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FERRIMANITOL OVOALBÚMINA (FMOA)
PERFIL DE PRODUCTO
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Breve Introducción Ferrimanitolovoalbúlmina (antiguamente denominada Proteína Natural Férrica, ovoalbúmina férrica polihidroxilada) representa un mejoramiento tecnológico respecto del albuminato de hierro, descrito en MEDICAMENTA VI Edición, Vol. IV, página 3525 y reportado en Farmacopea Alemana 1910 1926, y en Pharmacopoeia Helvet. 1907 y 1934. Albuminato férrico (de huevo) está descrito también en: - “Handbuch der pharm. Praxis” Hagers 1:1248:1949 (Eisen Albuminat). - Index Merck XI Ed. Página 3953-3958 (Ferric Albuminate). - European Core Inventory (ECOIN) Unit 960 columna 2 página 480.
Estructura Química
• Fórmula Molecular (Fe2O3)624(C6H14O6)208(Proteína)2
• Peso molecular aparente 200 kD • Fe proteico = 14 - 18 % • Nitrógeno proteico 7,5 - 9,0%
Método de Producción Formación de un complejo de carácter ternario a través de la reacción entre Fe+3, manitol y ovoalbúmina adecuadamente hidrolizada. Perfil farmacológico A través de los estudios realizados en Syntex S.A. podemos concluir que el producto es un efectivo agente antianémico y que presenta una marcada ausencia de irritabilidad gástrica en gran contraste con productos reconocidos como el sulfato ferroso. Otro importante dato a considerar es que esta nueva disponibilidad terapéutica es totalmente ajena a contaminaciones virales del tipo “lento”, en tanto que contiene como base proteica ovoalbúmina y no derivados proteicos de origen mamífero, como por ejemplo ferritina. Por lo demás, el método de producción está adecuadamente validado para la eliminación de virus convencionales. Los estudios realizados en Syntex S.A. incluyen:
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• Ensayo de anemia inducida. Comparación del efecto del Sulfato Ferroso y la Ferrimanitol ovoalbúmina.
• Tolerancia gástrica. Test comparativo entre Ferrimanitol Ovoalbúmina y Sulfato Ferroso.
Perfil Clínico Syntex no ha realizado ensayos de fijación de dosis en humanos, sin embargo la experiencia clínica con nuestro producto en el mercado farmacéutico nacional e internacional permite concluir que la dosis es de 40 a 80 mg Fe/día. Presentación
• Polvo liofilizado o secado por Spray. • Solución hidroglicérica de 20 mg Fe/g.
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ENSAYO DE ANEMIA INDUCIDA
COMPARACIÓN DEL EFECTO DE FERRITOMANITOLOVOALBÚMINA (FMOA) Y EL SULFATO FERROSO (SF)
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El propósito de esta prueba fue averiguar la capacidad de la FMOA por vía oral para corregir la anemia ferropriva inducida en ratas. Se comparó su efecto con el Sulfato Ferroso que es la droga más usada para corregir las carencias de hierro. Animales: se usaron 30 ratas machos Wistar de 170-230 gr de peso corporal. A partir del día 0 y durante todo el ensayo se las alimentó solamente con leche entera de vaca. Los animales se alojaron en jaulas de plástico con viruta de madera como cama. Técnicas Hematológicas La concentración de hemoglobina se determinó como ciano hemoglobina con un kit a tal efecto (Hemoglowiener, Wiener Lab., Rosario) y el hematocrito se lo determinó en una centrífuga para microhematocrito. Se usó heparina como anticoagulante. Procedimiento El día 0 del ensayo se extrajo a cada rata 2.5 ml de sangre por punción retroorbital con anestesia ligera de éter. Este procedimiento se repitió a intervalos regulares hasta que la concentración media de hemoglobina disminuyó en un 50%. En ese momento se hicieron 3 (tres) grupos de 8 (ocho) animales cada uno, a los que se los mantuvo con la dieta exclusiva de leche. A cada uno de los tres grupos se los administró diariamente por vía bucal, con los siguientes productos: Grupo 1: agua destilada 0.5 ml/100gr. Grupo 2: SO4 Fe en agua destilada 0.5 ml/100gr. Grupo 3: FMOA en agua destilada 0.5 ml/100gr. La dosis de hierro en los grupos 2 y 3 fue de 2 mg/kg. La administración se hizo con jeringa y cánula de plástico por vía esofágica. Las soluciones se prepararon frescas inmediatamente antes de la administración. Al día 15, después de comenzados los tratamientos, se extrajo sangre y se determinó hemoglobina y hematocrito y se dio por terminado el ensayo. Resultados y comentarios A los animales se les extrajo sangre en los días 0; 8; 14; 21; 34 y 40. En la Tabla 1 se puede ver la evolución de las variables hematológicas y del peso corporal durante ese lapso. El valor de la concentración de hemoglobina disminuyó lentamente al principio para luego hacerlo más rápidamente a medida que pasaba el tiempo. La administración de 2 mg de hierro, ya sea como Sulfato Ferroso o como FMOA, una vez por día durante 15 días revirtió la tendencia a disminuir la hemoglobina y el hematocrito, mientras que los animales no tratados no lo hicieron (Tabla 2).
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Estos resultados indican que la FMOA, en estas condiciones experimentales y con estas dosis, puede corregir las variables hematológicas modificadas por la pérdida y la carencia de hierro. Normalmente la administración farmacológica del hierro se hace con derivados ferrosos, como el sulfato, pues son sales que se absorben mucho mejor que las férricas. Éstas, a diferencia de las primeras, producen precipitados insolubles al pH intestinal, haciendo casi nula su absorción. Pero las sales ferrosas tienen el inconveniente de ser irritantes para la mucosa digestiva. Por otra parte, es sabido que el hierro que se absorbe con la dieta es de tipo férrico. Por esta razón se pensó que se podría desarrollar un compuesto de hierro trivalente (férrico) con buena absorción intestinal y sin efecto irritante sobre las mucosas. Con este ensayo se ve que la FMOA es un buen candidato a cumplir con estos requisitos ya que se ha podido ver en ensayos anteriores su escasa o nula capacidad irritante sobre las mucosas digestivas.
TABLA 1
Evolución del peso corporal, concentración de hemoglobina y hematocrito durante la inducción de la anemia. Día 0 Día 8 Día 14 Día 21 Día 34 Día 40 Peso corporal (g)
210 (27) 209 (23) 225 (41) 229 (60)
Hemoglobina (g/100 ml)
15.7 (0.9)
13.2 (1.0)
13.3 (1.1)
11.6 (1.5)
9.8 (1.1) 7.8 (1.3)
Hematocrito 49 (2) 45 (3) 43 (3) -- -- 31 * Valor medio (desviación Standard)
TABLA 2
Peso corporal, concentración de hemoglobina y hematocrito en ratas con anemia ferropriva inducida, luego de 15 días de tratamiento con derivados de hierro. Ratas control Ratas con SO4
Fe Ratas con FMOA
Peso corporal (g)
248 (27) (a) 251 (28) 251 (40)
Concentración de Hemoglobina
6.5 (1.1) 10.2 (1.1) * 10.6 (1.0) *
Hematocrito 32 (4) 45 (3) * 45 (5) *
(a) Valor medio (desviación Standard) (*) Presentan diferencias significativas con los controles (Test de Newman Keuls) p<0.05.
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ENSAYOS COMPARATIVOS DE TOLERANCIA GÁSTRICA
ENTRE FERRIMANITOL OVOALBÚMINA
Y SULFATO FERROSO
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Materiales y métodos Fueron usadas veinte ratas machos Wistar con un peso de 300 a 400 gr. Fueron dispuestos en jaulas individuales conteniendo viruta de madera como cama absorbente. Divididos en tres grupos: unos con seis animales (control) y dos con siete animales cada uno (SO4Fe y FMOA). La prueba piloto fue la siguiente: Día 1: El ayuno comienza a las 5 (cinco) de la tarde. A lo largo de la prueba, son alimentados con solución de sacarosa 0,5% en una tapita de agua ad limitum, y ningún otro alimento es administrado durante la prueba. Día 2: A las 4 (cuatro) de la tarde, los tratamientos son administrados por vía oral. Día 3: Ídem día 2. Día 4: A las 9 (nueve) de la mañana, el tratamiento es administrado. A las 2 (dos) de la tarde, los animales son sacrificados por asfixia con ether etílico, los estómagos son sacados y examinados; la primer parte del duodeno es sacada y examinada después de un corte longitudinal. Grupo 1: Alimentados con una tapita de agua. Grupo 2: Sulfato Ferroso. Grupo 3: FerriManitol Ovoalbúmina. Las dosis para ambos grupos eran equivalentes a 200 mg/kg de hierro elemental y disuelto, facilitando así la administración de 0.5 ml/100 gr de peso corporal. Las drogas usadas eran: SO4Fe.7H2O y FMOA liofilizada. Resultados Grupo 1 (Control)
Ninguno de los animales presentó dilatación gástrica. Puede observarse en algunos individuos un ligero proceso de irritación extendido a la porción del duodeno. Ninguno murió.
Grupo 2 (Sulfato Ferroso)
Todos los animales presentaron una intensa dilatación a lo largo del estómago, especialmente en el área fúndica como el golpe más importante. Se observaron impregnaciones importantes de hierro en las mucosas, formando en algunos casos, gruesos conglomerados. Todos los animales mostraron claros signos de gastritis de diferentes intensidades. Este tipo de irritación es también observada en el duodeno. Un animal muere durante las pruebas.
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Grupo 3 (FerriManitol Ovoalbúmina)
Ninguno de los animales muestra dilatación gástrica. Se observa en general, una irritación ligeramente más alta que en los animales de control. Dos individuos muestran algunas precipitaciones de FMOA, además de pequeñas hinchazones. La irritación es similar al grupo de control. Discusión La ligera irritación gástrica observada en los individuos observados, es sin dudas, causada por el largo ayuno al cual los animales estaban sujetos, así durante todo este tiempo, el jugo gástrico se aloja en un órgano no protegido por la falta de alimento. El paso de este contenido gástrico hacia y a través de los intestinos podría explicar la irritación que puede ser observada en el tramo más alto de este órgano. Esta condición experimental nos permite observar más claramente los efectos irritativos, del compuesto oralmente administrado. La magnitud de la dosis administrada y el hecho de tratar con un órgano sensibilizado propone una situación límite mucho más severa que lo que es considerado en la práctica. Considerando todo sobre lo dicho, podemos asegurar que del análisis comparativo del ambos tratamientos, el FMOA es mucho menos agresivo para la mucosa digestiva que el sulfato ferroso (SO4Fe). La naturaleza irritante del Sulfato Ferroso ya ha sido descripta previamente en estudios de diferentes situaciones y circunstancias, clínica y experimentalmente. Teniendo en cuenta la magnitud de la dosis administrada, será correcto establecer que, en condiciones normales, a menor dosis (dosis terapéutica) y en presencia de alimento en el trayecto digestivo, el FMOA no sería irritante a las mucosas gastrointestinales.
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Grupo Control Estómagos de dos ratas con un tenue tinte rojizo en las mucosas.
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Grupo 2 Estómagos de las ratas tratados con sulfato ferroso: Ambos muestran depósitos formados por sulfato ferroso. Puede también ser observada una intensa irritación en las mucosas. En las muestras del lado izquierdo, la irritación es más intensa, y en el lado derecho puede observarse un depósito ferroso en el duodeno.
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Grupo 3 Estómagos de dos ratas tratados con FMOA. La irritación es similar a la de las muestras controladas. Sobre el lado derecho, algunos depósitos de FMOA pueden ser observados. La irritación de Duodeno es muy similar a las de control.
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Típico aspecto de dos estómagos antes de ser abiertos para su evaluación. El más pequeño pertenece a una rata tratada con FMOA y el más grande y oscuro a la rata tratada con sulfato ferroso.
