15

-ķ

Trombolytika, de minskar bildning av plasmin

Antivitamin K­medel, de minskar bildning av plasmin

Trombocytaggregationshämmande medel, de ökar bildningav trombin Trombocytaggregationshämmande medel, de ökar bildning

av plasmin

` Trombolytika, de ökar bildning av plasmin

Q1:[1 pt.]

u I

Insulin produceras i binjurarna och styr matsmältningen(digestionen)

` Insulin produceras i bukspottskörteln (pankreas) och styrblodsockerkoncentrationen Insulin produceras i levern och styr matsmältningen

(digestionen) Insulin produceras i bukspottkörteln (pankreas) och styr

matsmältningen (digestionen) Insulin produceras i binjurarna och styr

blodsockerkoncentrationen

Q2:[1 pt.]

u I

` Imovane (zopiklon) Mogadon (nitrazepam)

Propavan (propiomazin)

Flunitrazepam Mylan (flunitrazepam)

Remeron­S (mirtazapin)

Q3:[1 pt.]

u I

Farmakokinetisk interaktion mellan olanzapin och oxazepam

Q4:[1 pt.]

u I

q Remaining task: Publish exam] Add a new question

Del B Biovetenskap ­ 20 frågor ­ Apotekare

Det fibrinolytiska systemet är mål för läkemedel. Vilka läkemedel verkar på det fibrinolytiska

systemet och hur påverkar de fibrinolys?

Var produceras insulin och vilken är dess fysiologiska roll?

Carlos är en 68­årig man som har måttligt nedsatt njurfunktion, hypertoni och artros. Idag får han

diagnosen insomni, eftersom han sedan fem veckor har svårt att somna nästan varje kväll och därför

känner sig mycket trött på dagarna. Vilken läkemedelsbehandling rekommenderas i första hand mot

Carlos sömnbesvär enligt svenska behandlingsrekommendationer?

Mikael är en 20­årig man som påbörjat behandling mot schizofreni med Zyprexa (olanzapin) och

Oxascand (oxazepam). Efter fyra månaders behandling har Mikael gått upp sju kilo i vikt. Vilken är

den troligaste orsaken till Mikaels snabba viktökning?

Farmakodynamisk interaktion mellan olanzapin och

oxazepam

` Läkemedelsbiverkning av olanzapin

Läkemedelsbiverkning av både olanzapin och oxazepam

Läkemedelsbiverkning av oxazepam

En hög dos östrogen (t ex etinylestradiol) vilken minskar

frisättning av FSH från hypofysen

En hög dos GnRH­agonist (t ex buserelin) vilken hämmar

ägglossningen

En hög dos östrogenantagonist (t ex klomifen) vilken

hämmar follikelutvecklingen

En hög dos progesteronantagonist (t ex mifepriston) vilken

ökar sammandragningarna i livmodern

` En hög dos gestagen (t ex levonorgestrel) vilken hämmar

ägglossningen

Q5:[1 pt.]

u I

För att förhindra uppkomst av psykotiska symtom.

` För att minska perifera bieffekter och öka verkningsgraden.

För att förhindra toleransutveckling.

För att minska utsöndring av hormonet prolaktin

För att förhindra uppkomst av antikolinerga bieffekter.

Q6:[1 pt.]

u I

` Ett mycket kraftigt blodtrycksfall och bradykardi kan

uppstå

Ett mycket kraftigt blodtrycksfall och takykardi kan uppstå

En mycket kraftig vasodilatation kan uppstå

En mycket kraftig vasokonstriktion kan uppstå

En kraftig blodtryckshöjning och bradykardi kan uppstå

Q7:[1 pt.]

u I

Q8:[1 pt.]

u I

Akut p­piller (eller dagen efter piller till exempel Norlevo®), är läkemedel som minskar risken förgraviditet efter oskyddat samlag. Vilken är den verksamma komponenten i detta läkemedel?

Läkemedlet L­dopa är vanligtvis förstahandsval vid behandling av Parkinsons sjukdom. L­dopa gestillsammans med en dopadekarboxylashämmare. Varför ges L­dopa tillsammans meddopadekarboxylashämmare?

Varför bör inte beta­1­receptor­antagonister (t ex atenolol) och oselektiva kalciumkanalsblockerandemedel (t ex verapamil) kombineras?

Enzymet CYP3A4 induceras när receptorn pregnane X (PXR) aktiveras. Läkemedlet buspironmetaboliseras av CYP3A4 och läkemedlet rifampicin är agonist till PXR. Rifampicin metaboliserasinte av CYP3A4.

Vad händer när en patient behandlas med buspiron och rifampicin samtidigt?

Tillförsel av rifampicin kommer att resultera i en lägrekoncentration av CYP3A4 Tillförsel av buspiron kommer att resultera i en högre

koncentration av rifampicin Tillförsel av rifampicin kommer att resultera i en högre

koncentration av buspiron Tillförsel av buspiron kommer att resultera i en högre

koncentration av PXR

` Tillförsel av rifampicin kommer att resultera i en lägrekoncentration av buspiron

Bakterier, human insulin­gen, oligonukleotider

Insekts­DNA, human insulin­promotor, expressionsplasmid

DNA­bibliotek, oligonukleotider, human insulin­gen

` Expressionsvektor, antibiotika, human insulin­gen Bakterier, human insulin­promotor, expressionsplasmid

Q9:[1 pt.]

u I

Cirka 0.03 liter

Cirka 0.3 liter

Cirka 3 liter

` Cirka 30 liter Cirka 300 liter

Q10:[1 pt.]

u I

Q11:[1 pt.]

u I

Du får till uppgift att sätta upp ett system för tillverkning av insulin som läkemedel med hjälp avrekombinant expression i insektsceller. Vilket av följande svarsalternativ beskriver bäst vad du harallra mest behov av för att lyckas med uppgiften?

Läs nedanstående modifierade FASS­text för Cefotaxim.

______Cefotaxim administreras parenteralt. Intravenös injektion av 1 gram cefotaxim ger en initialkoncentration på ca 35 mg/L. Terapeutiska läkemedelsnivåer som överstiger vanliga patogeners MIC­värden uppnås snabbt. Proteinbindningsgraden för cefotaxim är ca 33%. Cefotaxim metaboliserasdelvis hos människa till O­desacetylcefotaxim som också har antibiotiska egenskaper. Cefotaxim ochO­desacetylcefotaxim utsöndras huvudsakligen via njurarna. Endast en liten del cefotaxim (2%)utsöndras i gallan. Cefotaxims totala clearance är ca 300 mL/min och dess renala clearance ca 140mL/min. ______

Hur stor distributionsvolym har substansen?

Läs följande, modifierade, FASS­text för Zomig (zolmitriptan):

Zolmitriptan absorberas snabbt och väl efter oral administrering. Den genomsnittliga absolutabiotillgängligheten av modersubstansen är cirka 40%. Det förekommer en aktiv metabolit (N­desmetylmetaboliten) som i djurförsök är 2­6 gånger mer potent än zolmitriptan. Plasmakoncentrationen av zolmitriptan och dess metaboliter är lägre under de första 4 timmarnaefter intag under migränattack jämfört med en migränfri period. Zolmitriptan elimineras till största delen genom metabolism i levern och metaboliterna utsöndrasdärefter via urinen. Det finns tre huvudmetaboliter – indolättiksyra samt N­oxid­ och N­

0.70

0.65

0.40

0.35

` 0.25

Var 6:e timme

Var 8:e timme

Var 12:e timme

` Var 16:e timme Var 24:e timme

Q12:[1 pt.]

u I

A) myxödem B) artärer C) absorption

` A) ödem B) kapillärer C) filtration A) lymfom B) vener C) filtration

A) ödem B) artärer C) sekretion

A) emfysem B) kapillärer C) sekretion

Q13:[1 pt.]

u I

A) ökar B) 25% C) starkare

A) ökar B) 75% C) oförändrat

` A) minskar B) 25% C) svagare A) minskar B) 75% C) svagare

Q14:[1 pt.]

u I

desmetylanalogerna av vilka endast den senare är aktiv.

Efter intravenös tillförsel är medelvärdet för totalt plasmaclearance 10 mL/min/kg – och en fjärdedel

av detta är renalt clearance. Distributionsvolymen efter intravenös tillförsel av zolmitriptan är 2.4

L/kg och plasmaproteinbindningen av zolmitriptan och N­desmetylmetaboliten är 35%.

Halveringstiden för metaboliterna är i samma storleksordning vilket tyder på att deras elimination är

begränsad av bildningshastigheten.

Hur stor andel av substansen utsöndras oförändrat i urin?

Det terapeutiska fönstret för ett läkemedel är 5 – 20 ng/mL. Substansen har en distributionsvolym på35 L och en halveringstid på 8 timmar. Hur sällan kan man dosera läkemedel och, vidjämviktskoncentration, ändå befinna sig inom det terapeutiska fönstret?

Ökad vätskeansamling i vävnaden (interstitiet) kallas ___(A)___och ses bland annat vidhögerkammarsvikt. Högerkammarsvikten gör att trycket i benens ___(B)___ ökar markant vilket gerupphov till en kraftig ___(C)___ av vätska. Välj vilka ord som ska stå istället för A, B och C:

Figuren visar sambandet mellan partialtrycket av syrgas (pO ) och hemoglobinets syremättnadsgrad(%). När parialtrycket av syrgas sjunker från 100 mmHg till 40 mmHg ___(A)___ hemoglobinetsmättnadsgrad med ___(B)___. När temperaturen ökar och partialtrycket av koldioxid (pCO2) ökarförskjuts kurvan åt höger (streckad linje) vilket innebär att syrgas binder ___(C)___ till hemoglobin.

Vilka ord ska stå istället för A, B och C?

2

A) minskar B) 50% C) oförändrat

` Triatec (ramipril) + Brilique (tikagrelor) Triatec (ramipril) + Persantin Depot (dipyramidol)

Plendil (felodipin) + Triatec (ramipril)

Plendil (felodipin) + Brilique (tikagrelor)

Plendil (felodipin) + Persantin Depot (dipyramidol)

Q15:[1 pt.]

u I

Statiner, de hämmar nedbrytning av kolesterol

` Statiner, de hämmar nysyntes av kolesterol Resiner, de hämmar nysyntes av kolesterol

Fibrater, de ökar nysyntes av kolesterol

Fibrater, de ökar nysyntes av insulin

Q16:[1 pt.]

u I

` Det är en för liten patientpopulation vid de kliniskaprövningarna Det är för lite kontroll av patienterna under de kliniska

prövningarna Det är för stor felanvändning av läkemedlet vid de kliniska

prövningarna Det är för många andra läkemedel som används vid de

kliniska prövningarna Det är för lite följsamhet till ordinationen i de kliniska

prövningarna

Q17:[1 pt.]

u I

A) Alkoholdehydrogenas, B) acetaldehyd

` A) Aldehyddehydrogenas, B) acetaldehyd A) Aldehyddehydrogenas, B) acetat

Q18:[1 pt.]

u I

Peter är en 56­årig man, som fick akut hjärtinfarkt för två dagar sedan. Han är sedan tidigare

diagnosticerad med stabil angina pectoris som behandlas med läkemedlen Trombyl

(acetylsalicylsyra), Emconcor (bisoprolol), Nitrolingual (glyceryltrinitrat) och Lipitor (atorvastatin).

Vilka läkemedel bör man i första hand komplettera Peters nuvarande behandling med enligt svenska

behandlingsrekommendationer?

Enzymet HMG­CoA­reduktas är mål för läkemedel vid hyperlipidemi. Vilka läkemedel avses och

vilken är deras verkningsmekanism?

För att godkänna nya läkemedelskandidater behövs det göras kliniska prövningar. Vad är den främsta

anledningen till att inte alla läkemedelsbiverkningar upptäcks vid de kliniska prövningarna av en ny

läkemedelskandidat?

I aversionsterapi vid alkoholberoende används läkemedel som hämmar ___(A)___ vilket gör att___(B)___ ökar vid intag av alkohol. Vad är A och B?

A) Alkoholdehydrogenas, B) acetat

A) Acetatdehydrogenas, B) acetaldehyd

A) kalciumkanalsblockerande medel B) organiska nitrater

A) organiska nitrater B) natriumkanalsblockerande medel

A) kalciumkanalsblockerande medel B)betareceptorantagonister

` A) organiska nitrater B) betareceptorantagonister A) beta­receptorantagonister B) kalciumkanalsblockerande

medel

Q19:[1 pt.]

u I

Reumatoid artrit och andra reumatiska sjukdomar

Akut rejektion av transplantat

Allergisk astma

` Cancer Multipel skleros

Q20:[1 pt.]

u I

Vid kärlkrampsanfall kan ___(A)___ användas både profylaktiskt och för att häva ett anfall medan___(B)___ framför allt används profylaktiskt vid ansträngningsutlöst kärlkramp. Vad är A respektive B?

Vilken typ av sjukdomstillstånd kan behandlas med biologiska läkemedel i form av monoklonalaantikroppar riktade mot CTLA­4 eller PD­1?

Ħ Preview student view

-ķ

Alternativ 1

Alternativ 2

` Alternativ 3 Alternativ 4

Alternativ 5

Q1:[1 pt.]

u I

Alternativ 1

Alternativ 2

Alternativ 3

Alternativ 4

` Alternativ 5

Q2:[1 pt.]

u I

Alternativ 1

` Alternativ 2 Alternativ 3

Alternativ 4

Alternativ 5

Q3:[1 pt.]

u I

q Remaining task: Publish exam] Add a new question

Del B Farmaci ­ 8 frågor ­ Apotekare

Det osmotiska trycket för en idealt utspädd lösning ges av uttrycket i bilden intill.

Med en osmometer har man har uppmätt det osmotiska trycket till p = 5.72 mmHg för en idealtutspädd vattenlösning av hemoglobin vid 25 °C. Lösningen bereddes genom att väga upp 20 gramhemoglobin och sedan lösa upp det i vatten i en 1 liters mätkolv.

Beräkna molmassan för hemoglobin. Vilket alternativ är rätt?

Alternativ 1: 8.7 g mol Alternativ 2: 65 g mol Alternativ 3: 65 kg mol Alternativ 4: 5.5 kg mol Alternativ 5: 8.7 kg mol

En betareceptorantagonist injiceras intravenöst på en patient med hjärtarytmi. Man vill undersökanedbrytningen av läkemedlet i patientens kropp och har därför mätt dess koncentration i blodplasmanvid olika tidpunkter och plottat data enligt diagrammet intill.

Bestäm reaktionens hastighetskonstant enligt alternativen i bilden.

Bilden intill visar fasdiagrammet NaCl – H O vid trycket 1 atm. Vilken fassammansättning har ett prov som innehåller 10 viktsprocent NaCl och resten vatten vidtemperaturen ­15 °C och trycket 1 atm? Välj ett alternativ från bilden intill.

­1

­1

­1

­1

­1

2

` b och c a och b

a

c

a, b och c

Q4:[1 pt.]

u I

Inhalationssprayer kräver ingen koordinering vidadministreringen vilket gör att den fungerar bra för mindrebarn som har astma Laktosmonohydrat i inhalationspulverberedningen bör ha

samma partikelstorlek som salbutamolpartiklarna Den partikelstorlek som används i Diskusberedningen är

relativt friflytande

` Inhalationspulver är bland annat bra för att den kemiskahållbarheten är högre än för inhalationsspray Syftet med dessa två läkemedel är att ge en lokal effekt

vilket gör att man inte får något systemiskt upptag

Q5:[1 pt.]

u I

Ja, för även om depoteffekten försvinner så äreffektdurationen för metoprolol så lång att en dosering på entablett dagligen räcker. Nej. Enligt farmakopén får ingen typ av depottablett delas.

Ja, eftersom att tabletten har en brytskåra. Tabletter utanbrytskåra får aldrig delas. Nej. Istället rekommenderas att depottabletten krossas i

mortel och rätt mängd vägs upp för att få korrekt dos.

` Ja, för Metorolol Sandoz och andra depottabletter som äruppbyggda av dragerade korn bevaras depoteffekten när

Q6:[1 pt.]

u I

Vattenlösliga ämnens ytaktivitet kan undersökas med hjälp av ytspänningsmätningar. Diagrammetintill visar resultatet för lösningar av tre olika ämnen (a, b, c) i vatten vid 25 °C. Vilket eller vilka avämnena a, b och/eller c har positivt ytöverskott?

I figuren ses utdrag ur FASS­texter för två inhalationsläkemedel. Ange vilket påstående som ärkorrekt gällande inhalationsläkemedel

Metoprolol Sandoz är en depottablett som innehåller den blodtryckssänkande substansenmetoprololsuccinat. I dess produktresumé kan man bland annat läsa följande:

Varje metoprololsuccinat depottablett innehåller ett stort antal depotkorn med metoprololsuccinat.Varje korn är överdraget med en polymerfilm som kontrollerar metoprololets frisläppningshastighet.En depottablett löses snabbt upp och depotkornen sprids i magtarmkanalen och avger metoprolol i enjämn takt under en period på 20 timmar. Elimineringshalveringstiden för metoprolol är i genomsnitt3,5 timmar (se nedan ”Metabolism och eliminering”). Efter administrering en gång dagligen ärC cirka två gånger högre än C nivåerna.

Du som expert på läkemedel tillfrågas om en tablett Metoprolol Sandoz går att dela.

Vad svarar du?

max min

tabletten delas.

ger samma exponering, vilket visas med enbioekvivalenstudie där frisättning av den aktiva substansenmäts över tid. har ett brett terapeutiskt fönster så att skillnader i plasma­

koncentration endast ger liten skillnad i effekt. uppfyller samma krav på säkerhet, effekt och kvalitet vilket

presenteras som data från kliniska studier i ansökan omgodkännande.

` ger samma exponering, vilket visas med enbioekvivalenstudie där plasmakoncentrationer av den aktivasubstansen mäts över tid. innehåller samma verksamma ämne i samma styrka, har

samma beredningsform och samma hjälpämnen.

Q7:[1 pt.]

u I

` A) Andelen sjuka i en population under ett år B) Andelensom insjuknar under ett år i en population A) Riskdifferens i en population vid en viss tidpunkt B)

Etiologisk fraktion bland exponerade i en population A) Andelen friska i en population under ett år B) Andelen

döda och sjuka i en population under ett år A) Andelen exponerade under ett års tid B) Andelen döda

pga. en exponering under ett år A) Andelen friska i en kohortstudie under ett år B) Andelen

döda i en kohortstudie under ett år

Q8:[1 pt.]

u I

För att läkemedel ska vara generiskt utbytbara ska de ha bedömts vara medicinskt likvärdiga avLäkemedelsverket. Vad innebär det att två läkemedel är ”medicinskt likvärdiga”?

Att båda läkemedlen:

Du läser att prevalensen av en sjukdom är 3.5% och att den kumulativa incidensen under ett år är0.12%. Vad innebär A) prevalens respektive B) kumulativ incidens?

Ħ Preview student view

-ķ

Som A i bilden intill

` Som B i bilden intill

Som C i bilden intill

Som D i bilden intill

Som E i bilden intill

Q1:[1 pt.]

u I

` 5­Fenyl­7­kloro­1­metyl­1H­1,4­bensodiazepin­2(3H)­on

1­Fenyl­1­kloro­5­metyl­1H­1,4­bensodiazepin­2(3H)­on

5­Fenyl­7­kloro­1­metyl­1H­1,4­bensodiazepin­2(3H)­syra

5­Fenol­7­kloro­1­metyl­1H­1,4­bensodiazepin­2(3H)­syra

5­Fenol­7­kloro­1­metyl­1H­1,4­bensodiazepin­2(3H)­oat

Q2:[1 pt.]

u I

Som A i bilden intill

` Som B i bilden intill

Som C i bilden intill

Som D i bilden intill

Som E i bilden intill

Q3:[1 pt.]

u I

` Dekanoatet av flufenazin

Dinatriumfosfatet av flufenazin

Dikaliumfosfatet av flufenazin

Natriumsuccinatet av flufenazin

Kaliumsuccinatet av flufenazin

Q4:[1 pt.]

u I

Q5:

q Remaining task: Publish exam

] Add a new question

Del B Kemi ­ 12 frågor ­ Apotekare

För vissa läkemedelsberedningar är det är viktigt med god vattenlöslighet. Ett sätt att göra molekylermer vattenlösliga är att utnyttja syra/bas­egenskaper. Hur ser HCl­saltet av lidokain ut vid pH 3? (Se bild intill)

Vad är det rationella kemiska namnet för läkemedlet diazepam som finns på bilden? (Se bild intill)

Hur ser saltet av salicylsyra ut om du tillsätter en molekvivalent av basen NaOH?

Läkemedel kan vara hydrofila eller lipofila. Detta påverkar deras löslighetsegenskaper och även hurde kan administreras. Det går att göra läkemedel mer lipofila genom att göra t ex prodrugs. Vilketderivat av flufenazin är mest lipofilt? (Se bild intill)

Metodens precision och riktighet är tillräckligt bra för att

avgöra att ögondropparna har rätt koncentration av timolol.

Metodens precision och riktighet är tillräckligt bra för att

avgöra att ögondropparna har för låg koncentration av timolol.

` Metodens precision är för dålig för att uttala sig om

ögondropparnas koncentration av timolol.

Metodens riktighet är för dålig för att uttala sig om

ögondropparnas koncentration av timolol.

Både metodens precision och riktighet är för dåliga för att

uttala sig om ögondropparnas koncentration av timolol.

[1 pt.]

u I

Tillsätta en positivt laddad motjon, t.ex. trietylamin, till

mobilfasen

Höja pH i mobilfasen

Sänka pH i mobilfasen

` Sänka halten ACN i mobilfasen

Höja halten ACN i mobilfasen

Q6:[1 pt.]

u I

Det faktiska utbytet är 50% och det teoretiska utbytet är ca

30%

Det faktiska utbytet är 5% och det teoretiska utbytet är ca

3%

Det faktiska utbytet är 0,5% och det teoretiska utbytet är ca

3%

Det faktiska utbytet är 5% och det teoretiska utbytet är ca

30%

` Det faktiska utbytet är 0,5% och det teoretiska utbytet är ca

30%

Q7:[1 pt.]

u I

En LCMS­metod för att bestämma halten timolol i ögondroppar har utarbetats. Vid valideringen

uppvisade metoden en precision på 15,2 % och en riktighet på 94,3 %. När metoden sedan

användes för att mäta innehållet i ögondroppar av typen Fotil Forte, 5 mg/mL, blev resultatet 4,97

mg/mL. Hur ska detta resultat bedömas?

En kollega har problem med en HPLC­metod för att separera NSAID­substanser (syror med pKa­

värden mellan 3,5 och 5,1). Den föreslagna metoden är att använda en stationärfas av C18­typ

tillsammans med en mobilfas bestående av 34 % fosfatbuffert pH 3,2 och 66 % acenonitril (ACN).

Problemet är att alla substanser kommer ut i dödvolymen (voiden). Vilket av nedanstående förslag

skulle lösa problemet?

Beräkningar av faktiskt och teoretiskt utbyte vid laborativa extraktionsprocesser är centrala i arbetet

med biologiskt aktiva substanser från naturen.

Faktiskt utbyte: Hur stor del av en råvara som den erhållna substansen utgör

Teoretiskt utbyte: Hur stor del av de i råvaran förekommande substanserna erhålls

Vid extraktion från 1,00 kg växtråvara, med ett innehåll på 1,5% av substansen A erhålls 5 g avsubstansen A. Vilket av nedanstående påståenden är korrekt?

Bakterier, såsom E. coli, då de är de enda som kan utföra rätttyp av posttranslationella modifikationer.

` Mammalieceller, såsom CHO­celler (Chinese HamsterOvary), då de är de enda som kan utföra rätt typ avposttranslationella modifikationer. Mammalieceller, såsom CHO­celler (Chinese Hamster

Ovary), då de är de enda som kan producera proteiner med såmånga aminosyror. Via kemisk peptidsyntes på fast fas, då det är den enda

metod som kan användas för att introducera glykosyleradeaminosyror i ett protein. Jästceller, då jäst är den enda eukaryota cell som kan

användas för proteinproduktion.

Q8:[1 pt.]

u I

Serotonin

Histamin

Guanin

Acetylkolin

` Adrenalin

Q9:[1 pt.]

u I

Som A i bilden intill

Som B i bilden intill

Som C i bilden intill

` Som D i bilden intill Som E i bilden intill

Q10:[1 pt.]

u I

Vattenfas: 1 mL, pH 7.4, organfas: 3 mL hexan

` Vattenfas: 1 mL, pH: 11.4, organfas: 3 mL pentanol Vattenfas: 3 mL, pH: 11.4, organfas: 1 mL hexan

Vattenfas: 1 mL, pH: 7.4, organfas: 3 mL pentanol

Q11:[1 pt.]

u I

Koagulationsfaktor VIII var det första glykosylerade proteinet som togs i bruk som läkemedel.Proteinet innehåller >2300 aminosyror, och ett flertal posttranslationella modifikationer. Vilket av följande produktionssystem lämpar sig för rekombinant produktion av koagulationsfaktorVIII, och varför?

Många läkemedel har en struktur som påminner om den endogena substansens struktur. Vilkenendogen substans har läkemedlet X på bilden sitt ursprung i? (Se bild intill)

Strukturen för ACE­hämmaren enalapril finns här intill. Substansen är en prodrug som genommetabolism omvandlas till sin aktiva form. Vilken struktur har den aktiva formen av enalapril? (Se bild intill)

Vilka av följande betingelser ger högst extraktionsutbyte för alprenolol (pKa=9,7)? (Se bild intill)

Vattenfas: 3 mL, pH: 7.4, organfas: 1 mL hexan

0,1000 M HCl

` 0,1000 M NaOH 0,1000 M NH3

0,01000 M HCl

0,01000 M NaOH

Q12:[1 pt.]

u I

Titrimetri är en analysteknik som används för att bestämma till exempel koncentration, moekylvikteller renhet. Du ska titrera en lösning med cirka 0,1 M naproxen för att bestämma den exaktakoncentrationen. Vilka av följande lösningar är lämpliga som titrator? (Se bild intill)

Ħ Preview student view

1

FIGURER DEL B Del B - Biovetenskap – Q14

Del B - Farmaci - Q1

2

Del B - Farmaci – Q2

Del B - Farmaci – Q3

3

Del B - Farmaci – Q4

Del B - Farmaci – Q5

4

Del B - Kemi – Q1

Del B - Kemi – Q2

Del B - Kemi – Q3

5

Del B - Kemi – Q4

Del B - Kemi – Q9

Del B - Kemi – Q10

6

Del B - Kemi – Q11

Del B - Kemi – Q12

-ķ

Översiktsartikel

Metaanalys

` Orginalartikel Fallrapport

Ledare

Q1:[1 pt.]

u I

` Behov av antikoagulantia av andra orsaker änförmaksarytmi, nyligen genomgången stroke, njursvikt Behov av antikoagulantia av andra orsaker än

förmaksarytmi, hjärtsvikt, njursvikt Behov av antikoagulantia av andra orsaker än

förmaksarytmi, diabetes, njursvikt Behov av trombolytika, diabetes, hypertoni, njursvikt

Behov av trombolytika av andra orsaker, nyligengenomgången stroke, njursvikt

Q2:[1 pt.]

u I

` Diabetes Lågt blodtryck

Övervikt

Höga blodfetter

Sömnapne

Q3:[1 pt.]

u I

fortsätta sin behandling med vitamin K­antagonister påsamma sätt minska sin dos av vitamin K­antagonister

höja sin dos av vitamin K­antagonister

` avsluta sin behandling med vitamin K­antagonister byta behandlingen till annan vitamin K­antagonist

Q4:[1 pt.]

u I

Q5:[1 pt.]

q Remaining task: Publish exam] Add a new question

Del C Vetenskaplig artikel ­ 11 frågor ­ Apotekare

Vad är detta för typ av artikel?

De huvudsakliga exklusionskriterierna inkuderade bland annat:

Nämn en av riskfaktorerna för stroke, förutom arytmi, som krävdes för att delta i studien.

Patienter som behandlades med vitamin K­antagonister innan randomiseringen instruerades att:

Hur säkerställdes behandling med lämpligt blodförtunnande medel efter att studien var slutförd?

Patienterna fick ________________ .

fortsätta med samma behandling som under studien

` hjälp med att övergå till warfarinbehandling hjälp med att övergå till apixabanbehandling

fick ingen behandling

välja den behandling de upplevde bäst

u I

1 725 patienter

2 249 patienter

3 672 patienter

` 7 343 patienter 18 201 patineter

Q6:[1 pt.]

u I

Ja, 50% högre i apixabangruppen

Ja, 50% högre i warfaringruppen

Ja, 25% högre i warfaringruppen

` Nej, förekomsten av alla biverkningar var ungefär lika Nej, förekomsten var ungefär lika men enbart gällande svåra

biverkningar

Q7:[1 pt.]

u I

Apixaban ökade risken för stroke jämfört med warfarin.

` Apixaban minskade risken för stroke mer jämfört medwarfarin. Apixaban och warfarin visade ingen skillnad i stroke­risk.

Apixaban och warfarin tillsammans minskade risken förstroke. Apixaban och warfarin tillsammans ökade risken för stroke.

Q8:[1 pt.]

u I

` Warfarin interagerar med flera andra läkemedel. Warfarin är inte effektiv i att förebygga stroke.

Warfarin får inte användas av kvinnor.

Warfarin får inte användas av patienter över 75 år.

Warfarin får bara användas parenteralt.

Q9:[1 pt.]

u I

Hur många patienter från Europa rekryterades totalt till denna studie?

Var förekomsten av biverkningar och oönskade händelser högre i någon grupp?

Vilket var ett av de största fynden i denna studie?

Nämn en orsak till varför bara ungefär hälften av patienterna som skulle ha nytta av Warfarin

verkligen får läkemedlet?

Apixaban kostar mindre än warfarin.

Apixaban behöver endast tas en gång per dag.

` Apixaban kräver inte monitorering.

Apixaban har inga biverkningar.

Apixaban är lättare att svälja.

Q10:[1 pt.]

u I

` Dabigatran och rivaroxaban

Heparin och tirofiban

Dalteparin och abciximab

Alteplas och tirofiban

Dalteparin och heparin

Q11:[1 pt.]

u I

Vilka var en av fördelarna med att använda apixaban jämfört med warfarin?

Vilka andra perorala antikoagulantia har tidigare visats ha bra förebyggande effekt mot stroke utan attbehöva monitorera effekten?

Ħ Preview student view

T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e

10.1056/nejmoa1107039  nejm.org 1

original article

Apixaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation

Christopher B. Granger, M.D., John H. Alexander, M.D., M.H.S., John J.V. McMurray, M.D., Renato D. Lopes, M.D., Ph.D., Elaine M. Hylek, M.D., M.P.H., Michael Hanna, M.D., Hussein R. Al-Khalidi, Ph.D., Jack Ansell, M.D., Dan Atar, M.D.,

Alvaro Avezum, M.D., Ph.D., M. Cecilia Bahit, M.D., Rafael Diaz, M.D., J. Donald Easton, M.D., Justin A. Ezekowitz, M.B., B.Ch., Greg Flaker, M.D.,

David Garcia, M.D., Margarida Geraldes, Ph.D., Bernard J. Gersh, M.D., Sergey Golitsyn, M.D., Ph.D., Shinya Goto, M.D., Antonio G. Hermosillo, M.D., Stefan H. Hohnloser, M.D., John Horowitz, M.D., Puneet Mohan, M.D., Ph.D.,

Petr Jansky, M.D., Basil S. Lewis, M.D., Jose Luis Lopez-Sendon, M.D., Prem Pais, M.D., Alexander Parkhomenko, M.D., Freek W.A. Verheugt, M.D., Ph.D., Jun Zhu, M.D.,

and Lars Wallentin, M.D., Ph.D., for the ARISTOTLE Committees and Investigators*

A bs tr ac t

The authors’ affiliations are listed in the Appendix. Address reprint requests to Dr. Granger at the Duke Clinical Research Institute, Duke University Medical Cen-ter, DUMC Box 3850, Durham, NC 27715, or at christopher.granger@duke.edu.

*The members of the steering commit-tee, as well as other committee members and investi gators in the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Throm-boembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) study, are listed in the Supplementary Appendix, available at NEJM.org.

This article (10.1056/NEJMoa1107039) was published on August 28, 2011, at NEJM .org.

N Engl J Med 2011.Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society.

BackgroundVitamin K antagonists are highly effective in preventing stroke in patients with atrial fibrillation but have several limitations. Apixaban is a novel oral direct factor Xa inhibitor that has been shown to reduce the risk of stroke in a similar population in comparison with aspirin.MethodsIn this randomized, double-blind trial, we compared apixaban (at a dose of 5 mg twice daily) with warfarin (target international normalized ratio, 2.0 to 3.0) in 18,201 patients with atrial fibrillation and at least one additional risk factor for stroke. The primary outcome was ischemic or hemorrhagic stroke or systemic em-bolism. The trial was designed to test for noninferiority, with key secondary objec-tives of testing for superiority with respect to the primary outcome and to the rates of major bleeding and death from any cause.ResultsThe median duration of follow-up was 1.8 years. The rate of the primary outcome was 1.27% per year in the apixaban group, as compared with 1.60% per year in the war-farin group (hazard ratio with apixaban, 0.79; 95% confidence interval [CI], 0.66 to 0.95; P<0.001 for noninferiority; P = 0.01 for superiority). The rate of major bleeding was 2.13% per year in the apixaban group, as compared with 3.09% per year in the warfarin group (hazard ratio, 0.69; 95% CI, 0.60 to 0.80; P<0.001), and the rates of death from any cause were 3.52% and 3.94%, respectively (hazard ratio, 0.89; 95% CI, 0.80 to 0.99; P = 0.047). The rate of hemorrhagic stroke was 0.24% per year in the apixaban group, as compared with 0.47% per year in the warfarin group (hazard ra-tio, 0.51; 95% CI, 0.35 to 0.75; P<0.001), and the rate of ischemic or uncertain type of stroke was 0.97% per year in the apixaban group and 1.05% per year in the warfarin group (hazard ratio, 0.92; 95% CI, 0.74 to 1.13; P = 0.42).ConclusionsIn patients with atrial fibrillation, apixaban was superior to warfarin in preventing stroke or systemic embolism, caused less bleeding, and resulted in lower mortality. (Funded by Bristol-Myers Squibb and Pfizer; ARISTOTLE ClinicalTrials.gov number, NCT00412984.)

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.

Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e

10.1056/nejmoa1107039  nejm.org2

Patients with atrial fibrillation are at increased risk for stroke. Warfarin and other vitamin K antagonists are highly ef-

fective treatments, reducing the risk of stroke by about two thirds, but their use is limited by a narrow therapeutic range, drug and food interac-tions, required monitoring, and risk of bleeding.1 A randomized trial has confirmed the effective-ness of warfarin in the current era.2 Two new oral anticoagulants have recently been shown to be equivalent or superior to warfarin in prevent-ing stroke or systemic embolism.3,4 Apixaban is a direct oral factor Xa inhibitor with rapid absorp-tion, a 12-hour half-life, and 25% renal excre-tion.5 In patients with atrial fibrillation who were not candidates for vitamin K antagonists, apixa-ban, as compared with aspirin, reduced the rate of stroke or systemic embolism by 55% without increasing the risk of major bleeding.6 In the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) trial,7 we compared apixaban with warfarin for the prevention of stroke or systemic embolism in patients with atrial fibril-lation and at least one additional risk factor for stroke.

Me thods

Study Oversight

The trial was designed and led by a steering com-mittee that included academic investigators and representatives of the sponsors (Bristol-Myers Squibb and Pfizer). Approval by the appropriate ethics committees was obtained at all sites. All patients provided written informed consent. The primary analyses were performed both at Bristol-Myers Squibb and at the Duke Clinical Research Institute. All the authors participated in the de-sign of the trial and the planning of the analyses. The first author wrote the first draft of the man-uscript, and all the authors participated in subse-quent revisions (with no writing assistance other than copy editing) and approved the final version of the manuscript. The trial protocol and statisti-cal analysis plan are available with the full text of this article at NEJM.org. All the authors assume responsibility for the accuracy and completeness of the data and the analyses and for the fidelity of the study to the protocol.

Trial Design

The trial design has been reported previously.7 With the use of a double-blind, double-dummy design, we randomly assigned patients to treat-ment with apixaban or dose-adjusted warfarin. The primary objective was to determine whether apixaban was noninferior to warfarin in reducing the rate of stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism among patients with atrial fibrillation and at least one other risk factor for stroke. The primary safety outcome was major bleeding, according to the criteria of the Interna-tional Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Key secondary objectives were to deter-mine whether apixaban was superior to warfarin with respect to the primary outcome and to the rates of major bleeding and death from any cause. To control the overall type I error, pre-specified hierarchical sequential testing was per-formed first on the primary outcome for nonin-feriority, then on the primary outcome for superiority, then on major bleeding, and finally on death from any cause.

Study Population

Eligible patients had atrial fibrillation or flutter at enrollment or two or more episodes of atrial fi-brillation or flutter, as documented by electrocar-diography, at least 2 weeks apart in the 12 months before enrollment. In addition, at least one of the following risk factors for stroke was required: an age of at least 75 years; previous stroke, transient ischemic attack, or systemic embolism; symptom-atic heart failure within the previous 3 months or left ventricular ejection fraction of no more than 40%; diabetes mellitus; or hypertension requiring pharmacologic treatment. Key exclusion criteria were atrial fibrillation due to a reversible cause, moderate or severe mitral stenosis, conditions other than atrial fibrillation that required anti-coagulation (e.g., a prosthetic heart valve), stroke within the previous 7 days, a need for aspirin at a dose of >165 mg a day or for both aspirin and clopidogrel, and severe renal insufficiency (serum creatinine level of >2.5 mg per deciliter [221 µmol per liter] or calculated creatinine clearance of <25 ml per minute).7 Patients were classified as not having received warfarin previously if they had used warfarin or another vitamin K antagonist for no more than 30 consecutive days. Investigators at

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.

Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

apixaban vs. warfarin for atrial fibrillation

10.1056/nejmoa1107039  nejm.org 3

all study centers were encouraged to enroll a siz-able proportion of patients (≥40%) who had not previously received warfarin.

Randomization and Study Drugs

Randomization was stratified according to wheth-er patients had received warfarin previously and according to clinical site. Apixaban or matching placebo was administered twice daily, with apix-aban given in 5-mg doses; 2.5-mg doses were used in a subset of patients with two or more of the following criteria: an age of at least 80 years, a body weight of no more than 60 kg, or a serum creatinine level of 1.5 mg per deciliter (133 µmol per liter) or more. Warfarin (or matching place-bo) was provided as 2-mg tablets and was ad-justed to achieve a target international normal-ized ratio (INR) of 2.0 to 3.0. Patients who were receiving a vitamin K antagonist before random-ization were instructed to discontinue the drug 3 days before randomization, and the study drug was initiated when the INR was less than 2.0. INRs were monitored with the use of a blinded, encrypted, point-of-care INR device. An algo-rithm was provided to guide the adjustment of the warfarin dose. The time that patients’ INRs were within the therapeutic range was calculated by the Rosendaal method.8 A program was im-plemented to improve the quality of INR control through education and feedback at the site and country levels.

An algorithm was provided to manage tem-porary discontinuations of the study drug around the time of interventional procedures while main-taining concealment of the group assignments. At the end of the trial, when patients discontin-ued the study drug, guidance was provided in making the transition to open-label warfarin while maintaining concealment of the treatment assignments and ensuring appropriate anticoagu-lation. In addition to monthly study visits focus-ing on control of the INR, visits every 3 months included an assessment of clinical outcomes and adverse events. For each patient who was lost to follow-up or who withdrew consent, attempts were made to determine vital status at the end of the trial.

Study Outcomes

The primary efficacy outcome was stroke or sys-temic embolism. Stroke was defined as a focal neurologic deficit, from a nontraumatic cause,

lasting at least 24 hours and was categorized as ischemic (with or without hemorrhagic transfor-mation), hemorrhagic, or of uncertain type (in the case of patients who did not undergo brain imaging or in whom an autopsy was not per-formed). The key secondary efficacy outcome was death from any cause. The rate of myocardial in-farction was also assessed as a secondary effica-cy outcome.

The primary safety outcome was major bleed-ing, which was defined, according to the ISTH criteria,9 as clinically overt bleeding accompa-nied by a decrease in the hemoglobin level of at least 2 g per deciliter or transfusion of at least 2 units of packed red cells, occurring at a critical site, or resulting in death. The secondary safety outcome was a composite of major bleeding and clinically relevant nonmajor bleeding, which was defined as clinically overt bleeding that did not satisfy the criteria for major bleeding and that led to hospital admission, physician-guided med-ical or surgical treatment, or a change in anti-thrombotic therapy. Other safety outcomes in-cluded any bleeding, other adverse events, and liver-function abnormalities.

The primary and secondary efficacy and safety outcomes were adjudicated on the basis of pre-specified criteria by a clinical-events committee whose members were not aware of study-group assignments. For details, see the Supplementary Appendix, available at NEJM.org.

Statistical Analysis

The primary noninferiority hypothesis required that apixaban preserve at least 50% of the relative reduction in the risk of stroke or systemic embo-lism associated with warfarin (62%) in six previ-ous, major randomized, controlled trials.10 This hypothesis provided a lower 95% confidence in-terval of 1.88 for the relative risk with placebo as compared with warfarin, and one half of this value was 1.44 (or 1.38 on a log scale). We esti-mated that with the occurrence of the primary outcome in 448 patients, the study would have 90% power to ensure that the upper boundary of the 99% confidence interval for the relative risk would be less than 1.44 and that the upper boundary of the 95% confidence interval for the relative risk would be less than 1.38, on the as-sumption that apixaban and warfarin had identi-cal effects. On the basis of the overall event rate during the trial, we planned to recruit 18,000 pa-

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.

Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e

10.1056/nejmoa1107039  nejm.org4

tients in order to reach this number of events with approximately 2 years of follow-up. An inde-pendent data and safety monitoring committee reviewed the accumulating trial data, with one prespecified interim analysis for efficacy.

The primary and key secondary analyses were performed with the use of the Cox proportional-hazards model, with previous warfarin status and geographic region (North America, South Amer-ica, Europe, or Asian Pacific) used as strata in the model. The primary and secondary efficacy analyses included all patients who underwent

randomization (intention-to-treat population) and included all events from the time of randomiza-tion until the cutoff date for efficacy outcomes (predefined as January 30, 2011). The analyses of bleeding events included all patients who re-ceived at least one dose of a study drug and in-cluded all events from the time the first dose of a study drug was received until 2 days after the last dose was received. In a modified intention-to-treat sensitivity analysis, we analyzed bleed-ing events that occurred in patients who received at least one dose of a study drug and included all

Table 1. Baseline Characteristics of the Patients.*

CharacteristicApixaban (N = 9120)

Warfarin (N = 9081)

Age — yr

Median 70 70

Interquartile range 63–76 63–76

Female sex — no. (%) 3234 (35.5) 3182 (35.0)

Region — no. (%)

North America 2249 (24.7) 2225 (24.5)

Latin America 1743 (19.1) 1725 (19.0)

Europe 3672 (40.3) 3671 (40.4)

Asian Pacific 1456 (16.0) 1460 (16.1)

Systolic blood pressure — mm Hg

Median 130 130

Interquartile range 120–140 120–140

Weight — kg

Median 82 82

Interquartile range 70–96 70–95

Prior myocardial infarction — no. (%) 1319 (14.5) 1266 (13.9)

Prior clinically relevant or spontaneous bleeding — no. (%) 1525 (16.7) 1515 (16.7)

History of fall within previous year — no. (%) 386 (4.2) 367 (4.0)

Type of atrial fibrillation — no. (%)

Paroxysmal 1374 (15.1) 1412 (15.5)

Persistent or permanent 7744 (84.9) 7668 (84.4)

Prior use of vitamin K antagonist for >30 consecutive days — no. (%) 5208 (57.1) 5193 (57.2)

Qualifying risk factors

Age ≥75 yr — no. (%) 2850 (31.2) 2828 (31.1)

Prior stroke, TIA, or systemic embolism — no. (%) 1748 (19.2) 1790 (19.7)

Heart failure or reduced left ventricular ejection fraction — no. (%) 3235 (35.5) 3216 (35.4)

Diabetes — no. (%) 2284 (25.0) 2263 (24.9)

Hypertension requiring treatment — no. (%) 7962 (87.3) 7954 (87.6)

CHADS2 score

Mean 2.1±1.1 2.1±1.1

Distribution — no. (%)

≤1 3100 (34.0) 3083 (34.0)

2 3262 (35.8) 3254 (35.8)

≥3 2758 (30.2) 2744 (30.2)

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.

Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

apixaban vs. warfarin for atrial fibrillation

10.1056/nejmoa1107039  nejm.org 5

Table 2. Efficacy Outcomes.*

OutcomeApixaban Group

(N = 9120)Warfarin Group

(N = 9081)Hazard Ratio

(95% CI) P Value

Patients with Event

Event Rate

Patients with Event

Event Rate

no. %/yr no. %/yr

Primary outcome: stroke or systemic embolism 212 1.27 265 1.60 0.79 (0.66–0.95) 0.01

Stroke 199 1.19 250 1.51 0.79 (0.65–0.95) 0.01

Ischemic or uncertain type of stroke 162 0.97 175 1.05 0.92 (0.74–1.13) 0.42

Hemorrhagic stroke 40 0.24 78 0.47 0.51 (0.35–0.75) <0.001

Systemic embolism 15 0.09 17 0.10 0.87 (0.44–1.75) 0.70

Key secondary efficacy outcome: death from any cause

603 3.52 669 3.94 0.89 (0.80–0.998) 0.047

Other secondary outcomes

Stroke, systemic embolism, or death from any cause

752 4.49 837 5.04 0.89 (0.81–0.98) 0.02

Myocardial infarction 90 0.53 102 0.61 0.88 (0.66–1.17) 0.37

Stroke, systemic embolism, myocardial infarc-tion, or death from any cause

810 4.85 906 5.49 0.88 (0.80–0.97) 0.01

Pulmonary embolism or deep-vein thrombosis 7 0.04 9 0.05 0.78 (0.29–2.10) 0.63

* Analyses were performed on data from the intention-to-treat population and included all events through the cutoff date for efficacy outcomes of January 30, 2011; comparisons of the primary outcome and of death from any cause were analyzed as part of hierarchical sequence test-ing (starting with testing the primary outcome for noninferiority, then the primary outcome for superiority, then major bleeding, and finally death from any cause), to control the type I error.

Table 1. (Continued.)

CharacteristicApixaban (N = 9120)

Warfarin (N = 9081)

Medications at time of randomization — no. (%)

ACE inhibitor or ARB 6464 (70.9) 6368 (70.1)

Amiodarone 1009 (11.1) 1042 (11.5)

Beta-blocker 5797 (63.6) 5685 (62.6)

Aspirin 2859 (31.3) 2773 (30.5)

Clopidogrel 170 (1.9) 168 (1.9)

Digoxin 2916 (32.0) 2912 (32.1)

Calcium blocker 2744 (30.1) 2823 (31.1)

Statin 4104 (45.0) 4095 (45.1)

Nonsteroidal antiinflammatory agent 752 (8.2) 768 (8.5)

Gastric antacid drugs 1683 (18.5) 1667 (18.4)

Renal function, creatinine clearance — no. (%)

Normal, >80 ml/min 3761 (41.2) 3757 (41.4)

Mild impairment, >50 to 80 ml/min 3817 (41.9) 3770 (41.5)

Moderate impairment (>30 to 50 ml/min) 1365 (15.0) 1382 (15.2)

Severe impairment (≤30 ml/min) 137 (1.5) 133 (1.5)

Not reported 40 (0.4) 39 (0.4)

* Plus–minus values are means ±SD. None of the characteristics differed significantly between the groups (P>0.05 for all comparisons). ACE denotes angiotensin-converting enzyme, ARB angiotensin-receptor blocker, and TIA transient ische-mic attack.

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.

Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e

10.1056/nejmoa1107039  nejm.org6

events from the time of randomization until January 30, 2011. All reported P values for non-inferiority are one-sided, and all reported P val-ues for superiority are two-sided. All statistical analyses were performed with the use of SAS software, version 9.0 (SAS Institute).

R esult s

Patients and Follow-up

From December 19, 2006, through April 2, 2010, we recruited 18,201 patients at 1034 clinical sites in 39 countries. A total of 9120 were assigned to

the apixaban group and 9081 to the warfarin group. The two groups were well balanced with respect to baseline characteristics (Table 1). The median age was 70 years; 35.3% of the patients were women, and the mean CHADS2 score was 2.1. (The CHADS2 score, an index of the risk of stroke in patients with atrial fibrillation, ranges from 1 to 6, with higher scores indicating a greater risk of stroke.) Approximately 57% of the patients had previously received a vitamin K an-tagonist, and 19% had had a previous stroke, transient ischemic attack, or systemic embolism.

Data on vital status at the end of the trial were missing for 380 patients (2.1%). The absence of data on vital status was due to withdrawal of consent in the case of 92 patients in the apixaban group (1.0%) and 107 patients in the warfarin group (1.2%) and was due to loss to follow-up in the case of 35 patients in the apixaban group (0.4%) and 34 in the warfarin group (0.4%).

Study Drugs

A reduced dose of apixaban (2.5 mg twice daily) or placebo was administered in 428 patients in the apixaban group (4.7%) and 403 in the placebo group (4.4%). Fewer patients in the apixaban group than in the warfarin group discontinued a study drug before the end of the study: 25.3% of the pa-tients in the apixaban group, with 3.6% of the dis-continuations due to death, versus 27.5% of pa-tients in the placebo group, with 3.8% due to death (P = 0.001). Patients in the warfarin group had an INR in the therapeutic range (2.0 to 3.0) for a me-dian of 66.0% of the time and a mean of 62.2% of the time, after the exclusion of INR values during the first 7 days after randomization and during study-drug interruptions.

Primary Outcome

The primary outcome of stroke or systemic em-bolism occurred in 212 patients in the apixaban group (1.27% per year) as compared with 265 pa-tients in the warfarin group (1.60% per year) (hazard ratio in the apixaban group, 0.79; 95% confidence interval [CI], 0.66 to 0.95; P<0.001 for noninferiority and P = 0.01 for superiority) (Table 2 and Fig. 1A). The rate of hemorrhagic stroke was 49% lower in the apixaban group than in the warfarin group, and the rate of ischemic or un-certain type of stroke was 8% lower in the apixa-ban group than in the warfarin group (Table 2). Fatal or disabling stroke occurred in 84 patients in the apixaban group (0.50% per year) as com-

Patie

nts

with

Eve

nt (%

)100

80

60

40

20

00 6 12 18 24 30

Months

B Major Bleeding

A Primary Outcome: Stroke or Systemic Embolism

No. at RiskApixabanWarfarin

91209081

87268620

84408301

60515972

34643405

17541768

Apixaban

Warfarin4

3

2

1

00 6 12 18 24 30

Hazard ratio, 0.79 (95% CI, 0.66–0.95)P=0.01

Patie

nts

with

Eve

nt (%

)

100

80

60

40

20

00 6 12 18 24 30

Months

No. at RiskApixabanWarfarin

90889052

81037910

75647335

53655196

30482956

15151491

Apixaban

Warfarin8

6

4

2

00 6 12 18 24 30

Hazard ratio, 0.69 (95% CI, 0.60–0.80)P<0.001

Figure 1. Kaplan–Meier Curves for the Primary Efficacy and Safety Outcomes.

The primary efficacy outcome (Panel A) was stroke or systemic embolism. The primary safety outcome (Panel B) was major bleeding, as defined accord-ing to the criteria of the International Society on Thrombosis and Haemo-stasis. The inset in each panel shows the same data on an enlarged segment of the y axis.

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.

Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

apixaban vs. warfarin for atrial fibrillation

10.1056/nejmoa1107039  nejm.org 7

pared with 117 patients in the warfarin group (0.71% per year) (hazard ratio, 0.71; 95% CI, 0.54 to 0.94). Ischemic stroke occurred in 149 patients in the apixaban group and in 155 patients in the warfarin group, and an unknown type of stroke occurred in 14 patients in the apixaban group and 21 patients in the warfarin group. Among the patients with ischemic strokes, hemorrhagic transformation occurred in 12 patients in the apixaban group and 20 patients in the warfarin group. Fatal stroke occurred in 42 patients in the apixaban group and 67 patients in the warfarin group.

Key Secondary and Other Efficacy Outcomes

The rate of death from any cause was lower in the apixaban group than in the warfarin group (3.52% per year vs. 3.94% per year; hazard ratio, 0.89; 95% CI, 0.80 to 0.99; P = 0.047). The rate of death from cardiovascular causes (including death from hemorrhagic stroke) was 1.80% per year in the apixaban group and 2.02% per year in the warfarin group (hazard ratio, 0.89; 95% CI,

0.76 to 1.04), and the rate of death from noncar-diovascular causes (including fatal bleeding oth-er than that from hemorrhagic stroke) was 1.14% per year in the apixaban group and 1.22% per year in the warfarin group (hazard ratio, 0.93; 95% CI, 0.77 to 1.13). The rate of myocardial in-farction was lower in the apixaban group than in the warfarin group, but the difference was not significant (Table 2).

Bleeding

Major bleeding, as defined according to ISTH cri-teria, occurred in 327 patients in the apixaban group (2.13% per year), as compared with 462 patients in the warfarin group (3.09% per year) (hazard ratio, 0.69; 95% CI, 0.60 to 0.80; P<0.001) (Table 3 and Fig. 1B). There appeared to be an even greater reduction in the rate of serious bleeding as defined according to the Global Use of Strat-egies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) criteria for severe bleeding and accord-ing to the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) criteria for major bleeding (Table 3). The

Table 3. Bleeding Outcomes and Net Clinical Outcomes.*

OutcomeApixaban Group

(N = 9088)Warfarin Group

(N = 9052)Hazard Ratio

(95% CI) P Value

Patients with Event

Event Rate

Patients with Event

Event Rate

no. %/yr no. %/yr

Primary safety outcome: ISTH major bleeding† 327 2.13 462 3.09 0.69 (0.60–0.80) <0.001

Intracranial 52 0.33 122 0.80 0.42 (0.30–0.58) <0.001

Other location 275 1.79 340 2.27 0.79 (0.68–0.93) 0.004

Gastrointestinal 105 0.76 119 0.86 0.89 (0.70–1.15) 0.37

Major or clinically relevant nonmajor bleeding 613 4.07 877 6.01 0.68 (0.61–0.75) <0.001

GUSTO severe bleeding 80 0.52 172 1.13 0.46 (0.35–0.60) <0.001

GUSTO moderate or severe bleeding 199 1.29 328 2.18 0.60 (0.50–0.71) <0.001

TIMI major bleeding 148 0.96 256 1.69 0.57 (0.46–0.70) <0.001

TIMI major or minor bleeding 239 1.55 370 2.46 0.63 (0.54–0.75) <0.001

Any bleeding 2356 18.1 3060 25.8 0.71 (0.68–0.75) <0.001

Net clinical outcomes

Stroke, systemic embolism, or major bleeding 521 3.17 666 4.11 0.77 (0.69–0.86) <0.001

Stroke, systemic embolism, major bleeding, or death from any cause

1009 6.13 1168 7.20 0.85 (0.78–0.92) <0.001

* The bleeding outcomes were assessed in patients who received at least one dose of a study drug and events that occurred from the time the patients received the first dose of the study drug through 2 days after they received the last dose. The net clinical outcome includes all efficacy outcomes through the cutoff date for the efficacy analysis and bleeding outcomes that occurred from the time the patients received the first dose of the study drug through 2 days after they received the last dose. GUSTO denotes Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries, and TIMI Thrombolysis in Myocardial Infarction.

† The comparison of the primary safety outcome of bleeding according to the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) criteria is in the hierarchical sequence preserving a type I error.

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.

Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e

10.1056/nejmoa1107039  nejm.org8

0.50 1.00 2.00

WarfarinBetter

ApixabanBetter

All patients

Prior use of warfarin or othervitamin K antagonist

Yes

No

Age

<65 yr

65 to <75 yr

≥75 yr

Sex

Male

Female

Weight

≤60 kg

>60 kg

Type of atrial fibrillation

Permanent or persistent

Paroxysmal

Prior stroke or TIA

Yes

No

Diabetes mellitus

Yes

No

Heart failure

Yes

No

CHADS2 score

≤1

2

≥3

Level of renal impairment

Severe or moderate

Mild

No impairment

Apixaban dose

2.5 mg twice daily or placebo

5 mg twice daily or placebo

Geographic region

North America

Latin America

Europe

Asian Pacific

Aspirin use at randomization

Yes

No

ApixabanNo. of

Patients Hazard Ratio (95% CI)WarfarinSubgroup

0.25

P Value forInteraction

265 (1.60)

138 (1.5)

127 (1.8)

44 (0.9)

112 (1.7)

109 (2.2)

160 (1.5)

105 (1.8)

52 (3.2)

212 (1.4)

235 (1.7)

30 (1.1)

98 (3.2)

167 (1.2)

75 (1.9)

190 (1.5)

79 (1.6)

186 (1.6)

51 (0.9)

82 (1.4)

132 (2.8)

69 (2.7)

116 (1.7)

79 (1.1)

22 (3.3)

243 (1.5)

56 (1.3)

52 (1.8)

77 (1.1)

80 (3.1)

94 (1.9)

171 (1.5)

212 (1.27)

102 (1.1)

110 (1.5)

51 (1.0)

82 (1.3)

79 (1.6)

132 (1.2)

80 (1.4)

34 (2.0)

177 (1.2)

191 (1.4)

21 (0.8)

73 (2.5)

139 (1.0)

57 (1.4)

155 (1.2)

70 (1.4)

142 (1.2)

44 (0.7)

74 (1.2)

94 (1.9)

54 (2.1)

87 (1.2)

70 (1.0)

12 (1.7)

200 (1.3)

42 (1.0)

43 (1.4)

75 (1.1)

52 (2.0)

70 (1.3)

142 (1.2)

18,201

10,401

7,800

5,471

7,052

5,678

11,785

6,416

1,985

16,154

15,412

2,786

3,436

14,765

4,547

13,654

5,541

12,660

6,183

6,516

5,502

3,017

7,587

7,518

831

17,370

4,474

3,468

7,343

2,916

5,632

12,569

0.39

0.12

0.60

0.26

0.70

0.71

0.71

0.50

0.45

0.72

0.22

0.44

0.44

no. of events (%/yr)

A Primary Efficacy Outcome: Stroke and Systemic Embolism

Figure 2. Relative Risks of the Primary Efficacy and Safety Outcomes, According to Major Prespecified Subgroups.

Prespecified subgroups not included in the figure were subgroups according to race, ethnic group, body-mass index, number of risk factors, age of 75 years or more, and use or nonuse of clopidogrel at the time of randomization, as well as subgroups of women according to age group. Heart failure was defined as symptomatic heart failure or a left ven-tricular ejection fraction of 40% or less. The CHADS2 score, an index of the risk of stroke in patients with atrial fibrilla-tion, ranges from 1 to 6, with higher scores indicating a greater risk of stroke. TIA denotes transient ischemic attack.

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.

Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

apixaban vs. warfarin for atrial fibrillation

10.1056/nejmoa1107039  nejm.org 9

rate of intracranial hemorrhage was 0.33% per year in the apixaban group and 0.80% per year in the warfarin group (hazard ratio, 0.42; 95% CI, 0.30 to 0.58; P<0.001), and the rate of any bleed-ing was 25.8% per year in the warfarin group and

18.1% per year in the apixaban group, an abso-lute reduction of 7.7 percentage points (P<0.001). In a modified intention-to-treat sensitivity analy-sis that included the entire treatment period, there was a consistent 27% relative reduction in

0.50 1.00 2.00

WarfarinBetter

ApixabanBetter

All patients

Prior use of warfarin or othervitamin K antagonist

Yes

No

Age

<65 yr

65 to <75 yr

≥75 yr

Sex

Male

Female

Weight

≤60 kg

>60 kg

Type of atrial fibrillation

Permanent or persistent

Paroxysmal

Prior stroke or TIA

Yes

No

Diabetes mellitus

Yes

No

Heart failure

Yes

No

CHADS2 score

≤1

2

≥3

Level of renal impairment

Severe or moderate

Mild

No impairment

Apixaban dose

2.5 mg twice daily or placebo

5 mg twice daily or placebo

Geographic region

North America

Latin America

Europe

Asian Pacific

Aspirin use at randomization

Yes

No

ApixabanNo. of

Patients Hazard Ratio (95% CI)WarfarinSubgroup

0.25

P Value forInteraction

462 (3.09)

274 (3.2)

188 (3.0)

72 (1.5)

166 (2.8)

224 (5.2)

294 (3.0)

168 (3.3)

62 (4.3)

398 (3.0)

402 (3.2)

60 (2.6)

106 (3.9)

356 (2.9)

114 (3.1)

348 (3.1)

137 (3.1)

325 (3.1)

126 (2.3)

163 (3.0)

173 (4.2)

142 (6.4)

199 (3.2)

119 (1.8)

37 (6.7)

425 (3.0)

137 (3.6)

94 (3.5)

135 (2.2)

96 (4.1)

164 (3.7)

298 (2.8)

327 (2.13)

185 (2.1)

142 (2.2)

56 (1.2)

120 (2.0)

151 (3.3)

225 (2.3)

102 (1.9)

36 (2.3)

290 (2.1)

283 (2.2)

44 (1.9)

77 (2.8)

250 (2.0)

112 (3.0)

215 (1.9)

87 (1.9)

240 (2.2)

76 (1.4)

125 (2.3)

126 (2.9)

73 (3.2)

157 (2.5)

96 (1.5)

20 (3.3)

307 (2.1)

106 (2.8)

60 (2.1)

110 (1.7)

51 (2.1)

129 (2.7)

198 (1.9)

18,140

10,376

7,764

5,455

7,030

5,655

11,747

6,393

1,978

16,102

15,361

2,776

3,422

14,718

4,526

13,614

5,527

12,613

6,169

6,492

5,479

3,005

7,565

7,496

826

17,314

4,463

3,460

7,313

2,904

5,608

12,532

0.50

0.64

0.08

0.22

0.75

0.71

0.003

0.30

0.40

0.03

0.21

0.16

0.40

no. of events (%/yr)

B Major Bleeding

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.

Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

T h e n e w e ngl a nd j o u r na l o f m e dic i n e

10.1056/nejmoa1107039  nejm.org10

the rate of major bleeding in the apixaban group, as compared with the warfarin group (P<0.001). Fatal bleeding (including fatal hemorrhagic stroke), as evaluated in the intention-to-treat analysis, occurred in 34 patients in the apixaban group and 55 patients in the warfarin group.

Subgroups

The reduction in the primary outcome with apix-aban was consistent across all major subgroups (Fig. 2), and statistical tests for interaction were not significant (P>0.10) for all of the 21 pre-defined subgroups. With respect to the outcome of major bleeding, the only baseline characteris-tics for which the interaction was significant were diabetes status and renal function, with a greater reduction in bleeding among patients who did not have diabetes (P = 0.003 for interac-tion) and among patients with moderate or se-vere renal impairment (P = 0.03 for interaction).

Overall Safety Outcomes

Adverse events occurred in almost equal propor-tions of patients in the apixaban group and in the warfarin group (81.5% of the patients in the apixaban group and 83.1% of patients in the war-farin group), as did serious adverse events (35.0% and 36.5% in the two groups, respectively) (for details, see the Supplementary Appendix). The rates of abnormalities on liver-function testing and liver-related serious adverse events were sim-ilar in the two groups.

Discussion

In patients with atrial fibrillation and at least one additional risk factor for stroke, the use of apixa-ban, as compared with warfarin, significantly reduced the risk of stroke or systemic embolism by 21%, major bleeding by 31%, and death by 11%. For every 1000 patients treated for 1.8 years, apixaban, as compared with warfarin, prevented a stroke in 6 patients, major bleeding in 15 patients, and death in 8 patients. The predominant effect on stroke prevention was on hemorrhagic stroke, with prevention of a hemorrhagic stroke in 4 pa-tients per 1000 and prevention of an ischemic or unknown type of stroke in 2 patients per 1000.

The results were consistent in subgroups ac-cording to geographic region, status with respect to previous warfarin exposure, age, sex, level of renal impairment, and risk factors for stroke, as

well as in other predefined subgroups. Apixaban had an acceptable side-effect profile, with no unexpected side effects, and the rate of discon-tinuation of the study drug was lower in the apixaban group than in the warfarin group.

Warfarin is highly effective in preventing stroke in patients with atrial fibrillation but is associated with a variable response, has drug and food interactions, requires regular monitor-ing for dose adjustment, and carries a risk of bleeding (including intracranial hemorrhage). In part because of these limitations, only about half of patients who would benefit from warfa-rin therapy actually receive the drug.11 The alter-native treatment regimen with apixaban (at a dose of 5 mg twice daily), which does not require anti-coagulation monitoring, not only is more effective than warfarin for stroke prevention but also ac-complishes this goal at a substantially lower risk of bleeding and with lower rates of discontinu-ation. These findings are supported by the re-sults of the Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Pa-tients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vi-tamin K Antagonist Treatment trial (AVERROES; ClinicalTrials.gov number, NCT00496769),6 in which the same apixaban regimen, as compared with low-dose aspirin, was shown to substan-tially reduce the risk of stroke without any dif-ference in the rates of major bleeding and with lower rates of discontinuation. Although major bleeding was less common with apixaban, at a dose of 5 mg twice daily, than with warfarin in patients with atrial fibrillation, the use of the same dose of apixaban, as compared with pla-cebo, resulted in more bleeding in patients with acute coronary syndromes who were receiving both aspirin and clopidogrel.12 The significant reduction in mortality observed in our study was consistent with trends toward lower rates of death among patients receiving apixaban than among those receiving aspirin in the AVERROES trial.

Two alternative oral anticoagulants, the di-rect thrombin inhibitor dabigatran3 and the fac-tor Xa inhibitor rivaroxaban,4 have recently been shown in randomized clinical trials to be at least as effective as warfarin in preventing stroke. Each of these agents, like apixaban, has the major advantage of convenience, since there is no need for anticoagulation monitoring. In the Random-ized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy trial (RE-LY, NCT00262600) the oral di-

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.

Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

apixaban vs. warfarin for atrial fibrillation

10.1056/nejmoa1107039  nejm.org 11

rect thrombin inhibitor dabigatran administered in two doses per day was compared with open-label warfarin. The 150-mg dose of dabigatran administered twice daily, as compared with war-farin, was shown to reduce the rate of stroke, including ischemic or unspecified stroke, with a similar overall rate of bleeding, although the rate of gastrointestinal bleeding was increased. The 110-mg dose administered twice daily was associated with a rate of stroke that was similar to that with warfarin but with a lower rate of major bleeding. Both doses resulted in lower rates of intracranial hemorrhage. In our study, apixaban at a dose of 5 mg twice daily (with the recommendation to use a reduced dose in pa-tients with a predicted higher drug exposure) appears to combine the advantages of each of the two doses of dabigatran, with both a greater overall reduction in the rate of stroke and a lower rate of bleeding than the rates with warfa-rin. As compared with warfarin, apixaban is also associated with a reduction in the rate of gastro-intestinal bleeding and with consistently lower bleeding rates across age groups13 and all other major subgroups. Fewer patients receiving apixa-ban had a myocardial infarction than those re-ceiving either warfarin (in our study) or aspirin (in the AVERROES trial).

Rivaroxaban, the second new alternative, was shown to be noninferior to warfarin for the pre-vention of stroke and systemic embolism in the intention-to-treat analysis in the Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Com-pared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrilla-tion (ROCKET AF, NCT00403767).4 The rates of intracranial hemorrhage and fatal bleeding were lower with rivaroxaban than with warfarin, but there was no advantage with respect to other major bleeding. The differences between our findings and those of other trials comparing novel anticoagulants with warfarin may be re-lated to differences in the doses of drugs, the pharmacokinetic and pharmacodynamic prop-erties of the drugs,14 patient populations, or other features of the clinical-trial design. The lower risk of hemorrhagic stroke associated with all three novel anticoagulants suggests that there is a specific risk associated with warfarin, pos-sibly related to its inhibition of multiple coagula-tion factors or interaction between warfarin and tissue factor VIIa complexes in the brain.15

In conclusion, in patients with atrial fibrilla-tion, apixaban was superior to warfarin in pre-venting stroke or systemic embolism, caused less bleeding, and resulted in lower mortality.

Supported by Bristol-Myers Squibb and Pfizer.Dr. Granger reports receiving grants from AstraZeneca,

Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, the Medtronic Foun-dation, Merck, Sanofi-Aventis, Astellas, and the Medicines Com-pany, consulting fees from AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Hoffmann-La Roche, Novartis, Otsuka Phar-maceutical, Sanofi-Aventis, and the Medicines Company, and support from the Medtronic Foundation and Merck for travel, accommodations, or meeting expenses; Dr. Alexander, receiving grants from Merck/Schering-Plough and Regado Biosciences and consulting fees from Merck/Schering-Plough, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Ortho-McNeil-Janssen, PolyMedix, Regado Biosciences, and Bayer; Dr. Lopes, receiving grants from Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, and Daiichi Sankyo and consulting fees from Bristol-Myers Squibb; Dr. Hylek, receiving consulting fees from Johnson & Johnson, Boeh-ringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Merck, Pfizer, and Ortho-McNeil-Janssen and lecture fees from Boeh-ringer Ingelheim; Dr. Hanna, being an employee of Bristol-Myers Squibb and receiving stock as part of his compensation; Dr. Ansell, being a member of Bristol-Myers Squibb’s data and safety monitoring boards, receiving consulting fees from Ortho-McNeil-Janssen, Daiichi Sankyo, Boehringer Ingelheim, and Bristol-Myers Squibb, and receiving payments from Daiichi Sankyo for developing educational presentations; Dr. Atar, re-ceiving consulting fees or honoraria from Bristol-Myers Squibb; Dr. Avezum, receiving consulting fees from Boehringer Ingel-heim and GlaxoSmithKline; Dr. Bahit, receiving consulting fees or honoraria and other research support from Bristol-Myers Squibb; Dr. Diaz, receiving consulting fees or honoraria and other research support from Bristol-Myers Squibb; Dr. Ezekowitz, re-ceiving research support, honoraria, and payments for continu-ing medical education events from AstraZeneca, Amgen, Ab-bott, Servier, Johnson & Johnson, Pfizer, and Bristol-Myers Squibb; Dr. Flaker, receiving consulting fees from Boehringer Ingelheim and Sanofi-Aventis and grants from Boehringer In-gelheim and Sanofi-Aventis; Dr. Garcia, receiving consulting fees from Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Boehringer Ingelheim, and Daiichi Sankyo and payments from Boehringer Ingelheim for developing educational presentations; Dr. Geraldes, being an employee of Bristol-Myers Squibb and receiving stock or stock options annually; Dr. Gersh, receiving consulting fees from Ortho-McNeil-Janssen, Amorcyte, Abbott Laboratories, GE Healthcare, St. Jude Medical, Medispec, Merck, and Boston Sci-entific; Dr. Goto, being a board member of Bristol-Myers Squibb and Sanofi-Aventis, receiving grants from Boehringer Ingel-heim, Otuska, Eisai, Sanofi-Aventis, and Daiichi Sankyo, con-sulting fees from Eisai, lecture fees from Eisai, Otsuka, Daiichi Sankyo, Sanofi-Aventis, Bayer, Novartis, AstraZeneca, Asteras, Pfizer, Medtronics-Japan, Tanabe-Mitsubishi, Takeda, Mochida, and MSD, and payments from Bayer and Sanofi-Aventis for de-veloping educational presentations; Dr. Hermosillo, receiving consulting fees or honoraria from Bristol-Myers Squibb; Dr. Hohnloser, receiving consulting fees from Sanofi-Aventis, St. Jude Medical, Boehringer Ingelheim, Cardiome, and Medtronic Vascular and lecture fees from Sanofi-Aventis, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Boehringer Ingelheim, and St. Jude Medical; Dr. Horowitz, receiving research support from Bristol-Myers Squibb; Dr. Mohan, being an employee of Bristol-Myers Squibb and re-ceiving performance-based stock or stock options annually; Dr. Lewis, being an advisory board member for Bayer Healthcare; Dr. Lopez-Sendon, receiving grants from Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, and Bayer and consulting fees from Boehringer Ingelheim; Dr. Parkhomenko, receiving consulting

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.

Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

10.1056/nejmoa1107039  nejm.org12

apixaban vs. warfarin for atrial fibrillation

fees and grants from Borshchiagovsky Chemical-Pharmaceuti-cal Plant; Dr. Verheugt, receiving lecture fees from Bayer and AstraZeneca and consulting fees from Bayer and Daiichi Sankyo; and Dr. Wallentin, receiving grants from Bristol-Myers Squibb, Pfizer, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Schering-Plough, and Merck, consulting fees from Regado Bio-technologies, Portola, CSL Behring, Athera Biotechnologies,

Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, and GlaxoSmithKline, and lecture fees from Bristol-Myers Squibb, Pfizer, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Schering-Plough, and Merck. No other potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.

AppendixThe authors’ affiliations are as follows: the Duke Clinical Research Institute, Duke University Medical Center, Durham, NC (C.B.G., J.H.A., R.D.L., H.R.A.-K.); University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom (J.J.V.M.); Boston University Medical Center, Boston (E.M.H.); Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ (M.H., M.G., P.M.); Lenox Hill Hospital, New York (J.A.); Oslo University Hospital, Oslo (D.A.); Dante Pazzanese Institute of Cardiology, São Paulo (A.A.); ECLA Estudios Cardiológicos Latinoamérica, Rosario, Argentina (M.C.B., R.D.); University of California San Francisco, San Francisco (J.D.E.); University of Alberta, Edmonton, Canada (J.A.E.); Univer-sity of Missouri Health Care, Columbia (G.F.); University of New Mexico, Albuquerque (D.G.); Mayo Clinic, Rochester, MN (B.J.G.); Russian Cardiology Research Center, Moscow (S. Golitsyn); Tokai University School of Medicine, Kanagawa, Japan (S. Goto); Instituto Nacional de Cardiologia, Tlalpan CP, Mexico (A.G.H.); J.W. Goethe-University, Frankfurt, Germany (S.H.H.); University of Adelaide, Adelaide, Australia (J.H.); Motol University Hospital, Prague, Czech Republic (P.J.); Lady Davis Carmel Medical Center, Haifa, Israel (B.S.L.); Hospital Universitario La Paz, Madrid (J.L.L.-S.); St. John’s Medical College, Bangalore, India (P.P.); Institute of Cardiology, Kiev, Ukraine (A.P.); Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam (F.W.A.V.); Fuwai Hospital, Beijing (J.Z.); and Uppsala Clinical Research Center, Uppsala University, Uppsala, Sweden (L.W.).

References

1. Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to pre-vent stroke in patients with atrial fibrilla-tion: a meta-analysis. Ann Intern Med 1999;131:492-501.2. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Connolly S, Pogue J, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anti-coagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised con-trolled trial. Lancet 2006;367:1903-12.3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in pa-tients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51. [Erratum, N Engl J Med 2010;363:1877.]4. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvu-lar atrial fibrillation. N Engl J Med 2011. DOI: 10.1056/NEJMoa1009638.5. Raghavan N, Frost CE, Yu Z, et al. Apixaban metabolism and pharmacoki-netics after oral administration to hu-mans. Drug Metab Dispos 2009;37:74-81.6. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibril-lation. N Engl J Med 2011;364:806-17.

7. Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM, et al. Apixaban for reduction in stroke and other ThromboemboLic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. Am Heart J 2010; 159:331-9. [Erratum, Am Heart J 2010;159: 1162.]8. Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briët E. A method to deter-mine the optimal intensity of oral antico-agulant therapy. Thromb Haemost 1993; 69:236-9.9. Schulman S, Kearon C, Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Sci-entific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of anti-hemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost 2005; 3:692-4.10. Jackson K, Gersh BJ, Stockbridge N, et al. Antithrombotic drug development for atrial fibrillation: proceedings, Washing-ton, DC, July 25–27, 2005. Am Heart J 2008;155:829-40.11. Go AS, Hylek EM, Borowsky LH, Phil-lips KA, Selby JV, Singer DE. Warfarin use among ambulatory patients with nonval-

vular atrial fibrillation: the Anticoagula-tion and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) study. Ann Intern Med 1999;131: 927-34.12. Alexander JH, Lopes RD, James S, et al. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2011;365:699-708.13. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fi-brillation: an analysis of the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011; 123:2363-72.14. Frost C, Song Y, Barrett YC, Wang J, Li T, LaCreta F. Apixaban for prevention of acute ischemic events in patients with acute coronary syndromes. Presented at the XXIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Kyoto, Japan, July 23–28, 2011. poster.15. Mackman N. The role of tissue factor and factor VIIa in hemostasis. Anesth Analg 2009;108:1447-52.Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society.

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org at UPPSALA UNIVERSITETBIBLIOTEK on August 30, 2011. For personal use only. No other uses without permission.

Copyright © 2011 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.