Silvia Maria Elena CAIMMI
Un ringraziamento al Professor Pascal DEMOLY
FANS, anticonvulsivanti, perioperatori
Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo- Pavia
I falsi mitLo ha già preso e non gli ha fatto niente
Se è allergico al Paracetamolo gli do l’Ibuprofene
La mamma è allergica al
Paracetamolo quindi non glielo do
È asmatico, quindi niente aspirina
È allergico a tantissimi pneumoallergeni, gli do solo il Paracetamolo
Farmaci Anti-infiammatori Non Steroidei
Sottoclassi farmacologiche - Warner, PNAS 1999
Anti-COX2 selettiviAnti-COX2 selettivi
• Colecoxib• Colecoxib
Anti-COX1 preferenzialiAnti-COX1 preferenziali
• Acido niflumico
• Diclofenac
• Ketoprofene
• Paracetamolo • Ibuprofene• Aspirina • Piroxicam
• Acido niflumico• Diclofenac
• Ketoprofene
• Paracetamolo
• Ibuprofene• Aspirina • Piroxicam
Anti-COX2 preferenzialiAnti-COX2 preferenziali
• Nimesulide• Meloxicam
• Etodolac
• Nabumetone
• Nimesulide• Meloxicam• Etodolac
• Nabumetone
8-10 sottoclassi chimiche
Acido salicilico e derivati
acido salicilico, salicilamide, sulfasalazina, mesalazina, olsalazina, aspirina, diflunisal, benorilato
Acidi acetici
1- acidi indolacetici o indolici e derivati: indometacina, sulindac, tolmetina, tenidap2- acidi fenilacetici e simili:diclofenac, aclofenac, fenclofenac, etodolac, nabumetoneAcidi propionici et
aricarbossilicii
buprofene, flurbiprofene, ketoprofene, naprossene, alminoprofene, fenoprofene, fenbufene, acido tiaprofenico, indoprofene, suprofene, pirprofene, carprofene, oxaprozina
acido niflumico, acido flufenamico, acido meclofenamico, acido tolfenamico
fenilbutazone, oxifnbutazone, feprazone, azapropazone, sulfinpirazone
Oxicams (carbossamici del diossido di
benzotiazina)piroxicam, tenoxicam, meloxicam, sudoxicam, isoxicam
rofecoxib, colecoxib, valdecoxib, etoricoxib
nimesulide, paracetamolo
Non tutti commercializzati in Italia
Non tutti approvati per uso pediatrico
Non tutti commercializzati in Italia
Non tutti approvati per uso pediatrico
Acidi antralinici o fenamati
Pirazoloni
Coxib
Altri
La prevalenza nei pazienti pediatrici di allergia ai FANS è dello 0,3% e i farmaci maggiormente in causa sono l’acido acetilsalicilico e l’ibuprofene
Caubet et al. Diagnostic issues in pediatric drug allergy.
Current opinion 2012
Ambulatorio di allergie a FarmaciCaimmi S, DAHD® - Ospedale Universitario di Montpellier
Gen 1998-Dic 2008
0 25 50 75 100% di reazioni di ipersensibilità
0 200 400 800Numero di pazienti
ß-lattamici
ASA-FANS
paracetamolo
nestetici generali
anestetici locali
macrolidi
vaccinichinoloni
altri
1200
11,4% + (n=112)N=980
Terminologia allergologicaJohansson SGO, Allergy 2001 & 2005
Manifestazioni cliniche di ipersensibilità
IgE-dipendenti Non IgE-dipendenti
Allergiche* Non allergiche
*Meccanismo immunologico dimostrato: anticorpi e/o linfociti T attivati diretti contro il farmaco o suoi
metaboliti
*Meccanismo immunologico dimostrato: anticorpi e/o linfociti T attivati diretti contro il farmaco o suoi
metaboliti
Forme fisiopatologichedi ipersensibilità ai FANS
SOPRATTUTTO
Ipersensibilità non allergica (vecchia « intolleranza »)
effetto indesiderabile, inatteso, non farmacologico, non immuno-allergico, forse farmacogenetico (nonostante gli ultimi studi di farmacogenetica siano poco concordi)
A VOLTE
Allergia
• Tipo I (IgE-dipendente): soprattutto pirazinoloni
• Tipo IV (T-dipendenti): EPF, fotoallergie, Lyell, Stevens Johnson (+ citotossicità++)
Forme allergiche
TIPO I
TIPO IV
Risposta clinica indotta da una singola classe di FANS e buona tolleranza degli altri non chimicamente sorrelati
Forme cliniche di Ipersensibilità ai FANS
Cutaneo-mucose: orticaria-angioedema, EPF, EMP, vasculite, Stevens-Johnson, Lyell, fotoallergia
Respiratorie : rinosinusite cronica e poliposi naso-sinusale, asma indotto dall’aspirina
Altre: shock anafilattico, epatite immuno-allergica, nefropatia tubulo-interstiziale
Forme respiratorie di HS ai FANS
Rinosinusite: isolata o con AIA, precedente l’AIA di mesi o anni, a esordio brutale (virus ?), molto secernente, ostruttiva, se anosmia cercare una poliposi, accertamenti ORL e Radio
Poliposi naso-sinusale: + AIA = malattia di Fernand Widal (rinosinusite->asma->HS FANS->PNS)
Asma: 10-11% dei pazienti con asma, spesso grave e corticodipendente, con scolo nasale, seguito rapidamente da broncospasmo, a volte severo ± orticaria ± edema laringeo ± shock dopo assunzione FANS
lisofosfatidilcolina
acidoarachidonico
Fosfolipidi dimembrana
PLA2
Ciclo-ossigenasi
Lipo-ossigenasi
acetil-transferasi
paf-acetere
LeucotrieniHETE
ProstaglandineTrombossani
-
AspirinaFANS
-
F2
AIA: Aspirine Induced AsthmaDiverse ipotesi fisiopatologiche
Diminuzione della sintesi di PG Szczeklik AJRCCM 1996, Szczeklik CEA 2001
Aumentata sintesi di LT Sladek ERJ 1993
Aumentata sensibilità al LT-E4 inalato Christie ERJ 1993
Polimorfismi genetici: -444C LTC4S Sanak Lancet 1997 +, USA-Espagne –
varianti CysLTR1 Kim CEA 2006
ALOX5 Sp1 repeat Kim Allergy 2005
1993T>C TBX21 Akahoshi Hum Genet 2005
Altri SNPs Palikhe JCPT 2008
Altri aspetti geneticiMarkers genetici di HS all’aspirina
Palikhe NS et al. J Clin Pharm Ther 2008
Allergia immediata ai FANSQuando pensarci e cosa fare?
Reazione tipica (orticaria-AE, anafilassi) e rapida dopo l’assunzione di un FANS (soprattutto pirazoli) – eccezionale
Evocatrice di una allergia IgE dipendente
Limitata a una classe di FANS con buona tolleranza delle altre classi
Con test cutanei a lettura immediata positivi (soprattutto noramidopirina)
E TPO con un altro FANS negativo
www.lesallergies.fr/www.eaaci.net/
www.lesallergies.fr/www.eaaci.net/
TC
Pediatric Allergy and Immunology 24 (2013) 151–159
• (1%)-10%-20%-70% della dose cumulativa totale
• ¼- ¾ della dose totale, intervallo di 1 ora
• Asero R et al Int Arch Allergy Immunol 2013
TP sono integrati in un approccio prudente
Dopo due considerazioni: solo se altri test meno pericolosi non giungono a conclusioni rilevanti
Pensare alle necessità future del paziente
Essere nelle condizioni più sicure: accesso venoso, accesso al carrello d’urgenza, incrementare lentamente le dosi …
Aberer Allergy 2003Aberer Allergy 2003
Rispettare le controindicazioni
Reazioni di citotossicità che mettono a rischio
il paziente: TEN, Stevens-Johnson, vasculite,
DRESS/DIHS, ipersensibilità organo specifica
(citopenia, epatite, nefrite, polmonite)
Malattia autoimmune indotta da farmaco:
es. LES , pemfigo, pemfigoide
Paziente che presenta patologie severe o
instabili
Gravidanza
ß-bloccanti e malattie cardiovascolari per le
reazioni immediate Aberer Allergy 2003Aberer Allergy 2003
Test di provocazione positivo
P. D
emol
y 20
00
1. VPP dell’anamnesi2. Ricerca di co-morbidità
3. Modalità e VPN del TPO4. Scelta di alternative
1. VPP dell’anamnesi2. Ricerca di co-morbidità
3. Modalità e VPN del TPO4. Scelta di alternative
Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) – classification, diagnosis and management: review of
the EAACI/ENDA and GA2LEN/HANNA Allergy 66 (2001). Kowalski et al
Asero R et al Int Arch Allergy Immunol 2013;160:126-33
Dona I et al. Clin Exp Allergy 2010;41:86-95
SODDISFATT
O, Sig
nor
Pirocsi ?
WOW!CHE FARMACO…E PER ORA NON NOTO NESSUN EFFETTO
SECONDARIO…
AIA e Paracetamolo
Reazione crociata rara (7%) Rischio aumentato se la soglia di HA all’aspirina è bassa
Jenkins C. et coll BMJ 2004
Relazione fra la dose di aspirina che provoca la reazione (DPR) e la frequenza di cross-reattività con il paracetamolo (CR)
DP
R (
mg)
CR (%)
TPO al Cox-2?
I risultati suggeriscono di sottoporre i pazienti a test di provocazione prima di reintrodurre un anti Cox-2 inibitore, per cercare un’alternativa sicura in ambiente ospedaliero, con un equipe pronta per ogni emergenza.
I risultati suggeriscono di sottoporre i pazienti a test di provocazione prima di reintrodurre un anti Cox-2 inibitore, per cercare un’alternativa sicura in ambiente ospedaliero, con un equipe pronta per ogni emergenza.
• 403 pazienti contattati almeno 6 mesi dopo un TPO negativo a un FANS, fra il 2005 e il 2009
• Studio monocentrico• 279 pazianti hanno risposto (71%):
– 2/3 sesso femminile– Soprattutto storie di O/AE
• Quale VPN?– 133 (51%) hanno ripreso il farmaco e 215 un FANS alternativo
(82,7%)– 8 pazienti hanno reagito (O/AE, 5 con il FANS con TPO negativo e 3 con 1
altro FANS)
– 3/5 ritestati (2 negativi, 1+ -> OCI) => VPN = 97,8%– 3/215 => VPN = 97,8%Defrance C, Bousquet PJ, Demoly P. Allergy. 2011
Valore predittivo negativo dei TPO
SECONDO VOI I SONDAGGI SONO
AFFIDABILI?
SECONDO VOI I SONDAGGI SONO
AFFIDABILI?
IL 50% DI ME CI CREDE
FERMAMENTE!
IL 50% DI ME CI CREDE
FERMAMENTE!
Take messages
• TPO necessario nella maggior parte dei casi
• Il TPO riproduce in generale le stesse manifestazioni che il paziente ha presentato nel momento della reazione– Reazione durante il test spesso meno severa
• I pazienti hanno spesso malattie croniche di fondo (asma, orticaria cronica, rinosinusite)– Problema nel comprendere la reazione e
nell’eseguire il TPO
HOME
HOME
Classificazione dell’HS ai FANSCaimmi, IAAI 2012
Timing Manifestazione clinica
Tipo di reazione
Patologia sottostante
Meccanismo Numero di
reazioni
Numero di
pazienti Immediata
Rinite – asma e/o orticaria /
angioedema
Cross-reazione
Asma / rinosinusite e/o orticaria cronica
Inibizione Cox1
136
50
Orticaria / angioedema e/o
rinocongiuntivite
Indotta da molti FANS
Nessuna patologia sottostante, né atopia o rinocongiuntivite
Sconosciuto, forse correlate
a inibizione Cox1
123
46
Orticaria / angioedema /
anafilassi
Indotta da una sola molecola
Atopia o allergia alimentare o a
farmaci
IgE-mediato
42
22
Non immediata
Eruzioni fisse Reazioni bollose
cutanee gravi Eruzioni
maculopapulari Angioedema
Polmonite Meningite asettica
Nefrite Dermatite da contatto
o fotodermatite
Indotta da una sola
molecola o più
molecole
Generalmente nessuna
Meccanismo T-
cellulare (Tipo IV) Cellule T
citotossiche Cellule NK
Altri
0 0
4
2 0 0 0 0
2 2
1
Take messages
• Possiamo considerare 2 tipi di reazione: – Immediata: reazione che appare al massimo 6
ore dopo l’assunzione del farmaco
– Non immediata: reazione che appare almeno 6 ore dopo l’assunzione del farmaco
• Si raggruppano tutte le malattie croniche pensando all’esistenza di un meccanismo fisiopatologico comune che possa determinare la reazione di HS, dopo contatto con un FANS
HOME
HOME
HOME
HOME
Incidenza delle anafilassi perioperatorie
Terminologia allergologicaJohansson SGO, Allergy 2001 & 2005
Manifestazioni cliniche di ipersensibilità
IgE-dipendenti Non IgE-dipendenti(69% per gli AG) (31% per gli AG)
Allergiche* Non allergiche
*Meccanismo immunologico dimostrato: anticorpi e/o linfociti T attivati diretti contro il farmaco o suoi
metaboliti
*Meccanismo immunologico dimostrato: anticorpi e/o linfociti T attivati diretti contro il farmaco o suoi
metaboliti
Mertes PM et al, AFAR, 2004
I Segni cutanei generali: eritema, orticaria -angioedema
II Almeno 2 organi interessati: segni cutanei, sintomi respiratori (broncospasmo, tosse, dispnea, ventilazione diffi cile), sintomi digestivi
III Ipotensione arteriosa: collasso, tachicardia o bradicardia, aritmia
IV Arresto cardiaco e/o respiratorio, decesso
Grado Sintomi
Gradi di severità delle allergie IMMEDIATE
adapté de Ring & Messmer, Lancet 1977
AN
AF
ILA
SS
I
Cause di anafilassi72,2% IgE-dépendants
Cause di anafilassi
Adulti
Curari (58,1%)
Latex (19,7%)
AB (12,9%)
72,2% IgE-dipendenti
Bambini
Latex (50%)
Curari (39%)
AB (10,2%)
Mertes PM et al, JACI 2011
1989 *(n=821)
1992 *(n=813)
1994 *(n=1030)
1996 *(n=734)
1998 **(n=486)
2000 *(n=518)
2002
(n=502)2004 *
(n=406)
Curari 81,0 70,2 59,2 61,6 69,2 58,2 54,0 49,6
Latex 0,5 12,5 19,0 16,6 12,1 16,7 22,3 26,4
Ipnotici 11,0 5,6 8,0 5,1 3,7 3,4 0,8 1,4
Opiacei 3,0 1,7 3,5 2,7 1,4 1,3 2,4 1,4
Colloidi 0,5 4,6 5,0 3,1 2,7 4,0 2,8 4,6
AB 2,0 2,6 3,1 8,3 8,0 15,1 14,7 12,2
Altri 2,0 2,8 8,3 2,6 2,9 1,3 3,0 4,4
* AFAR 1990-1994-1996-1999-2004-2008
** BJA 2001 Anesthesiology 2003
Cause di anafilassi
INCIDENZA TOTALE PARI A 1:10-20.000 ANESTESIE, 1
/6.500 CURARI INIETTATI
Tutto può essere in causa!
ClorexidinaClorexidina
Garvey LH et al, JACI 2007
• Vaste applicazioni
o Un centinaio di prodotti commercializzati dal 1954
o Per la pelle, le mucose, gli strumenti chirurgici, le superfici, ma anche in dentifrici, colluttori, farmaci otologici, colliri, soluzioni per lenti a contatto, creme, lubrificanti contraccettivi, gel nei cateteri vescicali e nei CVC
o Attivo sui batteri G+ et G- (ma mediocre contro alcuni BG- / P aeruginosa), alcuni micobatteri, Candida albicans e alcuni virus (VIH)
Allergia alla clorexidinaAllergia alla clorexidina
Garvey LH et al, JACI 2007
• Allergia in aumento : o Prima causa di anafilassi
perioperatoria in Danimarca
o Prick puro (0,5%) o IDR 1/1000-1/100o IgE specifiche (CAP c8)
11/12 pazienti avevano IgE + contro 0/10 controlli
0%0%
10%10%
20%20%
30%30%
40%40%
50%50%
60%60%
70%70%
Grado I Grado II Grado III Grado IV
Curari
Latex
Antibiotici
Anafilassi
Severità
PM Mertes, MC Laxenaire et al, AFAR, 2004
• Giovane adulto 36 anni - 60 kg - 1,70 m
• Alcool +• Tabac +
• Non antecedendi chirurgici• Non trattamento farmacologico in
corso
• Carcinoma del cavo orale
LaringoscopiaLaringoscopia
• Nessuna premedicazione
• AG :– Propofol
• Obiettivo 4 - 5 � g.ml-1
– Lidocaina spray
• Tosse +++, poi
• Brutalmente:– PA dopo 2 minuti: imprendibile
– Modificazioni del tracciato ECG
– Adrenalina (100 poi 200 � g)
• Pressioni polmonari elevate dopo intubazione orotracheale
• Normalizzazione tracciato ECG• Nessun segno cutaneo• Nessun gesto chirurgico
• Prelievi eseguiti: H, T• Non risveglio dall’anestesia
(rianimazione)
H T
30 min 5,4 ng.ml-1 2,3 ng.ml-1
60 min 6,2 ng.ml-1 2,7 ng.ml-1
Lidocainemia*
30 min 18 � g.ml-1
60 min 14 � g.ml-1
Bilancio biologicoBilancio biologico
* VN <2-3 µg.ml-1
Effetti neurologiciEffetti neurologici
IdenticoIdentico per per tutti gli ALtutti gli AL
2424
2020
1616
1212
88
44
µg/mLµg/mLCollassoCollasso
Arresto respiratorioArresto respiratorio
Coma Coma
ConvulsioniConvulsioniPerdita di conoscenzaPerdita di conoscenza
Clonie Clonie Alterazioni Alterazioni visive e visive e uditiveuditive
CefaleaCefaleaPrurito linguaPrurito lingua
LidocainaLidocaina
Segni premonitoriSegni premonitori
Segni di tossicitàSegni di tossicità
Legati alla frazione libera plasmatica dell’anestetico
• AMIDI• Lidocaina• Prilocaina• Mepivacaina• Bupivacaina• Ropivacaina
• ESTERI• Procaina• Cloroprocain
a• Tetracaina
Alta incidenza di reazioni allergiche dovute al loro metabolita plasmatico ACIDO PARA-AMINO BENZOICO (PABA)
Alta incidenza di reazioni allergiche dovute al loro metabolita plasmatico ACIDO PARA-AMINO BENZOICO (PABA)
Uso anestetici locali
• Dentista• Piccola chirurgia
• Urologia
• Dermatologia• Ostetricia • Ortopedia
Incidenza di reazioni agli anestetici locali
• ESTREMAMENTE BASSA• < 0,5% degli accidenti anafilattoidi perioperatori
• Laxenaire 1992; Speca et al 2010
• 3 casi di shock in rapporto agli esteri e senza meccanismi IgE; 0 casi rilevati su 467 pazienti che arrivano all’ambulatorio di allergo –anestesia in Francia.
• Laxenaire BJA 2001
• GERAP database (1995-2006) riporta 16 casi (11 da lidocaina): 70% IgE- mediati
• Fuzier et al 2009. Pharmacoepidemiol Drug Saf
• 2-3 % delle reazioni in corso di anestesie locali• STABILE NEL TEMPO• NESSUN FATTORE DI RISCHIO
Forme allergiche
TIPO I
TIPO IV
Diagnosi di allergia agli anestetici locali
• Prick test: puro
• IDR: 1/10; puro
• Challenge con iniezione sottocutanea; 0.1 ml; 1 ml; 2 ml ogni 30 minuti.
• Recente studio di 227 test cutanei con anestetico locale: VPN test cutanei: 97%
Senza adrenalina
Senza adrenalina
PT - PT +
220 7 (5 pts) 227 (178 pts)
TPO + 6 (3 pts)* 1**
TPO- 214* 3
*= 3 reazioni cutanee**: reazione locale cutanea, non sintomi sistemici 1 paziente ha rifiutato il challenge
Mc Climon et al. Allergy Asthma Proc.2011Mc Climon et al. Allergy Asthma Proc.2011
Soluzione anestetica usata dal dentista
Da Silva G et al. J Appl Oral Sci 2013;20(4):444-8
Il metilparabene è usato anche nei cosmetici e negli alimenti.
Agisce da batteriostatico e mantiene la sterilità nella
soluzione anestetica.
Come gli ESTERI, il
metilparabene produce il
PABA come metabolita,
che è la sostanza più allergenica
degli anestetici locali
Il metilparabene è usato anche nei cosmetici e negli alimenti.
Agisce da batteriostatico e mantiene la sterilità nella
soluzione anestetica.
Come gli ESTERI, il
metilparabene produce il
PABA come metabolita,
che è la sostanza più allergenica
degli anestetici locali
Il metilparabene è stato proibito
dalla FDA in USA dalla metà
degli anni 80
Il metilparabene è stato proibito
dalla FDA in USA dalla metà
degli anni 80
Metilparabene
• Rari casi di reazioni sistemiche, dopo esposizioni parenterali
• Riportati casi di reazioni allergiche severe nel 2% dei pazienti, come unica causa di reazioni allergiche
• Macy et al 2002. The permanent Journal
• Temporanea fatica, atassia e depressione respiratoria
• Soni et al.2005. Food Chem Toxicol
• Causa di adenocarcinoma mammario, infertilità maschile- potenzialità carcinogenica
• Mason et al. 1971 Clin toxicol • Tavares et al . 2009 Reprod Toxicol
Reazione allergica o psicogena?
Criteri diagnostici da utilizzare
Mertes PM et al, JACI 2011
Bilancio diagnostico di una reazione perioperatoria
* Curari - tiopentale - latex - clorexidina
Bilancio immediato15 min - 1 h
Bilancio dopo 4-6 settimane
Istamina
Triptasi
IgE*
Test cutanei
Concentrazioni per i test cutanei
Incidenza annuale delle reazioni IgE dipendenti
Ruolo di sesso e età
Mertes PM et al, JACI 2011
AtopiaFattore di rischio in allergo-anestesia?
NO!
% Atopia* Paziente Controllo
Charpin (1988)
34% 28%
Monaret-Vautrin (1997)
44% 38%
Porri (1999)
67% 56%
Mertes (2004)
10,3% 26%
*Clinica + TC positivi a pneumoallergeni
Fattori di rischio in allergo-anestesia
• Allergia a farmaci:o Pazienti con allergia comprovata a un farmaco
utilizzato per l’anestesiao Pazienti che abbiano presentato segni clinici
evocatori di allergia nel corso di una precedente anestesia e che non siano stati investigati
• Allergia al latex: o Pazienti che presentino manifestazioni cliniche di
allergia se esposti al laticeo Bambini multi-operatio Pazienti con manifestazioni allergiche all’ingestione
di avocado, kiwi, banana, castagna, grano saraceno, …
www.sfar.org
Danimarca, Svezia: 8%
Norvegia: 90%
60-80%
50-60%
50-60%
Fattori di rischio di allergia ai curari
???
Ammonium tertiaire (NH3)
IgE anti-succinilcolina e anti-morfina nel siero di pazienti norvegesi e svedesi
• Sensibilizzazione in Norvegia, ma non in Svezia ---> spiegherebbe la differenza nella prevalenza dell’anafilassi ai curari nei due Paesi
• Tuttavia, le IgE anti-morfina hanno un basso valore predittivo ---> NON valido come test di screening
• Spiegazione possibile: utilizzo di anti-tussivi da banco in Norvegia!!!
Florvaag et al. Acta Anæsthesiol 2005 & Allergy 2006
Sensibilizzazione alla folcodinaprima/dopo il ritiro dal mercato in Norvegia
Florvaag et al. Allergy 2011
IgE specifiche prima/dopo il ritiro (Marzo 2007)
*300 pazienti atopici
Numero di shock ai curari (ritiro del Tuxi® nel Marzo 2007)
ATTO URGENTE
• Ambiente latex free• ALR, o Agevitando curari e prodotti istaminoliberatori
ATTO PROGRAMMATO
Richiedere il protocollo di anestesia
sconosciuto identificato
Visita di allergo-anestesia
Storia clinica compatibile?
sì no
Testare tutti i curari e latex(prick e/o IDR ± IgE specifiche)
Visita di allergo-anestesia
Considerare altra possibile
diagnosi
• testare i farmaci del protocollo+ latex (prick e/o IDR ± IgE specifiche)• se curaro: testarli tutti (IDR)• se AL: TC e TP
Algoritmo decisionale in paziente che riferisce reazione durante una precedente anestesia
e che non sia stato valutato da un allergo-anestesista
Mertes PM et al. JIACI 2011
Conclusioni
L’anafilassi perioperatoria è un evento molto raro, cui l’anestesista deve essere preparato
Il bilancio allergologico deve essere effettuato da personale qualificato e eseguito, in accordo con gli anestesisti, nell’immediato dopo la reazione e a 4-6 settimane di distanza dall’incidente e deve permettere di trovare l’agente responsabile e di guidare la scelta dei farmaci per le eventuali successive AG (attenzione alle reazioni crociate, nella scelta delle alternative)
Necessaria la creazione di database italiani per evidenziare incidenza, eziologia e fattori di rischio
Anticonvulsivanti
Classificazione modificata delle reazioni allergiche ai farmaci
Pichler WJ Ann Intern Med. 2003Pichler WJ Ann Intern Med. 2003
Classificazione di Gell e
Coombs adattata
Tipo di risposta immunitaria
Caratteristiche fisiopatologiche Segni clinici
Intervallo normale di comparsa dei
sintomi
Tipo I Ig E Attivazione di mastociti e basofili
Shock anafilattico, angioedema orticaria,
broncospasmo
Da qualche minuto a 1 ora dall’ultima
assunzione
Tipo II IgG e FcR Citotossicità dipendente della FcR
Citopenia Da 5 a 15 giorni
Tipo III IgG o IgM e complemento o FcR
Deposito di immunocomplessi
Malattia sierica, orticaria, vasculite
lupus-indotta
7-8gg per la m.sierica 7-21 gg per le
vasculiti
Tipo IV a Th1 (IFN- � ) Attivazione di monociti Eczema 5-21 giorni
Tipo IV b Th2 (IL-4 e IL-5) Infiammazione eosinofilica
Esantema maculo-papuloso e bolloso
2-6 settimane per le sindromi di
ipersensibilità (DRESS)
Tipo IV c Linfociti T citotossici (perforine, granzima B,
FasL)
Lisi dei cheratinociti mediata dai linfociti T
CD4- o CD8-
Esantema maculo-papuloso e bolloso e
pustoloso
Meno di 2 gg per l’EPF 7-21 gg per le sindromi di Stevens-Johnson e di Lyell
Tipo IV d Linfociti T (IL-8/ CXCL8) Reclutamento e attivazione dei neutrofili
Pustolosi esantematica acuta generalizzata
(PEAG)
Meno di 2 giorni
Gli antiepilettici che danno maggiormente reazioni sono quelli aromatici, quali carbamazepina, fenitoina e lamotrigina.
Come alternativa i farmaci non aromatici sono generalmente ben tollerati : acido valproico, topiramato
Non sono descritte cross reazioni tra gli antipeilettici non aromatici
Yang CY et al, Neurology 2011; 77: 2025-2033
Reazioni di citotossicità a mediazione cellulare
Non è un meccanismo unico, ma un insieme di più avvenimenti:•1) esocitosi granulare
Linfociti T citotossici e cellule NK
Nat Rev Immunol 2010
La Perforina crea dei pori nella membrana cellulare della cellula bersaglio, attraverso i quali può entrare il Granzyme che quindi induce l’apoptosi
Reazioni di citotossicità a mediazione cellulare
Non è un meccanismo unico, ma un insieme di più avvenimenti:•1) esocitosi granulare•2) Intervento del sistema Fas- Fas ligando (FasL) e delle citochine quali TNF� e � , prodotte dalle cellule citotossiche stesse•3) citotossicità dipendente dagli anticorpi (ADCC)
NECROSI DELLE
CELLULE EPIDERMICHE
LyellLyellStevens-JohnsonStevens-Johnson
SJS/TENFarmaci
Farmaci ad alto rischio per SJS/TEN• Allopurinolo• Carbamazepina• Cotrimoxazolo (e altri sulfonamidi)• Lamotrigina• Nevirapina• FANS (Oxicam: es. meloxicam)• Fenobarbital• Fenitoina
Farmaci a rischio moderato per SJS/TEN• Cefalosporine• Macrolidi• Chinolonici• Tetracicline• FANS (derivati dell’ASA: es. diclofenac)
Farmaci a basso rischio per SJS/TEN• Beta-bloccanti• ACE inibitori• Bloccanti dei canali del Ca++
• Diuretici tiazidici• Insulina• FANS (derivati dell’acido propionico: es. ibuprofene)
Expert Rev Clin Immunol 2011
Da 1 a 4 settimane nella maggior parte dei casi
Filkenstein. Pediatrics 2011
OUTCOME DI 55 BAMBINI CON SJS,SJS/TEN OVERLAP SYNDROME E TEN Principali triggers in età pediatrica:
•Anticonvulsivanti•Sulfonamidi•Oxicam/NSAIDs•Agenti chimici•Vaccinazioni•M.pneumoniae•Agenti virali
• Mortalità più bassa degli adulti• 50% dei casi complicanze tardive• 1 su 5 bambini: SJS ricorrente
Raison-Peyron N, Barbaud A, Demoly P.www.lesallergies.fr
Raison-Peyron N, Barbaud A, Demoly P.www.lesallergies.fr
DRESSDRESS
• Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms
• Forma grave di HS a farmaci• Tipica di alcune classi farmacologiche,
fra cui gli antiepilettici• Triade :
– Eruzione cutanea– Ipereosinofilia– Interessamento uni- o multiviscerale
Storia…
• Primi casi con gli anti-epilettici negli Anni ‘40 (Idantoina e derivati)
• « Drug-induced pseudolymphoma »• Nuove descrizioni dagli Anni ’60 con la
Carbamazepina
• Anticonvulsivant hypersensitivity syndrome
• Hypersensitivity syndrome• DRESS (1996 – Bocquet)• Rash / Reaction
Ic = 1/1000 - 1/10000 Per gli anti-comiziali
Ic = 1/1000 - 1/10000 Per gli anti-comiziali
Farmaci in causaCaboni S. Allergy 2007
• Anti-epilettici– carbamazepina; fenobarbital; fenitoina; lamotrigina;
gabapentina; …
• Allopurinolo
• Sulfamidi– sulfasalazina; antibiotici
• Minociclina• Antiretrovirali
• FANS– oxicam; colecoxib; ibuprofene; fenilbutazone
• Più recentemente: macrolidi e alcuni IPP
Farmaci in causaCaboni S. Allergy 2007
• Anti-epilettici– carbamazepina; fenobarbital; fenitoina; lamotrigina;
gabapentina; …
• Allopurinolo
• Sulfamidi– sulfasalazina; antibiotici
• Minociclina• Antiretrovirali
• FANS– oxicam; colecoxib; ibuprofene; fenilbutazone
• Più recentemente: macrolidi e alcuni IPP
Diagnosi
Diagnosi
• Segni generali– Alterazione stato generale, Febbre > 38°C
• Manifestazioni cutanee
– EMP fino a eritrodermia
– AE volto (soprattutto periorbitario)
– Interessamento mucose (fattore di gravità,
soprattutto cheilite e congiuntivite)
– Porpora
– Vescicole, bolle, a volte pustole (20%)
Interessamento sistemico
• Poliadenopatia bilateralesimmetrica con linfonodi di 1-2 cm di diametro (30-80%)
• Epatico: colestasi anitterica, citolisi (80%), finoa epatite fulminante, principale causa di decesso
• Renale: nefropatia interstiziale fino a IR (15%)
• Polmonare (15%): pneumopatia interstiziale, ARDS
• Cardiaco (meno frequente): miocardite, pericardite
• Altri interessamenti: Pancreatico, tiroideo, meningeo, intestinale
Diagnosi
Anomalie biologiche Ipereosinofilia (70- 90%): anche oltre
5000/mm3 Iperleucocitosi Sindrome mononucleosica (50-60%) Possibile ipogammaglobulinemia all’esordio
J Am Acad Dermatol. 2006Eur J Dermatol. 2006
J Am Acad Dermatol. 2006Eur J Dermatol. 2006
Esame istologico di una biopsia cutanea
Lesioni non specifiche:
• Edema del derma• Infiltrato linfocitario• Infiltrato eosinofilico• Necrosi cheratocitari a livello dell’epidermide
Allergia a farmaci e HLA
Grazie per l’attenzioneGrazie per l’attenzione