DERIVAŢI AI ACIZILOR CHINOLON-

CARBOXILICI

FLUOROCHINOLONE

CLASIFICARE. STRUCTURĂ CHIMICĂ

Gen. Reprezentant Spectru antimicrobian

I ACID NALIDIXIC

- Bacili G(-) (NU şi Pseudomonas species)

II

NORFLOXACINA

CIPROFLOXACINA

LOMEFLOXACINA

OFLOXACINA

- Bacterii G(-) (inclusiv Pseudomonas),

- Bacterii G (+) (slabă pe Streptococcus pneumoniae)

- unii germeni atipici (micoplasme, chlamidii)

III LEVOFLOXACINA

SPARFLOXACINA

- Generaţia a II-a +

- Germeni penicilino-rezistenţi

- Germeni patogeni atipici (micoplasme, chlamidii,

ureaplasme, legionella)

- Mycobacterii (tuberculosis, M.avium intracelulare)

IV

CLINAFLOXACINA*

GATIFLOXACINA*

MOXIFLOXACINA*

TROVAFLOXACINA

ALATROFLOXACINA

Generaţia a III-a + anaerobi

N

O

COOH

R1

X

R5

R6

R7

R8

STRUCTURA GENERALĂ

DERIVAT DE NAFTIRIDINĂ DERIVAŢI DE CHINOLINĂ

OFLOXACINA

LOMEFLOXACINA

CIPROFLOXACINA

NORFLOXACINA

ACID NALIDIXIC

NNH3C

F

O

N

O

COOH

CH3

NHN

CH3

N

O

COOH

C2H5

F

F

NHNN

O

COOHF

NHNN

O

COOH

C2H5

F

N

O

COOH

C2H5

NH3C

GEN. A III-A

GEN. A IV-A

F

F

N

H2NN

F

N

O

COOH

H

NN

F

OCH3

N

O

COOH

NH2N

F

OCH3

NHN

CH3

GATIFLOXACINA

N

O

COOH

F

Cl

CLINAFLOXACINA

N

O

COOH

N

O

COOH

SPARFLOXACINA

NNH3C

F

O

N

O

COOH

CH3

H

LEVOFLOXACINA

TROVAFLOXACINA

MOXIFLOXACINA

NHN

CH3

CH3

F

NH2

F

OBŢINEREA CIPROFLOXACINEI

Cl

F

Cl

COCl

CH2(COOC2H5)2

(H5C2O)2Mg+

Cl

F

Cl

COCH(COOC2H5)2

TsOH- CO2

-C2H5OH

Cl

F

Cl

COCH2COOC2H5

HC(OC2H5)3Cl

F

Cl

COC - COOC2H5

CH - OC2H5

H2N Cl

F

Cl

COC - COOC2H5

CH - HN

1 2

3 4

5

NaH Cl

F

N

O

COOH

6

HN NH

7

N

O

COOHF

HN N

MECANISM DE ACŢIUNE

Legare de

enzimă Legare de

enzimă

Legare de ADN

Autoasamblare

4 molecule

Acţiune chelatantă

N

C

O

CH2 - CH3

O

O

+Me

NH3C

NH3C

O

O

N

C

O

CH2 - CH3

O

CH2 - CH3

O

C

N

Me

O

NH3Ccomplex 1:1

complex 2:1

.

REZISTENŢA LA FLUOROCHINOLONE

POMPĂ DE EFLUX

REDUCEREA

PERMEABILITĂŢII

MUTAŢII

SPECTRU DE ACTIVITATE - bactericid + bacteriopauză (post-antibiotic)

Generaţia I-a - Acid nalidixic – exclusiv bacili G(-). Nu Pseudomonas aeruginosa

FLUOROCHINOLONELE (gen. II-IV)

Coci G(+) - + stafilococi rezistenţi la meticilină şi gentamicină, streptococi rezistenţi la

peniciline

-Trovafloxacina > Grepafloxacina > Sparfloxacina > Levofloxacina

-Pneumococii sunt mai puţin sensibili

Coci G(-) - Neisseria gonorrhoea

Bacili G(+) - Listeria monocytogenes – meningite (vârstnici sau imunodeficitari)

Bacili G(-) - Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Proteus, Providencia sp.,

Haemophylus influenzae, Acinetobacter

-Pseudomonas aeruginosa

Ciprofloxacina>levofloxacina>trovafloxacina>gatifloxacina>moxifloxacina

Bacterii atipice (dezvoltare intra-celulară)

- Legionella

- Chlamidia trachomatis (foarte active)

- Mycoplasma pneumoniae

- Ureaplasma urealyticum

Mycobacterii (tuberculosis, leprae) – gen. III, IV

Bacterii anaerobe (gen. IV)

- Trovafloxacina - Bacteroides fragilis,Peptostreptococcus sp.,

Prevotella sp.

- Gatifloxacina - 4-16 > ciprofloxacina – Clostridii,

Bacteroides

SPECTRU DE ACTIVITATE (continuare)

RELAŢII STRUCTURĂ – SPECTRU DE ACTIVITATE

AnaerobiG(+)

MicobacteriiG(-)

F

F

C(CH3)3AnaerobiAnaerobi

Micobacterii

NOCH3

G(+)

G(-)

H2N

N

R

NHN

CH3: G(+)

NH2: G(-)

N

O

COOH

R1

X8

F

R5

R7

PROPRIETĂŢI FARMACOCINETICE - FQ

Absorbţie şi biodisponibilitate

-rapidă şi aproape completă (1 oră), nemodificată semnificativ de

către alimente

-legare 10-40% de proteinele plasmatice

Distribuţie - largă, practic în toate ţesuturile, Vd mari (exceptie

NORFLOXACINA – concentratii serice scazute)

-ţesut prostatic şi lichid seminal

-parenchim renal

-ţesut muscular, ţesut osos

-sfera ORL, glande salivare, secreţie bronşică

-tract genital

-T1/2 – 4-12 ore + efect post-antibiotic

-Metabolizare – hepatic, inhibitori Cyt P450

-Eliminare - renală, biliară, hepatică – ca atare sau metaboliţi

INDICAŢII TERAPEUTICE. MOD DE ADMINISTRARE

Acid nalidixic (NEGRAM, NEGRAM FORTE)

-cp. 500mg, 1g – 4 g/zi (4 prize), 1-2 săpt

-infecţiilor urinare acute, cronice şi recidivante necomplicate

-terapie postoperatorie pe căile urinare, după manevre endoscopice

sau la purtători de sonde urinare

Norfloxacina

-absorbtie 30-40%, T1/2=3-4 ore

-terapia infecţiilor urinare (preponderent)

-infectii digestive (salmonella, shigella, Vibrio spp., E.coli).

INDICATII - FLUOROCHINOLONE – gen II-IV

Infecţii ale tractului urinar şi genito-urinar

-cistită necomplicată – 3 zile

-pielonefrite - 7-10 zile

-prostatite bacteriene (norfloxacina, pefloxacina, ofloxacina, sparfloxacina) – 7 zile

-infecţii gonococice

-şancru moale - ciprofloxacină (3 zile)

Infecţii intestinale

-diaree– 3 -10 zile

-eradicarea purtătorilor cronici de Salmonella typhi

Infecţii ale pielii şi ţesuturilor moi

Utilizarea în osteomielite şi artrite septice – 4-6 săptămâni

Infecţii ale căilor respiratorii (medicamente de alternativă)

-Tuberculoză multirezistentă, infecţii cu Mycobacterium avium complex (bolnavi de SIDA)

-ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, sparfloxacina

-Meningite – germeni aerobi (Pseudomonas) sau anaerobi – Sparfloxacina

- Infecţii ORL - otite medii (acute şi cronice), amigdalite, sinuzite (acute şi cronice) – 7 zile

- Infecţii oftalmologice – (100-200 mg de 2-3ori/zi)

INDICATII - FLUOROCHINOLONE – gen II-IV (continuare)

DCI Forme farmaceutice Specialităţi

Norfloxacină cp. 400 mg, sol.oftalmică, 2x400 mg/zi NORFLOXACIN, NOLICIN- cp

CHIBROXIN – sol.oft.

Ciprofloxacina

-cp. film. 250-500-750 mg (1 cp la 12 ore)

-sol. perfuzabilă 50 mg/100ml

-Colir

CIPROBAY – cp., sol.perf.

EUCIPRIN, CIPROLEN (Ro) – cp.

CILOXAN (Belgia) – colir

Ofloxacina

- cp. 200 mg, 400 mg

- sol.perfuzabilă 200 mg/100ml

- 200 mg la 12 ore, 400 mg la 24 ore

OFLOXACIN, ZANOCIN

Levofloxacina

- cp. 250 mg, 500 mg

- sol.perf. (fl. 250, 500 mg)

-500 mg/zi

LEVAQUIN (Franţa)

Sparfloxacina - cp. film. 200 mg (200 mg/zi) ZAGAM (Rohne-Poulenc Rorer)

Gatifloxacina - cp. 400 mg, sol. perf. (fl. 400 mg)

-400 mg/zi TEQUIN (Bristol-Myers Squib)

Moxifloxacina - capsule 200 mg (200 mg/zi) AVELOX

Trovafloxacina -cp. 100 mg, 200 mg

-(100-200 mg/zi) TROVAN (Pfizer, SUA)

Lomefloxacina

-Colir 0,3%, 1 pic. la 12 ore

-Picături pentru urechi 0,3%

-Comprimate 400 mg (1 cp la 12 ore)

OKACIN, LOMADAY

EFECTE SECUNDARE. REACŢII ADVERSE

- Tulburări gastro-intestinale - anorexie, gastralgii, greaţă, vomismente, diaree

- Tulburări neurologice: cefalee, ameţeli, convulsii, etc

- Fototoxicitate, fotosensibilizare

- Efecte secundare la nivelul articulaţiilor şi cartilajelor (exceptie acidul nalidixic)

-Efecte secundare la nivel renal – cristalurie (norfloxacină, ciprofloxacină)

-Efecte secundare la nivel cardiac - sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina)

- Leucopenie, trombocitopenie

CONTRAINDICAŢII

-gravide - anemie hemolitică, acidoză metabolică severă a nou-născutului, afectare

a cartilagiilor

-copii cu vârsta mai mică de 18 ani (levofloxacina, fluorochinolone gen. a IV-a)

-Pacienţi cu deficit de G-6PDH

-Pacienţi cu epilepsie

PRECAUŢII

-insuficienţă hepatică şi tratament asociat cu anticoagulante

-insuficienţă renală

-conducători auto

-evitarea expunerii la radiaţii UV

-Pacienţi cu aritmii cardiace

RELAŢII STRUCTURĂ- TOXICITATE

Inhibarea CytP450 Substituenti putin voluminosi

Potential convulsivant

Legare de receptori

GABA

Penetrare SNC

Fototoxicitate

>>>OCH3ClF

Inhibarea CytP450

C2H5

H2N

N

R

NHN

N

O

COOH

R1

X8

F

R5

R7

INTERACŢIUNI

NU SUNT BENEFICE SAU SE ADMINISTREAZĂ CU PRECAUŢIE

-Compuşi ce conţin metale bivalente şi/sau trivalente - SPAŢIERE 2-4 ore

-Medicamentele antiacide

-Medicamentele antianemice (săruri de fier)

-Produse lactate

-Ioni complexanţi în urină – cristalurie

-Medicamente anticoagulante – creşte efectul anticoagulant

-Medicamente cu structură xantinică - (cafeină, teofilină) - risc convulsiv

-Benzodiazepine (diazepam, alprazolam, etc) - risc convulsivant

-AINS (diclofenac, ibuprofen) – efect redus – risc convulsivant

-Antibiotice ce inhibă sinteza proteică (cloramfenicol), tetracicline – ef. antagonic

-Derivaţi de nitrofuran – interacţiune chimică + efect antagonic

ASOCIERI BENEFICE

-Antibiotice: beta-lactamine, aminoglicozide, polimixine, sulfamide – ef. sinergic