Tema: Nociones básicas de toxicología aplicadas a las emergencias químicas

Dr. Diego González Machín Asesor Regional en Toxicología SDE/OPS

Contribuciones

Conceiçao Turini. CIT Londrina/Brasil. Susana García. Programa de prevención de Intoxicaciones. Ministerio de Salud Argentina.

CONCEPTO DE TOXICOLOGIA

Estudio de la interacción entre agentes químicos y sistemas biológicos con el objetivo de

determinar, cuantitativamente, el potencial de los agentes químicos de pruducir daños en organismos vivos.

(BALLANTYNE, 1999)

Escenario de una emergencia química

Agente químico

Sistema Biológico

Foto: Cortesía de Daniel Mendez. Derrame de Peróxido de Hidrógeno.

Ciencias Básicas

Química Biología Fisiología

Farmacología Patología Medicina

TOXICOLOGIA General

Áreas fundamentales

Analítica Experimental

Áreas aplicadas

ENSEÑANZA

Social

TOXICOLOGIA REGULATORIA

Alimentos

Medicamentos

Clínica

Ambiental ECOTOXICOLOGíA

Ocupacional

Fuente: Repetto, 1997

EXPOSICIÓN HUMANA

Toxico

Humano

Fundamentos de Toxicología

Dosis Toxicidad

Toxicocinetica Toxicodinámica

¿Todas las sustancias químicas son tóxicas?

Paracelsus (1493-1541)

Philipus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim

“Todas las sustancias son tóxicas; no existe una sola que no lo sea”.

“A dosis cierta es lo que diferencia al veneno del remedio” Dosis sola facit venenum

RESEÑA HISTÓRICA

Jeyaratham, Sri Lanka, 1980

“No hay sustancias inocuas, sólo hay formas inofensivas de manejarlas”

RESEÑA HISTÓRICA

Puede decirse que cada época histórica ha tenido su tóxico, los cuales han desempeñado un importante papel en la historia, sea con fines positivos o con fines criminales, lo cual ha hecho que su estudio, es decir la Toxicología se haya desarrollado GRADUAL Y PARALELAMENTE a estas prácticas.

Manuel Repetto, 1997

Agente tóxico o toxicante Sustancia química capaz de causar daño a un sistema biológico, alterando una función o llevando a la muerte, bajo ciertas condiciones de exposición

Incremento en el número y variedad de sustancias químicas

http://www.cas.org/cgi-bin/regreport.pl

100,000 son de uso común 1,000 nuevos productos entran al mercado cada año

Antropogénicos

Incendio/Explosión

Durante el transporte

Manejo inadecuado de residuos

En almacenes

Uso y disposición inadecuada de productos que resulte en contaminación de alimentos, agua, suelo y aire

Riesgo presente en todo el ciclo de vida de la sustancia

Termino que traduce la probabilidad estadística de que una sustancia química pueda producir efectos nocivos en condiciones específicas.

Riesgo presente en todo el ciclo de vida de la sustancia

Peligro Probabilidad de que una sustancia, mezcla de sustancias o procesos que involucran sustancias - bajo ciertas condiciones de producción, uso o disposición- causen efectos adversos en los organismos o en el ambiente, por sus propiedades inherentes y de acuerdo con el grado de exposición

Es una fuente de daño Fuente: Evaluación de riesgos químicos. PNUMA/IPCS. Módulo de capacitación No. 3. 1999

Peligro

6.2.- SUSTANCIAS INFECCIOSAS

6.1.- SUSTANCIAS TÓXICAS

GAS OXIDANTE 2.3. GAS TOXICO

5.1.- OXIDANTES 8.- SUSTANCIAS CORROSIVAS

¿Cuáles son las propiedades específicas?

OXIDACIÓN QUEMADURAS

INTOXICACIÓN

ACCIÓN NOCIVA DIRECTA SOBRE

CÉLULAS O TEJIDOS

CORROSIÓN

ACCIÓN NOCIVA DIRECTA CON

RIESGO DE DESTRUCCIÓN

CELULAR TOTAL

INFECCIÓN REPRODUCCIÓN

DE UN ORGANISMO VIVO

DENTRO DEL CUERPO

EXPOSICIÓN HUMANA

Toxico

Fundamentos de Toxicología

Dosis/Concentración Toxicidad

Dosis

Conceptos Básicos en Toxicología

La cantidad total de una sustancia a la cual el

organismo es expuesto. Usualmente la dosis

corresponde a la cantidad total de material que

penetra en un organismo por una vía específica de

exposición.

“Cualquier efecto tóxico es proporcional a la dosis”

Es la cantidad de una sustancia contenida en el material ingerido, en el aire inspirado o en el material aplicado a la piel

Dosis potencial (externa)

Es la cantidad de una sustancia que atraviesa una barrera de absorción (límite de intercambio) de un organismo, ya sea por medio de mecanismos físicos o biológicos.

Dosis Interna (Dosis absorbida)

mg/kg/día

Dosis tóxica Aquella dosis que produce algún efecto dañino

Dosis letal

Aquella que produce la muerte

DL100 DL50

(Dosis letal 100) (Dosis letal 50)

DL50 - CL50

DOSIS LETAL MEDIA (DL50): Dosis calculada estadísticamente, de un agente químico o físico (radiación) que se espera que mate al 50 % de los organismos de una población bajo un conjunto de condiciones definidas. CONCENTRACIÓN LETAL MEDIA (CL50): Concentración (en aire o agua) calculada estadísticamente, de un agente químico o físico (radiación) que se espera que mate al 50 % de los organismos de una población bajo un conjunto de condiciones definidas.

DL50 - CL50

Medidas poblacionales.

Indicadores de toxicidad aguda.

Resultado de estudios experimentales en animales.

DL50 para exposición a dosis conocidas (generalmente vía

oral o dérmica)

CL50 para exposición a partir de concentraciones

conocidas en el medio ambiente (generalmente vía

inhalatoria de mamíferos o para estudios en organismos

acuáticos)

CMP

CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE: Concentración media ponderada en el tiempo, para

una jornada normal (8 hs. diarias, 40 hs. semanales), a la cual la mayoría de los trabajadores pueden estar expuestos repetidamente, día tras día, sin sufrir efectos adversos.

VALOR LÍMITE UMBRAL (TLV-TWA, Threshold limit

value - Time-weighted average) de la American Conference of Governmental Industrial Hygienists, ACGIH, 1993.

CMP- CPT

CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE PARA CORTOS PERÍODOS DE TIEMPO: Concentración máxima a la que pueden estar expuestos los trabajadores durante un período continuo y hasta 15 minutos, sin sufrir efectos adversos, siempre que no se produzcan más de cuatro de estas situaciones por día y estando separadas como mínimo en 60 minutos, no excediéndose la CMP ponderada en el tiempo.

TLV-STEL (Threshold limit value - short-term exposure limit) de la American Conference of Governmental Industrial Hygienists.

CMP - C

CONCENTRACIÓN MÁXIMA PERMISIBLE, valor techo:

Concentración ambiental que no debe ser excedida en ningún momento.

TLV-C (Threshold limit value - Ceiling Limit) de la

American Conference of Governmental Industrial Hygienists.

Concentración Tiempo necesario en ambiente para producir la muerte

5000 ppm 5 minutos 4000 ppm 1/2 hora 1400 ppm 1 hora 800 ppm 2 horas 600 ppm 3 horas

Monóxido de carbono

25 ppm TLV-TWA (CMP) 9 ppm LMP para aire exterior

Dosis-Efecto

Ejemplo: Irritación del tracto respiratorio por exposición a un gas tóxico como el cloro

Expresión gráfica de la relación entre la dosis y la magnitud del cambio biológico producido

Fuente: Evaluación de riesgos químicos. PNUMA/IPCS. Módulo de capacitación No. 3. 1999

Cloro: Relación dosis-efecto Concentración de

cloro (en ppm) Efectos sobre la salud humana

0,2 – 3,5 (5 años) Umbral odorífico (desarrolla tolerancia)

1-3 Irritación leve de mucosas (tolerable 1 hora)

5 Irritación ocular, nasal y VAS severa, intolerable a los pocos minutos

15 – 20 Irritación inmediata de faringe. Daño pulmonar en 30 – 60 minutos

30 Dolor Tx inmediato, disnea, tos

40 – 60 Neumonitis química y edema pulmonar

430 Muerte después de 30 minutos de exposición

> 1000 Letal con pocas inhalaciones

Dosis-Respuesta

Ejemplo: Incidencia de cáncer en una población determinada por exposición a una sustancia

Expresión gráfica de la relación entre la dosis y la proporción de individuos que presentan un efecto

Fuente: Evaluación de riesgos químicos. PNUMA/IPCS. Módulo de capacitación No. 3. 1999

Toxicidad

Capacidad inherente a un agente químico de producir un efecto nocivo sobre los organismos vivos, una vez que es absorbido

Dosis Letal 50 (DL50)

Dosis, obtenida estadísticamente, en mg/kg, que refleja la cantidad necesaria para matar 50% de una población de animales.

Finalidad: 50% de muerte en 14 días

1 especie animal 1 via de administración (oral o intra-peritoneal) 10 animales / dosis 4 doses

Conceptos Básicos en Toxicología

DL50 para algunos plaguicidas

Aldicarb 0,93 mg/kg

Cumafós 7,1 mg/kg

Disulfotón 2,6 mg/kg

Diclorvós 56 mg/kg

Paratión 13 mg/kg

Fuente: The WHO Recommended Classification of pesticides by hazard. 1996-1997

Una DL50 determinada experimentalmente, no es, una descripción absoluta de la toxicidad del compuesto en todos los individuos. Ésta evalúa la capacidad inherente del compuesto de producir un daño, pero no refleja la habilidad de la víctima para responder de una manera u otra a la predecida

¿? Respuesta

Factores que modifican la toxicidad

Importancia del conocimiento de los factores que modifican la toxicidad

Los episodios de intoxicaciones no siempre siguen la vía tradicional descrita en los libros de texto.

Los pacientes pueden a menudo presentar comportamientos totalmente inesperados

Importancia del conocimiento de los factores que modifican la toxicidad

Los signos y síntomas que a menudo se dicen son patognomónicos para un episodio tóxico particular pueden o no ser evidentes para cada caso de intoxicación

Factores que modifican la toxicidad de los agentes químicos

Factores propios del agente químico

Propiedades fisicoquímicas

Solubilidad

Presión de vapor

Constante de ionización

Estabilidad

Factores propios del agente químico

Vías de administración, velocidad de ésta y vehículo utilizado

Dosis y/o Concentración

Composición del agente químico

Es un fallo básico ver el tóxico responsable como una sustancia “pura”. Este criterio es raramente observado en el “mundo real” de las intoxicaciones.

Aditivos

Impurezas Sustancia transportadora o diluyente

Principio activo

Formulación

Factores propios del medio ambiente

Temperatura ambiental

Humedad

Hora del día

Administración simultánea de otros agentes químicos

Factores propios del individuo

Absorción, distribución, metabolismo, eliminación

Reactividad de los receptores

Factores genéticos

Factores propios del individuo

Estado nutricional Estado de salud Sexo Edad Personalidad

EXPOSICIÓN HUMANA

Toxico

Fundamentos de Toxicología

Dosis Toxicidad

Fase de contaco de las superficies externas o internas del organismo con el tóxico.

Exposición Situación en la cual una sustancia puede incidir, por

cualquier vía, sobre un organismo, tejido o célula.

La limitación de la exposición es la meta de la intervención en caso de incidentes

¿Quiénes se exponen?

Trabajadores

Primeros en la respuesta

Personal encargado de la descontaminación

Personal de atención pre-hospitalaria y hospitalaria

Periodistas y Comunicadores

Comunidad próxima y distante del accidente

Ø Dosis y/o concentración Ø Vía de exposición Ø Duración y frecuencia de la exposición Ø Propiedades físico-químicas de las sustancias Ø Factores relacionados a susceptibilidad individual

Fase de exposición

Depende:

20 de marzo 1995, Tokio, Japón Gas Sarin (Ataque terrorista)

Exposición aguda

12 muertos 980 moderadamente afectados 500 hospitalizados 5 500 buscaron atención médica 10% de socorristas afectados

Consecuencias

20 de marzo 1995, Tokio, Japón Gas Sarin (Ataque terrorista)

Contaminación de arroz con CADMIO

Enfermedad de “Itai-Itai”en Japón

http://wwwcatsic.ucsc.edu/~eart80e/SpecTopics/itaiitai.html

Exposición crónica

EXPOSICIÓN HUMANA

Toxico

Importancia práctica del conocimiento

Dosis Toxicidad Equipo de protección

Descontaminación

EXPOSICIÓN HUMANA

Toxico

Humano

Fundamentos de Toxicología

Dosis Toxicidad

Toxicocinetica Toxicodinámica

TOXICOCINÉTICA

DEFINICIÓN

La Quimiobiocinética o Toxicocinética estudia los cambios que ocurren a través del tiempo, en la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los tóxicos en el organismo

ABSORCIÓN

Ingreso de una sustancia a la circulación, atravesando las membranas biológicas. Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutánea o dérmica, gastrointestinal, respiratoria (alveolar), vascular, etc.

piel

uñas

pelo

boca nariz

DISTRIBUCIÓN

Fase posterior a la absorción en que la sustancia química es distribuida por la sangre a los distintos tejidos.

FIJACIÓN

Los productos químicos se fijan reversiblemente con sustratos como albúmina, globulinas, mucopolisacáridos, nucleoproteínas y fosfolípidos.

FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

Existe un equilibrio entre el tóxico en su forma libre y ligado.

La fracción libre es la activa

La fracción ligada a las proteínas se comporta como un depósito inerte.

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN

Melanina de ojo Compuestos policíclicos aromáticos

Huesos y dientes Algunos metales y aniones orgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio.

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN

Barrera hematoencefálica

Organofosforados y organoclorados

Tetracloruro de carbono

Cloroformo

Monoxido de carbono

Tetraetilo de plomo

Organomercuriales

Mercurio

Arsénico

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN

Placenta

DDT

Tricloroetileno

Plomo

Cadmio

Alcohol

Grasas

Insecticidas organoclorados

Bifenilos policlorados (BPC)

METABOLISMO

Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un derivado (metabolito), en el organismo.

CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN

Favorecer la eliminación por formación de compuestos más polares

Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente)

Transformar el producto original en compuestos mas activos

Ejemplos representativos de productos químicos que son metabolizados a sustancias más tóxicas

Dimetilnitrosamida Etilenglicol Heptacloro

Metanol

2-naftilamina

Paratión Piridina Sulfanilamida

Se produce en:

BIOTRANSFORMACIÓN

Hígado

Otros: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre

BIOTRANSFORMACIÓN DEL BENCENO

Fase I

Benceno

Fase II

OH

Fenol

OSO3H

Sulfato de fenilo

Bencil glucurónido

ELIMINACIÓN

Excreción de la sustancia en su forma original o como metabolitos, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire espirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones del TGI.

TOXICOCINÉTICA DEL METILMERCURIO

PLACENTA

APARATO GASTROINTESTINAL

HECES

HÍGADO

SANGRE

SNC

FETO (SNC)

RIÑÓN

ORINA

ÓRGANO CRÍTICO

INDICADOR BIOLÓGICO

PELO

Hg++ demeti- lación

~95%

MeHg

Hg++ Hg++ principalmente

Fuente: G. Corey ECO/1998

Fase de toxicodinámica

Comprende los mecanismos de interacción

entre las moléculas de los toxicos y los

sitios de acción, específicos o no, de los

organos y consecuentemente el

desequilíbrio homeostático

Todos los procesos profundos de acción tóxica pueden resumirse en dos grupos principales:

Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica)

Alteración de la función celular (Acción específica).

1

2

Destrucción celular total

Alteración de la membrana Alteración de los órganos subcelulares

Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica)

Modificación de la actividad enzimática

Interacción con receptores endógenos

Reducción de complejos protectores

Alteración de la función celular (Acción específica)

Desacoplamiento de proteínas transportadoras

Trastornos de los procesos regulatorios de membrana

Modificaciones de la reproducción celular

Alteración de la función celular (Acción específica)

Para el tratamiento:

Cuando la inhibición enzimática es altamente específica y gran parte de los efectos tóxicos se derivan de ese tipo de lesión molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones, desapareciendo los efectos clínicos.

Ej. Intoxicación por organofosforados

Inhibición enzimática. Utilidad práctica de su conocimiento.

Toxicocinética es lo que el organismo le hace al tóxico

Toxicodinámica es lo que el tóxico le hace al organismo

IMPORTANCIA PRÁCTICA DEL CONOCIMIENTO DE LA TOXICOCINÉTICA Y LA

TOXICODINÁMICA

Comprender las alteraciones que se producen a nivel bioquímico

Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación

Aplicar pruebas diagnósticas

Descontaminación de acuerdo a vía de entrada

Efecto

Cualquier desviación del funcionamiento normal del organismo que ha sido producida por la exposición

a sustancias tóxicas

Intoxicación

Proceso patológico causado por sustancias químicas y caracterizado por desequilibrio fisiológico secundario a modificaciones bioquímicas en el organismo.

Proceso evidenciado por signos y síntomas y/o mediante examenes de laboratorio

CLASIFICACIÓN

INTOXICACIÓN AGUDA (a corto plazo): consiste en la aparición de un cuadro clínico patológico después de exposición única o múltiple, en período inferior a 24 horas.

INTOXICACIÓN SUB-AGUDA: exposiciones frecuentes o repetidas, en un período de varios días o semanas, antes de la aparición de los síntomas

INTOXICACIÓN CRÓNICA (a largo plazo): exposiciones frecuentes o repetidas (generalmente bajas dosis), durante un largo período de tiempo.

En cuanto a la duración de la exposición

LEVE MODERADA GRAVE

En cuanto a la intensidad de los efectos

CLASIFICACIÓN

CLASIFICACIÓN

LOCAL: el efecto ocurre en el sitio de primer contato del agente tóxico con el organismo (contacto con ácidos, inhalación de vapores irritantes)

Toxicidad local por cáusticos

Apariencia típica de las lesiones por álcalis.

La profundidad de la lesión aumenta con el tiempo y la apariencia inicial hace que se subestime la gravedad.

Toxicidad local por cáusticos

Apariencia típica de las lesiones por álcalis.

Caso de derrame dentro de una bota

Toxicidad local por cáusticos

Las quemaduras químicas en los ojos pueden resultar en daño de la córnea.

CLASIFICACIÓN

SISTÉMICA: el efecto tóxico ocurre distante del local de penetración del agente (Ejemplo: efecto nefrotóxico del cádmio)

Toxicidad sistémica o generalizada

Los efectos ocurren en distinto lugar de aquel por el que el agente penetró en el cuerpo:

hígado: hepatitis, cirrosis, riñón: anuria, oliguria sangre: anemia, ojo: ceguera, corazón: arritmias, infarto, paro cardíaco.

Requiere la absorción y distribución

del tóxico por el cuerpo.

Muerte

Isocianato de metilo

Trastornos respiratorios

Minamata

1956

Metilmercurio 200 casos graves

www.corbis.com/Michael S. Yamashita

Trastornos neurológicos

www.corbis.com/Michael S. Yamashita

Minamata 1956

Seveso 1976

TCCD (Dioxina) > 200 casos 730 Evacuados

Fuente (foto): http://www.itis-setificio.co.it/allievi/vajont/ bambina.html

Efectos crónicos

http://www.chemsoc.org/exemplarchem/entries/jhardy/ health_effects.htm

Malformaciones congénitas por dioxina

Efectos crónicos

Incendio/Explosión Quemaduras Fracturas múltiples Hemorragias Ruptura de órganos

Reacciones psicológicas por estrés

muchas gracias, Diego Gonzáles Machin