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8/19/2019 Farmacologia do metabolismo endócrino
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FARMACOLOGIA DA METABOLOGIA EENDOCRINOLOGIA
BRASÍLIA-DF.
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Elaboração
Carolina Biz Rodrigues Silva
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SUMÁRIO APRESENTAÇÃO ........................................................................................................... 4
ORGANIZAÇÃO DO CADERNO DE ESTUDOS E PESQUISA.................................................. 5
INTRODUÇÃO ................................................................................................................ 7
UNIDADE I CONCEITOS BÁSICOS DE FISIOLOGIA ENDÓCRINA .................................................. 8
CAPÍTULO 1 HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE ................................................................................ 9
CAPÍTULO 2
PANCREAS .......................................................................................................................... 17CAPÍTULO 3 TIREÓIDE ...................................................................................................... 25
CAPÍTULO 4 FISIOLOGIA SEXUAL .................................................................................... 25
UNIDADE II FARMACOLOGIA ENDÔCRINA ................................................................................... 31
CAPÍTULO 1
FARMACOLOGIA DO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE ............................... 39 CAPÍTULO 2 FARMACOLOGIA DO PÂNCREAS ENDÓCRINO ................................................... 42
CAPÍTULO 3 FARMACOLOGIA DO METABOLISMO DO COLESTEROL
E DAS LIPOPROTEÍNAS ................................................................................................. 42
CAPÍTULO 4 FARMACOLOGIA DA GLÂNDULA TIREÓIDE .......................................................... 42
CAPÍTULO 5 FARMACOLOGIA DA REPRODUÇÃO ........................................................................ 42
PARA (NÃO) FINALIZAR .............................................................................................. 107
REFERÊNCIAS .......................................................................................................... 108
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APRESENTAÇÃO
Caro aluno
A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se entendem
necessários para o desenvolvimento do estudo com segurança e qualidade. Caracteriza-se
pela atualidade, dinâmica e pertinência de seu conteúdo, bem como pela interatividade e
modernidade de sua estrutura formal, adequadas à metodologia da Educação a Distância –
EaD.
Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade dos
conhecimentos a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos específicos da área
e atuar de forma competente e conscienciosa, como convém ao profissional que busca a
formação continuada para vencer os desafios que a evolução científico-tecnológica impõe ao
mundo contemporâneo.
Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo a
facilitar sua caminhada na trajetória a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na
profissional. Utilize-a como instrumento para seu sucesso na carreira.
Conselho Editorial
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ORGANIZAÇÃO DO CADERNO
DE ESTUDOS E PESQUISA
Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em
capítulos, de forma didática, objetiva e coerente. Eles serão abordados por meio de textos
básicos, com questões para reflexão, entre outros recursos editoriais que visam a tornar sua
leitura mais agradável. Ao final, serão indicadas, também, fontes de consulta, para
aprofundar os estudos com leituras e pesquisas complementares.
A seguir, uma breve descrição dos ícones utilizados na organização dos Cadernos de
Estudos e Pesquisa.
Provocação
Pensamentos inseridos no Caderno, para provocar a reflexão sobre aprática da disciplina.
Para refletir
Questões inseridas para estimulá-lo a pensar a respeito do assuntoproposto. Registre sua visão sem se preocupar com o conteúdo do texto.O importante é verificar seus conhecimentos, suas experiências e seussentimentos. É fundamental que você reflita sobre as questões propostas.Elas são o ponto de partida de nosso trabalho.
Textos para leitura complementar
Novos textos, trechos de textos referenciais, conceitos de dicionários,exemplos e sugestões, para lhe apresentar novas visões sobre o temaabordado no texto básico.
Sintetizando e enriquecendo nossas informações
Espaço para você, aluno, fazer uma síntese dos textos e enriquecê-los com sua contribuição pessoal.
Sugestão de leituras, filmes, sites e pesquisas
Aprofundamento das discussões.
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Praticando
Atividades sugeridas, no decorrer das leituras, com o objetivo
pedagógico de fortalecer o processo de aprendizagem.
Para (não) finalizar
Texto, ao final do Caderno, com a intenção de instigá-lo a
prosseguir com a reflexão.
Referências
Bibliografia consultada na elaboração do Caderno.
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INTRODUÇÃO
Há no organismo algumas glândulas das quais a função é essencial para a vida.
São conhecidas pelo nome de "glândulas endócrinas" ou de secreção interna, porque as
substâncias por elas elaboradas passam diretamente para o sangue. Estas glândulas não
têm, portanto, um ducto excretor, mas são os próprios vasos sangüíneos que,
capilarizando-se nelas, recolhem as secreções. As glândulas endócrinas secretam
substâncias particulares que provocam no organismo funções biológicas de alta
importância: os hormônios. As principais glândulas endócrinas do organismo são o
pâncreas, a tireóide, as supra-renais, a hipófise e as gônadas.
As atividades das diferentes partes do corpo estão integradas pelo sistema nervoso
e os hormônios do sistema endócrino. As glândulas do sistema endócrino secretam
hormônios que difundem ou são transportados pela corrente circulatória a outras células do
organismo, regulando suas necessidades. As glândulas de secreção interna
desempenham papel primordial na manutenção da constância da concentração de
glucose, sódio potássico, cálcio, fosfato e água no sangue e líquidos extracelulares.
Dentre as doenças endócrino-metabólicas mais frequentes podemos citar: a
diabetes; os distúrbios da glândula tireóide; e a dislipidemia. Diante disto, os profissionais
que trabalham nessa área devem estar bem preparados para atender a estes pacientes
uma vez que muitas destas doenças não têm cura e a medicação é uma das formas de
melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Este caderno busca suprir de várias maneiras
os conhecimentos de farmacologia endócrina.
Objetivos
» Apresentar conceitos gerais sobre a fisiologia endócrina;
» Compreender a importância do correto uso dos medicamentos;
» Favorecer o aprendizado de uso dos fármacos;
» Refletir sobre o uso dos fármacos nas doenças endócrinas.
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UNIDADE I – CONCEITOS BÁSICOSDE FISIOLOGIA ENDÓCRINA
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Figura 1 - Hipotálamo e Hipófise
A adeno-hipófise é constituída por uma coleção heterogênea de numerosos tipos
celulares, tendo, cada um, a capacidade de responder a estímulos específicos, com
consequente liberação de hormônios específicos na circulação sistêmica. Há diversos
fatores hipotalâmicos de liberação ou de inibição dos hormônios na adeno-hipófise. Como
exemplo desses fatores é a somatostatina que inibe primariamente a liberação do
hormônio do crescimento (GH), mas também pode inibir a liberação do hormônio
tireoestimulante (TSH) e da prolactina. Por outro lado, o hormônio de liberação da
tireotropina (TRH) estimula primariamente a liberação de TSH, mas também pode induzir a
liberação de prolactina. As atividades superpostas de alguns fatores de liberação e fatores
de inibição da liberação, juntamente com as ações antagonistas de alguns fatores
hipotalâmicos de estimulação e de inibição são importantes para a regulação precisa das
vias secretoras.
Os hormônios da adeno-hipófise são divididos em três grupos, com base nas suas
características estruturais. Os hormônios somatotróficos, que consistem no GH e na
prolactina, possuem 191 e 198 aminoácidos de comprimento, respectivamente, e ocorrem
como proteínas monoméricas. Os hormônios glicoprotéicos, que consistem no hormônio
luteinizante (LH), no hormônio folículo-estimulante (FSH) e no hormônio tireoestimulante
(TSH), são proteínas heterodiméricas, com carboidratos fixados a certos resíduos. A
adrenocorticotropina (ACTH) pertence a uma classe distinta, visto que é processada por
proteólise a partir de uma proteína precursora maior. A resposta da adeno-hipófise a um
fator hipotalâmico é sinalizada através da ligação do fator hipotalâmico a receptores
específicos acoplados à proteína G, que estão localizados na membrana plasmática do
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tipo celular apropriado da adenohipófise. Esses receptores alteram, em sua maioria, os
níveis intracelulares de cAMP ou IP3 e de cálcio.
Os hormônios de liberação hipotalâmicos incluem: Hormônio Liberador de
Tireotropina (TRH), Hormônio Liberador de Gonadotropina (GnRH), Hormônio Liberador de
Corticotropina (CRH), Hormônio Liberador do Hormônio de Crescimento (GHRH),
Hormônio Inibidor do Hormônio do Crescimento (Somatostatina) e Fator Inibidor da
Prolactina (PIF) - Dopamina.
Os hormônios liberados pela adeno-hipófise incluem:
• TSH - Hormônio estimulador da tireóide, Tireotropina Glicoproteína cuja função
consiste em regular o crescimento e o metabolismo da tireóide e a secreção deseus hormônios (Tiroxina:T4 e Triiodotironina: T3).
• LH - Estimula as células intersticiais ovarianas e as células de Leyding testiculares
a secretarem testosterona e outros produtos que desempenham papéis importantes
na reprodução.
• FSH - Estimula as células da granulosa ovariana e as células de Sertoli testiculares
a sintetizarem e secretarem estradiol e a diversos produtos protéicos essenciais a
ovogênese e a espermatogênese
• ACTH - Hormônio polipeptídio, cuja função é de regular o crescimento e a secreção
do córtex da supra-renal. Os corticotrofos constituem 20% da adeno-hipófise, parte
distal.
• Prolactina - Hormônio protéico participa na estimulação e desenvolvimento das
mamas e na produção do leite. Ocorre hiperplasia dos lactotrofos na gravidez e
lactação (resposta ao estrogênio). A prolactina inibe a síntese e liberação GnRH
(inibir a ovulação)
• GH - Hormônio Somatrotópico - Causa crescimento de todos os tecidos capazes de
crescer e promove o aumento do número de células e o aumento das mesmas.
Efeitos do GH: Aumenta a síntese protéica em todas as células corporais, maior
mobilização de ácidos graxos a partir do tecido adiposo e sua maior utilização para
fins energéticos (lipolítico), redução da utilização da glicose em todo o corpo,
aumenta a reabsorção tubular de fosfato (aumentando a concentração plasmática
do fosfato), acelera a absorção de Cálcio pelo intestino, o GH induz a produçãohepática de diversas pequenas proteínas, somatomedinas, que agem sobre as
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cartilagens e ossos promovendo o seu crescimento, o GH também sensibiliza as
gônadas ao LH e ao FSH e dessa forma promove a maturação sexual puberal.
Os hormônios liberados pela neuro-hipófise incluem:
• ADH- Tem o papel de conservar a água corporal e regular a tonicidade dos líquidos
corporais. Sintetizado nos corpos celulares dos neurônios hipotalâmicos,
principalmente no núcleo supra-óptico. Atua nas células que revestem os túbulos
contornados distais e ductos coletores da medula renal, aumentando a
permeabilidade à água.
• Ocitocina - Promove a ejeção do leite pela mama lactante, por estimular a
contração das células mioepiteliais que revestem os ductos mamários. ContraçãoUterina. Estímulos para sua secreção: ato mamar, visão, som ou odor da criança,
dilatação da cérvice uterina.
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Figura 2 - Hormônios hipotálamo-hipofisários e suas ações em orgãos alvos.
A inibição pelo produto final controla rigorosamente a liberação de hormônios do
hipotálamo e da hipófise. Para cada sistema hipotalâmico-hipofisário–órgão-alvo, pode-se
construir um quadro integrado de como cada conjunto de hormônios afeta o sistema. Cada
uma dessas vias, incluindo um ou mais fatores hipotalâmicos, seu tipo de célula-alvo da
hipófise e a glândula ou glândulas-alvo finais, é designada como eixo endócrino. O termo
“eixo” é utilizado para referir-se a um dos múltiplos sistemas homeostáticos controlados
pelo hipotálamo e pela hipófise. Um modelo simplificado consiste em cinco eixos
endócrinos, com um único tipo de célula adeno-hipofisária no centro de cada eixo.
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2 – HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
O eixo hipotalâmico-hipofisário–hormônio do crescimento (Fig. 2) regula diversos
processos gerais que promovem o crescimento. O hormônio do crescimento é inicialmente
expresso em altas concentrações durante a puberdade; nessa ocasião, a secreção de
hormônio do crescimento é pulsátil, e os maiores pulsos são habitualmente observados à
noite, durante o sono. O GH atua diretamente sobre os adipócitos para aumentar a lipólise
e sobr0e os hepatócitos para estimular a gliconeogênese. Os efeitos anabólicos do
hormônio do crescimento são mediados, em sua maioria, por fatores de crescimento
semelhantes à insulina, especialmente o fator de crescimento semelhante à insulina 1
(IGF-1), um hormônio liberado pelos hepatócitos em resposta à estimulação pelo hormônio
do crescimento.
A secreção de hormônio do crescimento é intensificada pelo GHRH e inibida pela
somatostatina. Um segundo peptídio endógeno de liberação do hormônio do crescimento,
a grelina, promove a secreção de hormônio do crescimento pelos somatótrofos,
estimulando o receptor secretagogo do hormônio do crescimento (receptor GH-S), um
receptor que é distinto do receptor de GHRH. A grelina e o GHRH atuam de modo
sinérgico sobre a liberação do hormônio do crescimento.
Figura 3 - Eixo hipotalâmico-hipofisário–hormônio do crescimento
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Todos os efeitos do GH resultam de suas interações com o receptor de GH. Este é
um receptor de superfície celular de ampla distribuição, que pertence à superfamília dos
receptores de citocinas e compartilha uma semelhança estrutural com o receptor de
prolactina. A ativação do receptor ocorre com a ligação de uma única molécula de GH a 2moléculas receptoras idênticas. O dímero de receptores acoplados por ligante leva a
fosforilação de uma serie de proteínas citoplasmáticas que medeiam eventos da
sinalização celular.
A incapacidade de secretar hormônio do crescimento ou de aumentar a secreção
de IGF-1 durante a puberdade resulta em retardo do crescimento. A deficiência de
hormônio do crescimento resulta mais comumente da liberação hipotalâmica deficiente de
GHRH (doença terciária) ou de insuficiência hipofisária (doença secundária).
Uma vez diagnosticado o retardo e a deficiência hormonal o tratamento é em sua
maioria por reposição hormonal através de hormônio de crescimento humano
recombinante também conhecido como somatropina.
Existem casos clínicos que resultam no excesso de hormônio do crescimento. Em
geral, o excesso de hormônio do crescimento apresenta duas formas diferentes de
apresentação da doença, dependendo da ocorrência do excesso de hormônio do
crescimento antes ou depois do fechamento das epífises dos ossos. Ocorre gigantismoquando o hormônio do crescimento é secretado em níveis anormalmente altos antes do
fechamento das epífises, visto que o aumento dos níveis de IGF-1 promove um
crescimento longitudinal excessivo dos ossos. Após o fechamento das epífises, os níveis
anormalmente altos de hormônio do crescimento provocam acromegalia. A acromegalia
ocorre em conseqüência do fato de que o IGF-1, embora não possa mais estimular o
crescimento dos ossos longos, ainda tem a capacidade de promover o crescimento dos
órgãos profundos e do tecido cartilaginoso.
Nos dois casos citados, tanto na acromegalia como no gigantismo, O tratamento
padrão para o adenoma de somatótrofos consiste na remoção cirúrgica do tumor, porém
será necessária terapia adjuvante que pode ser com análogos da somatostatina, agonistas
da dopamina e antagonistas de receptores de GH.
3 – PROLACTINA
As ações fisiológicas da prolactina envolvem a regulação do desenvolvimento da
glândula mamária e a biossíntese e secreção das proteínas do leite. Ela é secretada pelas
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células lactrótoficas da adeno-hipófise. A síntese e a secreção de prolactina na hipófise
fetal começam durante as primeiras semanas de gestação. Os níveis séricos de prolactina
declinam logo após o nascimento.
Enquanto os níveis séricos de prolactina permanecem baixos durante toda a vida
nos indivíduos normais do sexo masculino, apresentam-se ligeiramente elevados nas
mulheres com ciclos normais. Os níveis de prolactina aumentam acentuadamente durante
a gravidez, atingem um valor máximo a termo e depois caem, a não ser que a mãe
amamente a criança. Durante a lactação, a secreção de prolactina é estimulada pela
sucção ou pela manipulação da mama. Os níveis aumentados de prolactina acabam
suprimindo a síntese de estrógeno uma vez que a mesma antagoniza a liberação de
GnRH, como resultado há diminuição dos hormônios LH e FSH, mecanismo este
importante para inibir ovulação da mulher enquanto estiver amamentando.
Muitos dos fatores fisiológicos que influenciam a secreção de prolactina
assemelham-se aos que afetam a secreção de GH. Assim, o sono, o estresse, a
hipoglicemia, o exercício e o estrogênio aumentam a secreção de ambos os hormônios. A
atividade das células lactrótoficas diminui em resposta à secreção hipotalâmica de
dopamina. O TRH pode aumentar a liberação de prolactina. Ao contrário de outras células
da adeno-hipófise, os lactótrofos sofrem inibição tônica pelo hipotálamo, que é
presumivelmente mediada pela liberação hipotalâmica de dopamina. Por conseguinte, uma
doença capaz de interromper o sistema porta hipotalâmico-hipofisário resulta em
diminuição da secreção da maioria dos hormônios da adeno-hipófise, porém causa
aumento da liberação de prolactina.
Os efeitos da prolactina resultam de interações com receptores específicos
amplamente distribuídos entre uma variedade de tipos de células em muitos tecidos. O
receptor de prolactina é estruturalmente relacionado com os receptores de GH e utiliza
mecanismos semelhantes de sinalização, a dimerização induzida pelo hormônio recruta eativa JaK cinases.
4 – EIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO–TIREÓIDE
A Tireóide é a glândula endócrina encontrada em quase todos os vertebrados e
localizada na parte anterior do pescoço e em cada lado da traquéia, com dois lóbulos
ligados por um istmo. Os dois hormônios tireoidianos, tiroxina (T4) e triiodotironina (T3),
afetam a maioria dos órgãos, incluindo o coração, cérebro, fígado, rins e pele, entre outros.
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O funcionamento da tireóide é controlado pela ação do TSH (hormônio estimulante
da tireóide), que é um hormônio produzido pela hipófise, que por sua vez é estimulada pelo
TRH (tireotropina) produzido no hipotálamo. A partir da 11ª a 12ª semana de idade
gestacional ela é capaz de sintetizar e secretar hormônios tireoidianos sob estímulo do(TSH) fetal. Tanto o TSH quanto o hormônio tireoidiano fetais são necessários para o
desenvolvimento intra-uterino normal do sistema nervoso central (SNC) e do esqueleto.
A regulação da secreção de hormônio tireoidiano pelo TSH está sob controle por
retroalimentação negativa (efeito feedback ). O T3 e T4 circulantes agem na hipófise para
diminuir a secreção de TSH; se os níveis destes caírem, a secreção de TSH aumenta. O
T3 e T4 quando livres, e não as porções ligadas a proteínas regulam o débito hipofisário de
TSH. A hipófise é capaz de desiodar T4 em T3, e este último age como efetor final do
bloqueio do TSH. Na circulação, a forma do hormônio em maior quantidade é o T4, devido
a sua menor velocidade de depuração metabólica e renovação fracional em comparação à
T3.
As acoes biológicas do TSH são deflagradas por meio da sua interação com
receptores, acoplados a proteína Gs, localizados na membrana das células foliculares
tireoidianas. Dessa interação resulta a ativação do sistema enzimático adenilil-ciclase e
consequente aumento da geração intracelular de AMPc.
5 – EIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO-SUPRARRENAL
Os neurônios do núcleo paraventricular do hipotálamo sintetizam e secretam o
hormônio de liberação da corticotropina (CRH). Após ser transportado pelo sistema porta
hipotalâmicohipofisário, o CRH liga-se a receptores de superfície celular localizados nos
corticótrofos da adeno-hipófise. A ligação do CRH estimula a síntese e a liberação do
hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) pelos corticótrofos. O ACTH é sintetizado como
parte da proopiomelanocortina (POMC), um polipeptídio precursor que é clivado em
múltiplas moléculas efetoras. Além do ACTH, a clivagem da POMC produz o hormônio
melanócito-estimulante (MSH), a lipotropina e a endorfina. O MSH possui efeitos sobre a
pigmentação da pele, o comportamento alimentar e o peso corporal. Devido a
semelhanças estruturais entre o ACTH e o MSH, o ACTH em altas concentrações pode
ligar-se aos receptores de MSH e ativá-los.
Uma vez secretado, o ACTH liga-se a receptores de ACTH localizados sobre
células do córtex da supra-renal. O ACTH estimula a síntese e a secreção de hormôniosesteróides adrenocorticais, incluindo glicocorticóides, androgênios e mineralocorticóides. O
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Na puberdade, a secreção de esteróides sexuais estrogênicos é estimulada por um
aumento na secreção dos hormônios do hipotálamo (GnRH) e da adeno-hipófise (FSH e
LH). Os esteróides sexuais estrogênicos são responsáveis pela maturação dos órgãos
reprodutores e pelo desenvolvimento das características sexuais secundárias, bem comopor uma fase de crescimento acelerado, seguida de fechamento das epífises dos ossos
longos. A partir deste momento, os esteróides sexuais estão envolvidos na regulação das
alterações cíclicas expressas no ciclo menstrual e são importantes durante a gravidez.
O hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH) do hipotálamo atua sobre a
adeno-hipófise, liberando as gonadotropinas - o hormônio folículo estimulante (FSH) e o
hormônio luteinizante (LH) - , que atuam sobre o ovário.
As gonadotropinas estimulam o desenvolvimento do folículo. O FSH é o principal
hormônio que estimula a liberação de estrogênio. O LH estimula a ovulação na metade dociclo e constitui o principal hormônio que controla a secreção subseqüente de progesterona
pelo corpo lúteo.
O estrogênio controla a fase proliferativa do endométrio e exerce efeitos de
retroalimentação negativa sobre a adeno-hipófise. A progesterona controla a fase
secretária posterior e exerce efeitos de retroalimentação negativa tanto no hipotálamo
quanto na adeno-hipófise.
Se houver implantação de um óvulo fertilizado, o corpo lúteo continua secretando
progesterona. Após a implantação, a gonadotropina coriônica humana (HCG) do córion
toma-se importante, e, mais tarde, durante a gravidez, a progesterona e outros hormônios
são secretados pela placenta.
6 - HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO (ADH) E OCITOCINA
O ADH é um hormônio peptídico produzido por células magnocelulares do
hipotálamo. As células nessa região possuem osmorreceptores que têm a capacidade de
perceber mudanças na osmolaridade extracelular. O aumento da osmolaridade estimula a
secreção de ADH das terminações nervosas na neuro-hipófise. O ADH liga-se a dois tipos
de receptores, V1 e V2. Os receptores V1, que se localizam nas arteríolas sistêmicas,
medeiam a vasoconstrição. Essa propriedade deu ao ADH o seu nome alternativo,
vasopressina. Os receptores V2, que se localizam no néfron, estimulam a expressão de
canais de água na superfície celular para aumentar a reabsorção de água no ducto coletor.
Essas duas ações do ADH combinam-se para manter o tônus vascular através de: (1)
elevação da pressão arterial; e (2) aumento da reabsorção de água.
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A ruptura da homeostasia do ADH resulta em duas situações fisiopatológicas
importantes. A secreção excessiva de ADH provoca a síndrome de secreção inapropriada
de ADH (SIADH). A secreção deficiente de ADH ou a resposta diminuída ao hormônio
provoca diabetes insípido.
A ocitocina é um hormônio peptídico produzido pelas células paraventriculares do
hipotálamo. Muitas das funções fisiológicas conhecidas da ocitocina envolvem a contração
muscular; dois desses efeitos consistem na liberação de leite durante a lactação e nas
contrações uterinas. Na resposta de ejeção do leite, os estímulos para o hipotálamo
provocam a liberação de ocitocina das terminações nervosas para o sangue na neuro-hipófise. A ocitocina provoca contração das células mioepiteliais que circundam os alvéolos
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da glândula mamária, constituindo uma importante ação fisiológica durante a
amamentação.
Faca agora um resumo com os principais hormonios secretados pelo eixo hipotalamo-hipofise.
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CAPÍTULO 2 PANCREAS
1 – INTRODUÇÃO
O pâncreas é um órgão glandular que contém tecido tanto exócrino quanto
endócrino. A porção exócrina — que constitui 99% da massa pancreática — secretabicarbonato e enzimas digestivas no trato gastrintestinal (GI). Espalhadas dentro do tecido
exócrino encontram-se pequenas ilhas de tecido endócrino que secretam hormônios
diretamente no sangue e cujo número atinge quase um milhão. Essas minúsculas
glândulas endócrinas, coletivamente denominadas ilhotas de Langerhans, incluem vários
tipos celulares diferentes, que secretam hormônios diferentes. As células liberam glucagon;
as células liberam insulina; as células liberam somatostatina e gastrina; e as células PP
liberam polipeptídio pancreático. A primeira alusão ao tecido insular pancreático foi feita em 1869 por Paul
Langerhans, que descreveu aglomerados de células formando estruturas arredondas ou
ovóides, dispersas no tecido acinar pancreático. Essas estruturas passaram para a
literatura com o nome de ilhotas de Langerhans ou simplesmente ilhotas pancreáticas.
Verificou – se posteriormente que essas estruturas eram formadas por pelo menos quatro
tipos de células; As células A ou α secretam o glucagon, as células B ou β secretam a
insulina, constituindo de 60 a 80% das ilhotas, as células δ ou D secretam a somatostatina
e as células PP ou F secretam o polipeptídeo pancreático (Fig. 4).
O armazenamento de nutrientes para posterior liberação na circulação permite que
a vida prossiga na ausência de ingestão contínua de alimentos. A insulina e o glucagon
constituem os principais hormônios envolvidos no controle da captação, utilização,
armazenamento e liberação desses nutrientes. A insulina promove a captação e o
armazenamento da glicose e de outras pequenas moléculas que contêm energia. Os
hormônios “contra-reguladores” — glucagon, catecolaminas (isto é, norepinefrina e
epinefrina do sistema nervoso simpático e da medula supra-renal), glicocorticóides (isto é,
cortisol do córtex da supra-renal) e hormônio do crescimento (da hipófise) — antagonizam
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a ação da insulina e promovem a liberação de nutrientes. O nível de glicemia é facilmente
medido e proporciona uma orientação acurada sobre o equilíbrio da insulina e dos
hormônios contra-reguladores. Esse equilíbrio normalmente mantém os níveis de glicose
dentro de uma faixa estreita (70–120 mg/dL), independentemente da ingestão recente dealimentos. A hipoglicemia é perigosa, visto que os órgãos do corpo — particularmente o
cérebro — dependem de um suprimento constante de glicose para o seu funcionamento
apropriado. Por outro lado, a hiperglicemia crônica é tóxica para numerosas células e
tecidos.
Figura 4 – Pâncreas e ilhotas de Langerhans
O hormônio leptina recém-identificado regula o balanço energético em longo prazo
e a resposta neuroendócrina ao armazenamento de energia. A leptina é secretada pelos
adipócitos, e a sua concentração no plasma é proporcional à massa total de gordura. Por
conseguinte, a leptina sinaliza ao sistema nervoso central a quantidade de energia — na
forma de tecido adiposo — que é armazenada no corpo. A leptina promove a anorexia
(diminuição do apetite) e permite ao sistema endócrino desempenhar funções que
consomem energia, como crescimento, reprodução e manutenção de uma alta intensidadede metabolismo. Alternativamente, a ausência de leptina nos estados de inanição resulta
em aumento do apetite e comprometimento das funções que consomem energia.
2 – INSULINA
A síntese da insulina inicia-se no retículo endoplasmático rugoso das células B
pancreáticas, a partir de uma molécula precursora contendo 110 aminoácidos, denominada
pré-proinsulina, que logo sofre clivagem perdendo 24 aminoácidos do peptídeo sinal daregião aminoterminal da cadeia B transformando em proinsulina. A molécula da proinsulina
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sofre modificações, as duas cadeias de peptídeos A e B são ligadas por duas pontes de
dissulfeto, A7-B7 e A20-B19, e na cadeia A também é observada outra ponte de dissulfeto
entre A7 e A11. A proinsulina é transportada em vesículas para o complexo de Golgi, onde
é armazenada, juntamente com as enzimas endopeptidases dependentes de Ca++
, PC2 ePC3, responsáveis pela clivagem proteolítica em quatro aminoácidos básicos, liberando o
peptídeo de conexão, peptídeo C, dando origem a insulina. A insulina é transportada
envolvida pela membrana originária do aparelho de Golgi, formando os grânulos de
secreção. Esses grânulos movimentam-se em direção à membrana citoplasmática por
meio de um sistema de microtúbulos e microfilamentos. A insulina existe como
monômeros, dímeros e hexameros, coordenadas pelo zinco e estocadas nas vesículas. O
monômero é a forma biológica mais comum. Assim, a forma da insulina circulante é um
monômero, consistindo de duas cadeias de peptídeos A e B com 21 e 30 aminoácidos,respectivamente, na espécie humana e um peso molecular de 5734 Da.
A secreção de insulina é estimulada por substratos energéticos metabolizáveis pela
célula B pancreática, sendo a glicose o secretagogo mais importante. A glicose é
transportada para o interior da célula B por uma proteína integral de membrana,
denominada Glut2. Após entrar na célula B, a glicose é fosforilada à glicose-6-fosfato (G-
6-P) por duas enzimas: a hexoquinase IV (glicoquinase) de baixa afinidade (Km entre 6 a
11mmol/L) e a hexoquinase I de alta afinidade (Km < 0,1mmol/L). Entretanto, a enzima de
alta afinidade é fortemente inibida pela glicose-6-fosfato e, em menor grau, pela frutose-1-
6-difosfato, o que transfere para a glicoquinase o papel preponderante na fosforilação da
glicose nas células B. Esse mecanismo funciona como “válvula de segurança”, permitindo
a formação de glicose-6-fosfato, em concentrações fisiológicas e suprafisiológicas de
glicose no sangue. Confere ainda à glicoquinase papel fundamental na regulação do fluxo
glicolítico e, portanto, na secreção de insulina, o que caracteriza essa enzima como o
sensor da glicose nas células secretoras de insulina.
O destino preferencial da G-6-P na célula B é a glicólise. Menos de 10% da G-6-P
vai para a via da pentose fosfato e, além disso, as enzimas da síntese de glicogênio
apresentam atividade baixa na célula B. O piruvato formado no citoplasma é transportado à
mitocôndria, onde é convertido a acetil-CoA pela piruvato desidrogenase (PDH).
Subseqüentemente, acetil-CoA entra no ciclo de Krebs levando a um aumento de
nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) e flavina adenina dinucleotídeo (FADH2). O
metabolismo de glicose gera ATP e a fração ATP/ADP aumenta no citoplasma. Essa
relação ATP/ADP aumentada provoca o fechamento dos canais de potássio e a
conseqüente despolarização da membrana celular que abre canais de cálcio, sensíveis à
voltagem. O aumento do influxo de cálcio para a célula B resulta em despolarização
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suplementar da membrana plasmática e desencadeamento do processo exocitótico A
estimulação das células B pela glicose leva à ativação de isoformas da fosfolipase C
(PLC), promovendo a hidrólise de fosfolípides de membrana e gerando inositol 1-4-5-
trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 ativa os canais de cálcio localizados namembrana do retículo endoplasmático com a saída de cálcio da organela e aumento da
concentração desse íon no citossol. O DAG, por sua vez, também produz o mesmo efeito
sobre a concentração de cálcio intracelular, ao ativar os canais de cálcio sensíveis à
voltagem da membrana plasmática, permitindo a passagem do cátion do meio extracelular
para o intracelular. O DAG também ativa a proteína quinase C (PKC) que, por sua vez,
ativa proteínas dos grânulos secretórios de insulina que, juntamente com o Ca++,
promoverão a ativação do sistema de microtúbulos e microfilamentos, responsável pela
translocação desses grânulos para as proximidades da membrana plasmática econseqüente exocitose.
Outra função proposta para a PKC é de ativação da adenilato ciclase (que também
ocorre por outros mecanismos, durante a glicólise) com o conseqüente aumento do
conteúdo intracelular de AMPc .A indução da produção de AMPc ativa a proteína quinase
A (PKA), que parece agir nos processos de síntese protéica da célula. A PKA pode, ainda,
estimular a secreção de insulina por duas maneiras distintas: 1) pela fosforilação do canal
de Ca++, sensível à voltagem, permitindo a entrada do íon na célula; 2) pela fosforilação de
alguns componentes não tão específicos da maquinaria secretória, mas que garantem a
sua eficiência. Nas condições de jejum a concentração no sangue é de 0,5 ng/ml. Após
alimentação a secreção aumenta rapidamente. Circula como monômeros chegando aos
tecidos alvos de sua ação, que será posteriormente discutida. Há um acúmulo
principalmente no fígado e rim, pouco no cérebro e hemácias. A meia vida é de 5 a 6 min.
A degradação da insulina ocorre no fígado, rim e músculos. Nos hepatócitos, 50% da
degradação ocorre via internalização da insulina e receptor por endocitose; mas, nas
células endoteliais a insulina pode ser liberada intacta. A excreção é feita pela via urinária.
Quando liberada no plasma, a insulina pode interagir com diversos tecidos como
músculo esquelético, fígado, tecido adiposo, SNC, pâncreas, coração, entre outros. Esse
hormônio liga-se a um receptor do tipo tirosina-quinase localizado na superfície da
membrana plasmática e provoca uma cascata de reações que vai culminar na translocação
da proteína transportadora de glicose (GLUTs) até a superfície da membrana onde a
glicose será internalizada.
Em nível molecular, a sinalização intracelular da insulina (Fig. 5) começa com a sua
ligação a um receptor específico de membrana, uma proteína heterotetramérica comatividade quinase, composta por duas subunidades α e duas subunidades β, que atua
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como uma enzima alostérica onde a subunidade α inibe a atividade tirosina quinase da
subunidade β. A ligação da insulina à subunidade a permite que a subunidade b adquira
atividade quinase levando a alteração conformacional e autofosforilação, que aumenta
ainda mais a atividade quinase do receptor. Uma vez ativado, o receptor de insulinafosforila vários substratos protéicos em tirosina. Atualmente, dez substratos do receptor de
insulina já foram identificados.
Quatro desses pertencem à família dos substratos do receptor de insulina, as
proteínas IRSs. Outros substratos incluem Shc, Gab-1, p60dok,Cbl, JAK2 e APS. A
fosforilação em tirosina das proteínas IRSs cria sítios de reconhecimento para moléculas
contendo domínios com homologia a Src 2 (SH2). Dentre estas se destaca a
fosfatidilinositol 3–quinase (PI 3-quinase). A PI 3-quinase é importante na regulação da
mitogênese, diferenciação celular e transporte de glicose estimulada pela insulina.
A PI-3 quinase foi originalmente identificada como um dímero composto de uma
subunidade catalítica (p110) e uma subunidade regulatória (p85). A ligação dos sítios
YMXM e YXXM (onde Y= tirosina, M= metionina e X= qualquer aminoácido) fosforilados
das proteínas IRSs ao domínio SH2 da subunidade p85 da PI 3 –quinase ativa o domínio
catalítico associado. A enzima catalisa fosforilação dos fosfoinositídeos na posição 3 do
anel de inositol produzindo fosfatidilinositol-3-fosfato, fosfatidilinositol-3,4-difosfato e
fosfatidilinositol- 3,4,5-trifosfato. Então a enzima PI3-K fosforila em serina a proteína AKT
tendo como um dos efeitos a translocação das vesículas de GLUT 4 até a superfície da
membrana, onde ocorrerá a internalização da glicose.
Efeitos da insulina no metabolismo dos carboidratos:
• aumento no transporte de glicose através da membrana celular
• aumento na disponibilidade de glicose no líquido intracelular
• aumento na utilização de glicose pelas células
• aumento na glicogênese (polimerização de glicose, formando
glicogênio), principalmente no fígado e nos músculos
• aumento na transformação de glicose em gordura
Efeitos da insulina no metabolismo das proteínas:
• aumento no transporte de aminoácidos através da membrana celular
• maior disponibilidade de aminoácidos no líquido intracelular
• aumento na quantidade de RNA no líquido intracelular
• aumento na atividade dos ribossomas no interior das células
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• aumento na síntese protéica
• redução na lise protéica
• aumento no crescimento
Efeitos da insulina no metabolismo das gorduras:
• aumento na transformação de glicose em gordura
• redução na mobilização de ácidos graxos dos tecidos adiposos
• redução na utilização de ácidos graxos pelas células
Figura 5. Mecanismo de ação da insulina
3 – GLUCAGON
Secretado pelas células alfa das ilhotas de Langerhans, é muito importanteprincipalmente para evitar que ocorra uma hipoglicemia acentuada no organismo de uma
pessoa. Quando a concentração de glicose no sangue atinge valores baixos, as células
alfa das ilhotas de Langerhans liberam uma maior quantidade de glucagon. O glucagon,
então, faz com que a glicose sanguínea aumente e retorne aos valores aceitáveis como
normal. Os principais mecanismos através dos quais o glucagon faz aumentar a glicemia
são:
• Aumento na glicogenólise (despolimerização do glicogênio armazenado nostecidos, liberando glicose para a circulação)
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• Aumento na gliconeogênese, através do qual elementos que não são
carboidratos (proteínas e glicerol) transformam-se em glicose.
4 – RESISTÊNCIA À INSULINA E DIABETES
O termo resistência à insulina é definido como uma resposta biológica subnormal a
uma determinada concentração deste hormônio. Na maioria dos casos, o termo resistência
à insulina é empregado tendo-se como referência o controle glicêmico, refletindo um efeito
inadequado da insulina na homeostase da glicose, ocorrendo uma falha no mecanismo de
transdução do sinal levando a uma menor captação de glicose nos tecidos periféricos.
Estudos mostram que a fosforilação em serina dos IRS poderiam atenuar o sinal insulínico,
e ser uma provável causa de resistência à insulina. Resultados indicam que a fosforilaçãoem serina das proteínas IRS serve como um mecanismo de feedback negativo inibindo a
atividade das proteínas IRS. A fosforilação em serina pode induzir a dissociação das
proteínas IRS a partir do receptor de insulina , bloqueando os sítios de fosforilação em
tirosina de proteínas IRSs e induzindo a degradaçâo dessas proteínas. Agentes como
ácidos graxos livres, citocinas, angiotensina II, endotelina-1, aminoácidos, estresse celular
e hiperinsulinemia, induz resistência à insulina, por levar a fosforilação em serina de irs1.
Diabetes Melito (DM) é a doença mais conhecida e freqüente que acomete o
pâncreas endócrino; existem outras patologias com distúrbios da função endócrina
pancreática por lesão direta desse órgão, tais como insulinoma, nesidioblastose,
glucagonoma, somatostatinoma. DM é uma síndrome metabólica, uma doença crônica (em
2025 previsão é de 300 milhões de indivíduos com a doença, hoje está por volta de 170
milhões, 20% no Brasil segue orientação médica), caracterizada por hiperglicemia, como
conseqüência de uma deficiência na secreção de insulina, diminuição na resposta do
tecido periférico à insulina (resistência à insulina) ou ambos. Embora vários processos
patológicos podem levar ao DM, como por exemplo doenças do pâncreas exócrino,endocrinopatias, drogas e produtos químicos, a grande maioria da DM pode ser classifica
em Diabetes tipo 1 (insulina dependente) e tipo 2 (não insulina dependente). A nova
classificação baseia-se na etiologia do diabetes melito.
DM 1- a deficiência da insulina é conseqüência da destruição das células B pancreáticas,
doença autoimune. A manifestação clínica é abrupta, hiperglicemia e cetoacidose, porém
sabe-se que as primeiras manifestações clínicas são precedidas por um período
silencioso, ou pré-hiperglicêmico de duração variável, com perda da massa e função das
células B com participação de fatores genéticos e ambientais. Esta fase é caracterizada
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pelo aparecimento de anticorpos contra ilhotas (ICA), anti-insulina (IAA), anti-
descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) e contra tirosina fosfatase (IA2). DM 1 idiopática
também é observada, não havendo evidência da presença destes anticorpos.
DM 2 – é a mais comum, 7,6% em indivíduos 30-69 anos no Brasil. Normalmente acomete
indivíduos com resistência à insulina, mas não aparece em todas as pessoas com
resistência, mas somente naquelas com defeito na capacidade de secretar a insulina, tal
que, a secreção pancreática falhou em compensar a resistência à insulina. Os estudos da
medida da concentração plasmática, após o estímulo com glicose (teste de tolerância à
glicose) mostram a perda do primeiro pico da secreção da insulina e graus variados da
diminuição do segundo pico de secreção de insula são observados. A resistência à insulina
pode ser manifestada como conseqüência da obesidade, vida sedentária, envelhecimento,
resultando hiperglicemia e diabetes, hipertensão, dislipidemia (aumenta triglicérides e LDL,
diminui HDL). Assim, a diabetes tipo II é caracterizada pela hiperglicemia, resistência à
insulina e alteração na secreção de insulina e está associada com dislipidemia,
hipertensão e obesidade. Mesmo no DM 2 há uma progressiva perda das células beta,
resultando na deficiência de insulina necessitando da terapia com a insulina
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CAPÍTULO 3 TIREOIDE
1 – INTRODUÇÃO
Etimologicamente o seu nome deriva de Tireos (escudo das falanges romanas) e
oide (em forma de) uma vez que na espécie humana se encontra sobreposta à cartilagemdo mesmo nome, que tem essa configuração. A Tireóide é a glândula endócrina
encontrada em quase todos os vertebrados e localizada na parte anterior do pescoço e em
cada lado da traquéia, com dois lóbulos ligados por um istmo. Os dois hormônios
tireoidianos, tiroxina (T4) e triiodotironina (T3), afetam a maioria dos órgãos, incluindo o
coração, cérebro, fígado, rins e pele, entre outros.
Esses dois hormônios armazenam-se no interior dos folículos e, aos poucos, são
liberados para a corrente sanguínea, por onde atingem todos os tecidos, promovendo um
importante estímulo no metabolismo celular. São responsáveis, respectivamente, por 90%
e 10% do débito total da tireóide. Além desses dois, a tireóide produz o chamado T3
reverso, ou rT3, que atua de forma conjugada com T3 e T4. O T4 atua, sobretudo como
um pré-hormônio, sendo que a monodeiodinação do anel externo de sua estrutura
molecular fornece 75% da produção diária de T3, que é o principal hormônio ativo.
Alternativamente, à monodeiodinação do anel interno fornece rT3, que é biologicamente
inativo.
2 – PRODUCAO E SECRECAO DOS HORMONIOSTIREOIDIANOS
As células da tireóide possuem uma única camada de células epiteliais cubóides
produtoras de T4 e T3, e células C (células parafoliculares) as quais são responsáveis pela
síntese de calcitonina. Dentro da luz folicular os hormônios são sintetizados a partir da
tireoglobulina (formada por uma cadeia de aminoácidos tirosina) e armazenados na forma
de um material colóide. A tirosina é incorporada em ligações peptídicas dentro da
glicoproteína (tireoglobulina). À medida que as moléculas de tireoglobulina vão sendo
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produzidas, moléculas de iodo vão se ligando quimicamente aos radicais tirosina das
proteínas, sendo necessária a atividade da enzima iodinase para que essas moléculas de
iodo se liguem com a devida rapidez e em quantidade satisfatória. A formação de T4
ocorre pela ligação de 2 radicais tirosina, ligados entre si, com 2 íons iodetos em cada umade suas moléculas; e a de T3 por 2 radicais tirosina, ligados entre si, sendo um com 2 íons
iodeto e outro com apenas 1 íon iodeto.
A face da célula folicular tireoideana, voltada para o interior do folículo, faz
constantemente o processo de pinocitose. Através desse processo, diversas moléculas de
tireoglobulina acabam retornando para o citoplasma da célula, desta vez carregando
moléculas de hormônio tireoideano em sua estrutura. No interior da célula, a tireoglobulina
sofre ação de enzimas proteolíticas, se fragmentando em segmentos pequenos, liberando
os hormônios tireoideanos (T3 e T4) na circulação, através da outra face celular. Os
hormônios, então, ligam-se a proteínas plasmáticas e assim circulam em nossa rede
vascular, atingindo quase todas as células do corpo.
Figura CX - Síntese, armazenamento e liberação dos hormônios da tireóide.
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T3 e T4 circulam ligados a proteínas plasmáticas, sendo a fração ativa a que se
encontra na forma livre na circulação, ou seja, T3 é a molécula responsável pela maioria
das ações tissulares do hormônio tireoidiano por ser a forma ativa. A proporção de T4
entre T3 e rT3 regula a disponibilidade do hormônio tireóideo ativo.
A principal proteína de fixação é a globulina fixadora de tiroxina (TBG), que é uma
globulina sintetizada no fígado. Além de transportar os hormônios, ele também tampona as
modificações agudas na função da tireóide e evita que os hormônios sejam depurados e
eliminados pela urina, ajudando a conservar o iodeto.
Para exercer seu efeito, os hormônios tireoideanos necessitam entrar nas células.
Por esse motivo, a magnitude das respostas celulares é totalmente dependente da
concentração intracelular dos hormônios tireoideanos, que, por sua vez, está relacionada
ao transporte de T3 e T4 na membrana plasmática das células. O controle da entrada e/ou
saída de hormônios tireoideanos pode alterar sua concentração no interior da célula e,
assim, ser um ponto regulador para sua ação final. A importância do transporte e da
concentração intracelular dos hormônios tireoideanos como fator regulador de sua ação foi
demonstrada em células derivadas de hepatoma de rato que apresentavam resistência à
ação de T3 por não o acumularem em seu interior. A diminuição da concentração de T3
intracelular nestas células foi devida ao aumento do seu efluxo pela membrana plasmática.
O transporte de hormônios tireoideanos pode compensar a diminuição de seus
níveis plasmáticos observada, por exemplo, em pacientes com insuficiência renal crônica.
Assim, hemácias de pacientes urêmicos apresentam aumento do influxo e diminuição do
efluxo de T3, favorecendo, ao final, o acúmulo do hormônio em seu interior. Recentemente,
foi demonstrado que a hiperexpressão de proteínas transportadoras, que estão envolvidas
no influxo de T3, aumentam seu influxo para o interior da célula e, conseqüentemente, sua
resposta transcricional. No sentido oposto, o bloqueio deste sistema por inibidores
específicos reduz a concentração intracelular de T3, assim como sua ação farmacológicasobre TR.
3 – PRINCIPAIS EFEITOS METABOLICOS
Os hormônios tireoideanos possuem ação, direta ou indireta, em quase todos os
tecidos. O metabolismo basal pode aumentar até 100% acima do normal, quando é
secretada grande quantidade desses hormônios. Utilização de oxigênio, produção de CO2
e termogênese são estimuladas por mecanismos de desacoplamento entre a síntese deATP e a oxidação de substratos, aumento no tamanho e número de mitocôndrias, atividade
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aumentada de Na+, K+ -ATPase e taxas aumentadas de oxidação e síntese de glicose e
ácidos graxos.
O aumento do número e tamanho das mitocôndrias desencadeia um aumento na
velocidade de formação de ATP (trifosfato de adenosina) para manter a função celular,
aumentando a temperatura corporal. Entretanto, pode representar tanto o resultado da
atividade aumentada das células como a causa do aumento.
Os hormônios tireoideanos causam grandes efeitos no sistema cardiovascular,
como o aumento do fluxo sangüíneo e do débito cardíaco, aumento da freqüência e da
força cardíaca. Além de importante efeito no metabolismo das gorduras, aumentando a
concentração de ácidos graxos livres no plasma e acelerando acentuadamente a oxidação
desses ácidos graxos livres pelas células.
A forma ativa, ou seja, T3 também aumenta a síntese protéica e, com isso, a
síntese de enzimas, aumentando a atividade contrátil do coração, promovendo a absorção
rápida de glicose pelas células e, conseqüentemente aumento na glicólise, gliconeogênese
e mobilização de lipídios, aumentando a disponibilidade de ácidos graxos livres para
oxidação como forma de obtenção de energia. O T3 tem papel importante na maturação,
estimulando a ossificação endocondral, o crescimento linear do osso e a maturação dos
centros ósseos epifisários. Além disso, o T3, especificamente, pode acelerar o crescimentofacilitando a síntese e secreção do (hormônio gonadotrófico) GH.
4 – RECEPTORES DOS HORMONIOS TIREOIDIANOS
O receptor de TSH (TSH-R) é uma glicoproteína de 764 aminoácidos, sendo uma
seqüência de 744 aminoácidos e 20 aminoácidos sinalizadores. O TSH-R é caracterizado
por uma porção extra-membranosa, sete alças trans-membrana e um domínio intra-celular
que se liga a subunidade GS da adenilciclase. Segmentos do domínio extra-celularcomportam a subunidade “A”, incluindo aminoácido 12-30 e 324-344 envolvidos na ligação
do TSH.
Existem dois genes distintos que codificam os receptores dos hormônios
tireoideanos, TRa e TRb, que, nos humanos, localizam-se nos cromossomos 17 e 3,
respectivamente. Cada um destes genes codifica várias proteínas, que são o resultado do
processamento alternativo do RNA mensageiro (splicing alternativo) ou da utilização de
promotores alternativos. A expressão dos mRNAs dos TRs varia com o desenvolvimento e
com a diferenciação celular. Os mRNAs do TRa, TRa e TRb são expressos em quase
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todos os tecidos, ainda que em níveis diferentes. Assim, o TRa é abundante nos músculos
esqueléticos, gordura marrom e no coração, o TRa é particularmente abundante no
cérebro e o TRb é expresso em grande quantidade no fígado, rim e cérebro. Já o TRb é
expresso principalmente na glândula pituitária e em outras áreas do cérebro. Em ratos, oTRb é expresso no fígado, rim e pulmão, enquanto que o TRb no músculo esquelético,
coração, baço e cérebro.
Essa expressão variada dos TRs pode constituir um mecanismo usado pelo T3
para a regulação da transcrição de forma seletiva para alguns tecidos. Os receptores TR
possuem papéis funcionais distintos na fisiologia hormonal tireoideana.
Conforme mencionado anteriormente, os efeitos do TR na regulação da expressão
gênica são inicialmente obtidos com a ligação do receptor a seqüências de DNA
específicas, presentes na região regulatória dos genes alvo. Aproximadamente 30 TREs
naturais já foram identificados. A importância fisiológica da ligação de TR como
homodímero ainda não está clara, principalmente na ativação da transcricão, pois, foi
demonstrado que a adição de T3 promove a dissociação de homodímeros de TR
favorecendo, subseqüentemente, a formação de heterodímeros com o RXR. Em contraste,
o T3 não altera a ligação de homodímeros de TR. Dessa forma, o T3 em concentrações
fisiológicas modifica o equilíbrio entre os TRs que se ligam ao DNA como homodímeros e
heterodímeros.Os produtos secretados pela tireóide são iodotironinas, uma série de
compostos resultantes da ligação de duas moléculas de tirosina iodadas.
Aproximadamente 90% do débito hormonal tireoidiano são de 3,5,3’,5’-tetraiodotironina
(tiroxina ou T4); 10% são 3,5,3’-triiodotironina (T3); e menos de 1% é 3,3’,5’-triiodotironina
(T3 reverso ou rT3). No entanto, o T3 é a molécula responsável pela maioria das ações
tissulares do hormônio tireoidiano.
5 – HIPERTIREOIDISMO E HIPOTIREOIDISMOAs principais doenças relacionadas à tireóide são o hipertireoidismo e o
hipotireoidismo. Uma é, quase sempre, o oposto da outra.
O Hipotireoidismo é uma doença da tireóide que é caracterizada pela baixa
produção dos hormônios tireoidianos. A falta desses hormônios ocasiona o baixo
metabolismo característico dos portadores dessa doença. É mais comum em mulheres,
principalmente as de mais idade.
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Hipertireoidismo é uma doença que, ao contrário do hipotireoidismo, é
caracterizada pela produção excessiva dos hormônios tireoidianos. Essa alta produção
leva ao chamado hipermetabolismo. Também é mais comum em mulheres, porém de
idade entre 20 e 40 anos.
SISTEMA RESPIRATÓRIO
HIPERTIREOIDISMO: HIPOTIREOIDISMO:
frequência respiratória aumenta (taquipnéia) diminui (bradipnéia)
profundidade da respiração aumenta (hiperpnéia) diminui (hipopnéia)
SISTEMA CARDIOVASCULAR
HIPERTIREOIDISMO: HIPOTIREOIDISMO:
tônus vascular vaso-dilatação vaso-constrição
fluxo sanguíneo tecidual aumenta diminui
temperatura corporal aumenta diminui
frequência cardíaca aumenta (taquicardia) diminui (bradicardia)
força de contração do coração aumenta diminui
débito cardíaco aumenta diminui
pressão arterial (sistólica) aumenta diminui
pressão arterial (diastólica) diminui aumenta
SISTEMA NEURO-MUSCULAR:
HIPERTIREOIDISMO: HIPOTIREOIDISMO:
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Contrações musculares mais fortes, mais rápidas mais fracas, mais lentas
Reflexos hiper-reflexia hipo-reflexia
Sono reduzido (insônia) aumentado
Manifestações psicológicas
ansiedade,
tendências psiconeuróticas
taquipsiquismo
depressão
bradipsiquismo
SISTEMA REPRODUTOR:
HIPERTIREOIDISMO: HIPOTIREOIDISMO:
Masculino disfunção erétil redução da libido
Feminino
amenorréia
oligomenorréia
menorragia
polimenorréia
redução da libido
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CAPÍTULO 4
FISIOLOGIA SEXUAL
1 – FISIOLOGIA REPRODUTOR MASCULINO
As funções reprodutivas masculinas podem ser divididas em três subníveis: a
espermatogênese, o ato sexual masculino e a regulação das funções sexuais masculinas
por diversos hormônios. A espermatogênese ocorre em todos os túbulos seminíferos
durante a vida sexual ativa, como consequência da estimulação pelos hormônios
gonadotrópicos da hipófise anterior.
A espermatogênese começa por volta dos 13 anos e continua pelo resto da vida.
Os túbulos seminíferos contêm grande número de células epiteliais germinativas
denominadas espermatogônias. Uma parte delas se diferencia para formar os
espermatozóides. Após sua formação os espermatozóides passam para o epidídimo e umaparte deles ficam armazenados e uma parte fica no canal deferente. As vesículas seminais
são glândulas secretoras de material mucóide contendo muita frutose, ácido cítrico e
outros nutrientes.
Durante o processo da ejaculação, cada vesícula seminal lança seu conteúdo no
ducto ejaculatório logo após o canal deferente ter expelido os espermatozóides. Isso
aumenta muito o volume do sêmen ejaculado. A glândula prostática secreta um líquido
importante para a fertilização eficaz do óvulo.
O sêmen, que é ejaculado durante o ato sexual masculino, é constituído pelos
líquidos oriundos do canal deferente, das vesículas seminais, da próstata e das glândulas
mucosas, especialmente as glândulas bulbouretrais.
Antes de poder fertilizar o óvulo, o espermatozóide deve primeiro, atravessar a
camada de células da granulosa e, depois, penetrar no espesso revestimento do óvulo
propriamente dito, a zona pelúcida. O acrossomo do espermatozóide libera, então, a
enzima hialuronidase que abre espaço entre as células da granulosa de modo que oespermatozóide possa chegar até o óvulo.
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Os sinais nervosos para desencadear o ato sexual masculino originam-se na
glande, pois ela contém um sistema altamente organizado de órgãos terminais sensitivos,
que transmitem para o sistema nervoso central assim conhecido como sensação sexual.
A ação sobre a glande estimula os órgãos terminais sensitivos, enquanto os sinais
sexuais, por sua vez, transitam pelo nervo pudendo, e daí para a porção sacra da medula
espinhal, por meio do plexo sacro, subindo, por fim, pela medula, até áreas não
determinadas do cérebro.
A estimulação do escroto e das estruturas perineais, por exemplo, pode enviar à
medula impulsos que aumentam a sensação sexual. A medula através de mecanismos
reflexos próprios integrados é suficiente para a realização do ato sexual. A ereção é a
primeira consequência da estimulação sexual masculina. Ela ocorre através dos nervos
parassimpáticos.
Os sinais parassimpáticos dilatam as artérias do pênis, assim permitindo que o
sangue arterial flua com alta pressão para o tecido erétil do pênis. A ejaculação é uma
função nervosa simpática. Quando o estímulo sexual se torna extremamente intenso, os
centros reflexos da medula espinhal começam a emitir impulsos simpáticos, que deixam a
medula através de L1 e L2 e chegam aos órgãos genitais. Os testículos secretam vários
hormônios sexuais masculinos, que são coletivamente denominados androgênios.
O mais significativo é a testosterona, responsável pelos efeitos hormonais
masculinos. A testosterona é formada pelas células intersticiais de Leydig, situada nos
interstícios entre os túbulos seminíferos. Em geral, a testosterona é responsável pelas
características distintivas do corpo masculino. Os testículos geralmente descem para o
escroto durante os últimos dois ou três meses de gravidez, quando estão secretando
quantidade adequada de testosterona.
A glândula hipófise anterior secreta dois hormônios gonadotrópicos principais: ohormônio folículo-estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH). Ambos desempenham
papéis importantes no controle da função sexual masculina. O LH estimula as células
intersticiais de Leydig a produzirem testosterona. A gonadotrofina coriônica, produzida pela
placenta, estimula a formação de células de Leydig durante a gestação. A conversão das
espermatogônias em espermatócitos nos túbulos seminíferos é estimulada pelo FSH. A
regulação da secreção hipofisária de LH e FSH é feita pelo hipotálamo através do
hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH).
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2 - FISIOLOGIA FEMININA ANTES DA GRAVIDEZ E OSHORMÔNIOS FEMININOS
Nos meados de cada ciclo mensal, um único óvulo é expelido para a cavidade
abdominal por um folículo ovariano. Esse óvulo segue, então, até o útero passando por
uma das tubas uterinas e, caso tenha sido fertilizado por um espermatozóide, implanta-se
no útero, onde se transforma num feto, com placenta e membranas fetais.
Durante todo o período reprodutivo da mulher, apenas cerca de 400 dos folículos se
desenvolvem o suficiente para expelir seus óvulos, enquanto os demais se degeneram. À
época do final do período reprodutivo, que é denominado menopausa, apenas alguns
folículos primordiais permanecem nos ovários e degeneram-se logo depois. No sistema
hormonal feminino, o hipotálamo produz o hormônio liberador de gonadotropinas que
estimulam a hipófise anterior a produzir o hormônio folículo-estimulante (FSH) e o
hormônio luteinizante (LH).
No início de cada mês do ciclo sexual feminino, imediatamente após a
menstruação, as concentrações dos hormônios hipofisários FSH e LH aumentam. Na
mulher que apresenta um ciclo sexual normal, a ovulação ocorre 14 dias após o início da
menstruação. Aproximadamente dois dias antes da ovulação a secreção de LH pela
hipófise anterior aumenta acentuadamente elevando-se de 6 a 10 vezes.Simultaneamente, o FSH aumenta cerca de duas vezes. A massa de células da granulosa
que permanece no ovário no local da ruptura do folículo transforma-se no corpo lúteo.
Ele então secreta grandes quantidades de progesterona e estrogênio,
principalmente progesterona. Após vários dias da fase lútea do ciclo ovariano, a grande
quantidade de estrogênio e progesterona secretada pelo corpo lúteo causa efeito de
feedback sobre o hipotálamo, reduzindo a secreção de LH e FSH. Segue-se então um
novo ciclo ovariano. Os estrógenos e as progestinas constituem os dois tipos de hormônios
sexuais ovarianos.
Sem dúvida, o mais importante dos estrógenos é o estradiol, e a progestina mais
importante é a progesterona. Os estrógenos promovem principalmente a proliferação e o
crescimento de células corporais especificamente ligadas ao sexo, sendo responsáveis
pelo desenvolvimento da maioria das características sexuais secundárias femininas. Por
outro lado, as progestinas destinam-se quase totalmente à preparação final do útero para a
gravidez e das mamas para a amamentação.
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3 - GRAVIDEZ E AMAMENTAÇÃO
Quando ocorre a ovulação, o óvulo é expelido diretamente para a cavidade
peritoneal e entra numa das tubas uterinas. A fertilização do óvulo ocorre normalmente
logo depois que ele penetra na tuba uterina. Em seguida, são normalmente necessários
três a quatro dias para que o ovo seja transportado ao longo da tuba até a cavidade do
útero. Esse demorado transporte pela tuba uterina permite que ele passe por várias etapas
de divisão, transformando-se em mórula e blastocisto logo após a chegada ao útero.
Após chegar ao útero, a mórula e, depois, o blastocisto em desenvolvimento
permanecem na cavidade uterina por mais dois a cinco dias antes de ocorrer a
implantação no endométrio, o que significa que a implantação se dá normalmente no
sétimo ou oitavo dia após a ovulação. A implantação decorre da ação das células
trofoblásticas que se desenvolvem na superfície do blastocisto.
Após ocorrer a implantação, as células trofoblásticas e as células blastocísticas
subjacentes proliferam rapidamente; juntamente com células do endométrio materno, elas
formam a placenta e as diversas membranas próprias da gravidez. A principal função da
placenta é a de possibilitar a difusão de substâncias alimentares do sangue da mãe para o
do feto e a difusão dos produtos de excreção do feto para a mãe. Além disso, ela também
realiza o transporte de oxigênio da mãe para o feto e de dióxido de carbono do feto para amãe.
Na gravidez, a placenta forma grande quantidade de gonadotrofina coriônica
humana, estrogênios, progesterona e somatomamotropina coriônica humana. A
gonadotrofina coriônica humana provoca a persistência do corpo lúteo e o impedimento da
menstruação.
A presença no útero de um feto em crescimento significa para a mãe uma carga
fisiológica extra. Entre os efeitos incluem-se o aumento do débito cardíaco devido aoaumento do fluxo sanguíneo através da placenta, o aumento do fluxo sanguíneo da mãe e
a presença do líquido amniótico.
Parto: O aumento da contratilidade uterina próximo ao termo pode ser explicado por
alterações hormonais progressivas que causam maior excitabilidade da musculatura
uterina e, segundo, alterações mecânicas progressivas causadas pelo aumento do bebê. O
principal hormônio responsável pelo aumento das contrações uterinas é a ocitocina,
produzida pela hipófise posterior. Durante a maior parte da gravidez, o útero apresentaepisódios periódicos de contrações rítmicas fracas e lentas, denominadas contrações de
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Braxton Hicks. Essas contrações tornam-se cada vez mais fortes no período que antecede
o parto e durante o parto.
O trabalho de parto é dividido em três períodos: período de dilatação, período
expulsivo e período de dequitação ou secundamento. Durante as primeiras quatro a cinco
semanas que se seguem ao parto, o útero involui. Nesse período de involução são
produzidos os lóquios, corrimento vaginal inicialmente sanguinolento e depois seroso, que
persiste por cerca de uma semana e meia. O hormônio prolactina estimula o início da
lactação.
A ocitocina estimula a descida do leite através de estímulos neurogênicos que
terminam por provocar a contração das células mioepiteliais que circundam as paredes
externas dos alvéolos.
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UNIDADE II – FARMACOLOGIAENDÓCRINA
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Em geral, o excesso de hormônio do crescimento resulta de adenoma
somatotrófico. Essa entidade apresenta duas formas diferentes de apresentação da
doença, dependendo da ocorrência do excesso de hormônio do crescimento antes ou
depois do fechamento das epífises dos ossos, como já dito anteriormente. O tratamentopadrão para o adenoma de somatótrofos consiste na remoção cirúrgica transesfenoidal do
tumor.
As opções clínicas incluem análogos da somatostatina, agonistas da dopamina e
antagonistas dos receptores de GH. A somatostatina inibe fisiologicamente a secreção de
hormônio do crescimento, razão pela qual constitui um tratamento lógico para os
adenomas de somatótrofos. Entretanto, a somatostatina em si é raramente utilizada em
clínica, visto que possui uma meia-vida de apenas alguns minutos. A octreotida é um
análogo peptídico sintético da somatostatina de ação longa, que demonstrou diminuir o
crescimento de adenomas hipofisário em pacientes acromegálicos. Na Europa, dispõe-se
de um análogo sintético semelhante da somatostatina, a lanreotida. Como a somatostatina
e seus análogos afetam numerosos processos secretores, a octreotida pode ser utilizada
para diversas indicações, incluindo tratamento de varizes esofágicas e certos tumores
secretores de hormônios. O mecanismo pelo qual a octreotida melhora as varizes
esofágicas não é conhecido, porém acredita- se que envolva uma vasoconstrição seletiva
dos esfíncteres arteriolares na circulação esplâncnica. A administração sistêmica deoctreotida pode resultar em efeitos adversos, incluindo náusea e diminuição da motilidade
gastrintestinal. Uma fórmula de liberação prolongada da octreotida, como aquela utilizada
no caso descrito na introdução, permite o uso de doses menos freqüentes, porém não
parece alterar o perfil de efeitos adversos. Apesar de a dopamina estimular a liberação de
GH em condições fisiológicas, os pacientes com acromegalia apresentam uma diminuição
paradoxal da secreção do hormônio de crescimento em resposta à dopamina. Com base
nessa observação, os análogos da dopamina, a bromocriptina e a cabergolina, são
algumas vezes utilizados como agentes adjuvantes no tratamento da acromegalia. Essesagentes são discutidos adiante, na seção sobre o eixo hipotalâmico-hipofisário –prolactina.
O pegvisomanto é um análogo do GH que foi modificado para ligar-se ao receptor
de GH transmembrana sem ativar a sinalização intracelular subseqüente; por conseguinte,
trata-se de um antagonista competitivo da atividade do GH. O pegvisomanto também
contém múltiplos resíduos de polietilenoglicol (PEG); essa modificação química prolonga a
sua meia-vida e, por conseguinte, permite a sua administração uma vez ao dia. Nos
estudos clínicos conduzidos, o pegvisomanto diminuiu significativamente os níveis séricos
de IGF-1. Os níveis de GH aumentam uma a duas vezes durante o tratamento com
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pegvisomanto, devido à inibição diminuída da secreção de GH mediada pelo IGF. Em uma
pequena porcentagem de pacientes, o adenoma hipofisário subjacente pode aumentar de
tamanho durante a terapia com pegvisomanto, exigindo uma monitorização anual por IRM.
As provas de função hepática também devem ser efetuadas periodicamente, visto quealguns pacientes podem apresentar elevações nos níveis séricos de aminotransferase. Na
atualidade, estão sendo pesquisadas aplicações mais disseminadas do pegvisomanto,
incluindo o seu possível uso na prevenção das complicações tardias do diabetes melito,
algumas das quais podem ser mediadas pelo GH.
2 – PROLACTINA E OCITOCINA
Níveis aumentados de prolactina suprimem a síntese de estrogênio, visto queantagonizam a liberação hipotalâmica de GnRH e também diminuem a sensibilidade dos
gonadótrofos ao GnRH. Isso resulta em liberação diminuída de LH e de FSH e, portanto,
em diminuição da estimulação do órgão-alvo do eixo hipotalâmico-hipofisário– sistema
reprodutor. Isso parece constituir um mecanismo fisiológico para suprimir a ovulação
enquanto uma mulher estiver amamentando. A secreção cronicamente elevada de
prolactina por um prolactinoma também suprime o eixo hipotalâmico- hipofisário–sistema
reprodutor. Por esse motivo, os prolactinomas constituem uma causa comum de
infertilidade, particularmente em mulheres.
A bromocriptina é um agonista sintético dos receptores de dopamina que inibe o
crescimento das células lactotróficas, constituindo uma terapia clínica estabelecida para
pequenos prolactinomas (microadenomas). A bromocriptina é biodisponível por via oral. A
exemplo da octreotida, muitos dos efeitos adversos da terapia com bromocriptina resultam
de ações sistêmicas do fármaco. Os efeitos adversos consistem em náusea e vômitos,
presumivelmente pelo fato de que a área postrema na medula, que estimula a náusea,
possui receptores de dopamina. Outros membros da classe dos agonistas dos receptoresde dopamina incluem a pergolida e a cabergolina. A quinoglida é um agente
estruturalmente semelhante, disponível na Europa. A cabergolina, pelo fato de diferir
estruturalmente dos outros agonistas dos receptores de dopamina, pode causar menos
náusea e vômitos do que os outros agentes. Os estudos clínicos iniciais também sugerem
que a cabergolina pode ser mais efetiva do que a bromocriptina na redução dos níveis de
prolactina, podendo induzir também uma remissão em longo prazo dos adenomas de
lactótrofos.
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A administração de ocitocina causa contração uterina. A liberação de ocitocina
provavelmente não é o estímulo fisiológico para o início do trabalho de parto durante a
gravidez; entretanto, a ocitocina é utilizada farmacologicamente para indução artificial do
parto.
3 – TRH, TSH, GnRH e CRH
Como a reposição de hormônio tireoidiano constitui uma terapia efetiva para o
hipotireoidismo, tanto o TRH quanto o TSH são utilizados principalmente para o
diagnóstico da etiologia da doença. Se o hipotireoidismo for causado por uma ausência de
resposta da glândula tireóide, os níveis de TSH estarão elevados, devido à diminuição da
retroalimentação negativa do hormônio tireoidiano. Se a adeno-hipófise for incapaz deproduzir TSH em resposta ao TRH, a administração farmacológica de TSH deve resultar
na produção e liberação de hormônio tireoidiano. Por fim, se o distúrbio for de origem
hipotalâmica (distúrbio endócrino terciário), a adição de TRH exógeno ou de TSH exógeno
irá estimular o aumento dos níveis plasmáticos de hormônio tireoidiano.
O controle endócrino do processo reprodutivo é discutido de modo mais
pormenorizado mais a frente, porém os análogos peptídicos do GnRH com meias-vidas
curtas podem ser administrados de modo pulsátil para estimular a liberação padronizada
de gonadotropinas, enquanto os análogos com meias-vidas mais longas são utilizados
para suprimir a produção de hormônios sexuais através de dessensibilização da hipófise à
atividade estimuladora do fator de liberação.
A principal diferença farmacológica entre os agonistas atualmente aprovados do
GnRH é o método de administração. A leuprolida e a histrelina são injetadas uma vez ao
dia; a nafarrelina é administrada na forma de spray nasal; e a goserrelina é uma injeção
de depósito administrado uma vez por mês. Dispõe-se também de implantes de bombas
osmóticas que liberam o acetato de leuprolida numa taxa controlada por um período de até
12 meses. Os agonistas de ação prolongada são utilizados terapeuticamente para o
tratamento de diversas condições dependentes de gonadotropinas, incluindo
endometriose, fibróides uterinos, puberdade precoce e câncer de próstata dependente de
androgênios. A principal desvantagem é que a supressão dos gonadótrofos não ocorre
imediatamente; com efeito, verifica-se um aumento (“exacerbação”) transitório (de vários
dias) nos níveis de hormônios sexuais, seguido de supressão duradoura da síntese e
secreção hormonais.
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O CRH é utilizado clinicamente para estabelecer se a secreção excessiva de
cortisol resulta de adenoma hipofisário ou de tumor supra-renal (ectópico ou primário).
Quando o hipercortisolismo deriva de um adenoma hipofisário, a administração de CRH
aumenta habitualmente os níveis sanguíneos de ACTH e de cortisol. Essa resposta não éobservada no caso de um tumor ectópico, que secreta ACTH de modo autônomo e numa
taxa constante. De forma semelhante, os níveis de ACTH não aumentam após a
administração de CRH quando o paciente apresenta um tumor supra-renal primário, visto
que a secreção excessiva de cortisol suprime a resposta hipofisária do ACTH ao CRH.
Pode-se utilizar uma forma sintética do ACTH, denominada cosintropina, para
estabelecer o diagnóstico de casos suspeitos de insuficiência supra-renal. A administração
de cosintropina a um paciente com insuficiência supra-renal não consegue aumentar a
concentração plasmática de cortisol. As afecções que necessitam de reposição fisiológica
de glicocorticóides são habitualmente tratadas com análogos sintéticos do cortisol, mais do
que com ACTH, visto que o uso do hormônio-alvo geralmente permite um controle
fisiológico mais preciso. A fisiologia e a farmacologia do cortisol são discutidas mais a
frente.
4 – HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO (ADH)
Existem duas situações fisiopatológicas importantes em relação a secreção de
ADH: SIADH e diabetes insípido. Na SIADH, ocorre secreção de ADH, independentemente
do estado do volume plasmático ou da osmolalidade. Uma das causas mais comuns de
SIADH consiste na secreção ectópica de ADH por um carcinoma de pulmão de células
pequenas. Isso resulta em estimulação persistente dos receptores V1 e V2, causando
hipertensão e retenção excessiva de líquido. A retenção inapropriada de líquido pode
resultar em edema significativo e em baixa concentração extracelular de sódio.
Se não for possível remover a fonte do excesso de ADH, a única terapia efetiva
para a SIADH consiste em restrição da ingestão de líquidos ou administração de solução
salina hipertônica. Na atualidade, não se dispõe de nenhum agente farmacológico para
antagonizar especificamente a ação do ADH, e o desenvolvimento de um fármaco desse
tipo poderá constituir uma terapia potencialmente valiosa para a SIADH. A demeclociclina
(um antibiótico da tetraciclina) e o lítio (que possivelmente atua sobre a aquaporina 2) são
os dois tratamentos farmacológicos atualmente utilizados para tratar a SIADH. Entretanto,
seus mecanismos de ação não estão bem elucidados, e o uso desses fármacos é limitado
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pelas suas ações inespecíficas e pelo seu potencial de efeitos adversos. Por exemplo, o
lítio apresenta um índice terapêutico estreito e pode causar lesão renal irreversível.
Tanto o diabetes insípido quanto o diabetes melito caracterizam- se por sintomas
de sede, polidipsia e poliúria. Entretanto, apesar de suas semelhanças fenotípicas, as
etiologias do diabetes melito e do diabetes insípido não estão relacionadas. O diabetes
insípido é um distúrbio de secreção de vasopressina ou de resposta à vasopressina,
enquanto o diabetes melito é causado pela produção deficiente de insulina ou por uma
insensibilidade dos tecidos-alvo à insulina. É preciso distinguir entre dois tipos de diabetes
insípido. O diabetes insípido neurogênico resulta de uma incapacidade dos neurônios
hipotalâmicos de sintetizar ou secretar ADH. O diabetes insípido nefrogênico resulta de
uma incapacidade das células do ducto coletor renal de responder ao ADH. O diabetes
insípido nefrogênico é habitualmente causado por uma mutação no receptor V2, de modo
que o ADH é incapaz de ligar-se ao receptor ou de estimular a sinalização do receptor. O
diabetes insípido neurogênico pode ser tratado com desmopressina, um análogo do ADH
que estimula seletivamente os receptores V2. Como o fármaco exibe pouca reatividade
cruzada com os receptores V1, ele não aumenta a pressão arterial, como a administração
de ADH pode fazê-lo. A dosagem excessiva de desmopressina pode resultar em
hiponatremia, que é causada pela reabsorção excessiva de água pelo néfron. Na
atualidade, não se dispõe de nenhum tratamento farmacológico específico para o diabetesinsípido nefrogênico; tipicamente, os pacientes são tratados através de restrição do aporte
de líquidos ou administração de diuréticos para evitar a diluição excessiva da urina. Uma
terapia farmacológica hipotética para o diabetes insípido nefrogênico poderia consistir em
um composto capaz de estimular diretamente a expressão dos canais de água no ducto
coletor renal, transpondo, assim, o receptor V2 não-funcional.
Como a insuficiência cardíaca está freqüentemente associada a retenção hídrica, o
desenvolvimento e o uso de antagonistas da vasopressina como adjuvantes do tratamento
com bloqueadores
-adrenérgicos, inibidores da enzima conversora de angiotensina e
antagonistas da aldosterona estão sendo atualmente considerados. Recentemente, o
antagonista da vasopressina, a conivaptana, foi aprovado para o tratamento da
hiponatremia euvolêmica, e esse fármaco também está sendo considerado como
tratamento para a hiponatremia associada à insuficiência cardíaca.
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CAPÍTULO 2 FARMACOLOGIA DO PÂNCREAS ENDÓCRINO
1 – INTRODUCAO
O diabetes é um distúrbio do metabolismo do carboidratos, proteínas e lipídeos,
decorrente de desequilíbrio entre a disponibilidade de insulina e a necessidade desta.Pode constituir deficiência absoluta de insulina, distúrbio da liberação da insulina pelas
células beta pancreáticas, receptores para insulina inadequados ou defeituosos, ou
produção de insulina inativa ou de insulina destruída, antes que possa exercer sua ação.