G Model ARTICLE IN PRESS · les implicados en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (LES)...

ARTICLE IN PRESSG ModelREUMA-560; No. of Pages 16

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Reumatol Clin. 2013;xxx(xx):xxxxxx

www.reumato logiac l in ica .org

riginal

onsenso de la Sociedad Espanola de Reumatologa sobre el uso de terapiasiolgicas en el lupus eritematoso sistmico

aime Calvo-Alna, Luca Silva-Fernndezb,, Eduardo car-Anguloc, Jos Mara Pego-Reigosad,lejandro Olive, Carmen Martnez-Fernndezf, Vctor Martnez-Taboadag, Jos Luis Marencoh,stbaliz Loza i, Javier Lpez-Longoj, Juan Jess Gmez-Reinok, Mara Galindo-Izquierdol,ntonio Fernndez-Nebrom, Mara Jos Cuadradon, Mara ngeles Aguirre-Zamoranoo,ntonio Zea-Mendozap e nigo Ra-Figueroaq

Seccin de Reumatologa, Hospital Universitario Sierrallana, Torrelavega, Cantabria, EspanaSeccin de Reumatologa, Hospital Universitario de Guadalajara, Guadalajara, EspanaServicio de Reumatologa, Hospital Universitario Basurto, Bilbao, EspanaServicio de Reumatologa, Complejo Hospitalario Universitario de Vigo, Instituto de Investigacin Biomdica de Vigo (IBIV), Vigo, Pontevedra, EspanaServicio de Reumatologa, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, Barcelona, EspanaUnidad de Investigacin, Sociedad Espanola de Reumatologa, Madrid, EspanaServicio de Reumatologa, Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria, Santander, Cantabria, EspanaServicio de Reumatologa, Hospital Universitario de Valme, Sevilla, EspanaInstituto de Salud Msculo-Esqueltica, Madrid, EspanaServicio de Reumatologa, Hospital General Universitario Gregorio Marann, Madrid, EspanaDepartamento de Medicina, Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, A Coruna, EspanaServicio de Reumatologa, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, EspanaServicio de Reumatologa, Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Universidad de Mlaga, Mlaga, EspanaLupus Research Unit, Saint Thomas Hospital, Londres, Reino UnidoServicio de Reumatologa, Hospital Universitario Reina Sofa, IMIBIC, Crdoba, EspanaServicio de Reumatologa, Hospital Universitario Ramn y Cajal, Madrid, EspanaServicio de Reumatologa, Hospital Universitario Doctor Negrn, Las Palmas de Gran Canaria, Espana

informacin del artculo

istoria del artculo:ecibido el 14 de marzo de 2013ceptado el 3 de abril de 2013n-line el xxx

alabras clave:onsensoecomendacionesuaserapias biolgicasupus eritematoso sistmico

r e s u m e n

Objetivo: Elaborar unas recomendaciones que sirvan de referencia a los reumatlogos y otros profesiona-les implicados en el tratamiento del lupus eritematoso sistmico (LES) que vayan a utilizar o considerenla utilizacin de terapias biolgicas en su manejo.Mtodos: Las recomendaciones se emitieron siguiendo la metodologa de grupos nominales y basadas enrevisiones sistemticas. El nivel de evidencia y el grado de recomendacin se clasificaron segn el modelodel Center for Evidence Based Medicine de Oxford y el grado de acuerdo se extrajo por tcnica Delphi.Resultados: Se realizan recomendaciones sobre el uso de belimumab, actualmente nica terapia biolgicacon aprobacin para el tratamiento del LES, y otras terapias biolgicas sin indicacin aprobada en LES. Elobjetivo del tratamiento es la respuesta clnica completa, entendida como la ausencia de actividad clnicapercibida o constatable. Se matiza el uso de terapias biolgicas en LES y cul debe ser la evaluacin previay la vigilancia del paciente que recibe estos frmacos.Conclusiones: Se presentan las recomendaciones SER sobre el uso de terapias biolgicas en el LES.

2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

SER Consensus statement on the use of biologic therapy for systemic lupuserythematosus

Cmo citar este artculo: Calvo-Aln J, et al. Consenso de la Sociedad Espanola de Reumatologa sobre el uso de terapias biolgicas en ellupus eritematoso sistmico. Reumatol Clin. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2013.04.001

eywords:onsensusecommendationsuides

a b s t r a c t

Objective: To provide a reference to rheumatologists and other physicians involved in the treatment ofsystemic lupus erythematosus (SLE) who are using, or about to use biologic therapies.Methods: Recommendations were developed following a nominal group methodology and based onsystematic reviews. The level of evidence and degree of recommendation were classified according to

Autor para correspondencia.Correo electrnico: [email protected] (L. Silva-Fernndez).

699-258X/$ see front matter 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2013.04.001

dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2013.04.001dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2013.04.001www.reumatologiaclinica.orgmailto:[email protected]/10.1016/j.reuma.2013.04.001

ARTICLE IN PRESSG ModelREUMA-560; No. of Pages 162 J. Calvo-Aln et al / Reumatol Clin. 2013;xxx(xx):xxxxxx

Biological therapySystemic lupus erythematosus

a model proposed by the Center for Evidence Based Medicine at Oxford. The level of agreement wasestablished through a Delphi technique.Results: We have produced recommendations on the use of belimumab, the only biological agent withapproved indications for SLE, and other biological agents without an indication for SLE. The objectiveof treatment is to achieve a complete clinical response, taken as the absence of perceived or evidentdisease activity. Nuances regarding the use of biologic therapies in SLE were reviewed as well, such asthe evaluation that should be performed prior to administration and the follow up of patients undergoingthese therapies.Conclusions: We present the SER recommendations for the use of biological therapies in patients with

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SLE.

ntroduccin

El lupus eritematoso sistmico (LES) es una enfermedad muyeterognea, tanto en sus manifestaciones clnicas como en suurso clnico1. Es ms frecuente en el sexo femenino y en deter-inadas razas, y su pico de incidencia se sita entre los 15 y los

0 anos de edad. En Espana, el estudio EPISER estim una preva-encia de hasta 91 casos por 100.000 habitantes2.

El tratamiento del LES se ha basado clsicamente en el usoe glucocorticoides, cido acetilsaliclico, antiinflamatorios nosteroideos, antipaldicos y diversos inmunosupresores. Estosratamientos han mejorado notablemente el pronstico de la enfer-

edad en la mayora de los pacientes, aunque no todos responden en ocasiones su uso conlleva una importante toxicidad.

En los ltimos anos se han desarrollado terapias biolgicas (TB)irigidas a dianas concretas importantes en la patogenia del LES3.l belimumab (BLM) es la primera TB con indicacin especfica paraES en la ficha tcnica4, aunque tambin se han utilizado para suratamiento otras TB con indicacin aprobada para otras enferme-ades reumticas5.

Todo esto justifica que desde la Sociedad Espanola de Reumato-oga se genere un consenso sobre el uso de TB en LES, en el que semiten recomendaciones basadas en la mejor evidencia disponible

la opinin de expertos. El objetivo es ayudar a los profesionalesue traten pacientes adultos con LES en relacin con el uso de TB,ara: a) reducir la variabilidad en el uso de TB en LES; b) aproximar

a prctica clnica a la mejor evidencia cientfica actual, y, en defini-iva, c) dar apoyo a los implicados en la toma de decisiones acercael tratamiento de los pacientes con LES.

etodologa

Desde la Sociedad Espanola de Reumatologa (SER) se considerertinente la elaboracin de recomendaciones sobre el uso de lasB en el LES. Para realizar este consenso se utiliz una modifica-in de la metodologa RAND/UCLA6. Se crearon grupos nominales

se realizaron encuestas Delphi y revisiones sistemticas de temasontrovertidos.

Se cre un panel de expertos en LES segn los siguientes cri-erios: a) que tuvieran artculos publicados sobre LES; b) que losrtculos estuvieran indexados en MEDLINE o publicados en Reuma-ologa Clnica o Revista Espanola de Reumatologa, y/o c) existieran inters y experiencia evidentes en este campo.

Se realiz una reunin del grupo nominal moderada por miem-ros de la Unidad de Investigacin (UI) de la SER, en la que seomaron decisiones sobre el contenido y los apartados del docu-

ento, as como el alcance y los usuarios. Partiendo del contenidoecidido, los panelistas formularon preguntas que pudieran res-

Cmo citar este artculo: Calvo-Aln J, et al. Consenso de la Sociedad Elupus eritematoso sistmico. Reumatol Clin. 2013. http://dx.doi.org/1

onderse mediante revisin sistemtica.En una primera fase, se asign a cada panelista la elaboracin

e uno de los apartados del consenso. Una vez unificados todos lospartados en un solo documento y editados por miembros de la UI,

2013 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

se reenvi el texto completo a todo el panel para su correccin y lageneracin de recomendaciones. Finalmente, se evalu el grado deacuerdo de las recomendaciones y se redact el documento defini-tivo. El grado de acuerdo se defini como el porcentaje de consensoentre los panelistas obtenido de la votacin de cada recomenda-cin por medio de una encuesta annima. Se consider consensocuando al menos el 70% de los panelistas votaron 7 o ms de 7 enuna escala de 1 (total desacuerdo) a 10 (acuerdo total). Aquellasrecomendaciones que no alcanzaron un nivel de acuerdo superioral 70% fueron reformuladas y sometidas nuevamente a votacin. Elnivel de evidencia y el grado de recomendacin se clasificaron deacuerdo con el modelo del Center for Evidence-Based Medicinede Oxford7.

Consideraciones previas

Valoracin del estado de la enfermedad en el lupus eritematososistmico

La actividad del LES flucta en el tiempo, pudiendo estar ausentedurante perodos variables y anadir o no dano acumulado en elcurso de la enfermedad. Los pacientes con LES precisan una moni-torizacin estandarizada y objetiva con instrumentos validados paradeterminar, con la mayor exactitud posible, el grado de actividad ydiscriminar entre lesin activa y dano (NE 5; GR D; GA 100%). La dis-ponibilidad de nuevos frmacos inmunosupresores y TB para su usoen el LES hace particularmente necesaria una cuidadosa y expertamonitorizacin de todos los aspectos de la enfermedad, utilizandoinstrumentos validados y fiables.

Instrumentos para medir la actividad en el lupus eritematososistmico

Para la valoracin de la actividad disponemos de varias herra-mientas. La ms sencilla es la valoracin global de la actividad porparte del mdico (VGM)8,9. Sin embargo, esta est sujeta a unaimportante variabilidad intra e interobservador10.

Los ndices de actividad se desarrollaron como herramientasobjetivas para estudios de cohortes de pacientes con LES11. Se sabeque son capaces de predecir dano y mortalidad. Adems, permitenestandarizar el seguimiento del LES y valorar de forma ms precisala enfermedad, y facilitan la toma de decisiones teraputicas, aun-que su utilidad en la prctica clnica diaria est menos establecida.Al igual que EULAR12, el panel recomienda la utilizacin de un ndiceglobal numrico validado para valorar la actividad del LES (NE 5; GRD; GA 100%). Aunque su uso no est muy extendido en la prcticaclnica, estos ndices deberan ser aplicados a todos los pacientes conLES o, al menos, a aquellos que estn en tratamiento con TB (NE 5; GR D;

spanola de Reumatologa sobre el uso de terapias biolgicas en el0.1016/j.reuma.2013.04.001

GA 93%).Adems, el panel recomienda evaluar la actividad de la enfermedad

en el LES cada 15 das-6 meses en funcin de los datos clnico-analticosprevios y los cambios en el tratamiento (NE 5; GR D, GA 100%).

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Tabla 1ndices de actividad y dano en LES

Nombre delinstrumento

ViabilidadTiempo empleado,claridad yaceptacin

Fiabilidad Validez Sensibilidad alcambio

Aplicabilidad

Consistenciainterna: Cronbach

Intraobtest-retest:CCI/Cohenkappa

Interob error demedicin: SEMSDC LoA

Validezaparente:relevante ycomprensible

Validez de constructo:1. Estructural2. Test de Ho(correlaciones)3. Cross-cultural (DIF)

Validez de criterio:gold standard(Correlaciones/ROC:variables continuasy S/E: dicotmicas)

Capacidad paradetectar cambios:mltiples mtodos

British Isles LupusAssessmentGroup (BILAG)BILAG 2004111

Precisa una HC y EFcompleta.5-20 min

= 0,35112 Kappa = 0,79-0,97113

CCI = 0,48 (ICdel 95%,0,23-0,81)111

Kappaevaluacinbrote lpico114

BILAG = 0,54SELENA = 0,21VGM = 0,18

Se compar lapuntuacin condecisionesreales detratamiento enun grupo depacientes115

Asociacin con aumentode VSG, dsADN y SLEDAIy con disminucin de C3y C4116

VGP rho = 0,50 y VGMrho = 0,43112

VSG: OR = 2,9, dsADN: OR = 2,7 SLEDAI> 4: OR = 20 C3: OR = 5 C4: OR = 4,2117

BILAG A score:S = 87% y E = 99%VPP = 80% (> dosis deesteroides e IS)113

GS/cambiomedicacin:OR = 19,3, p < 0,01,S = 81%, E = 91,9%,VPP = 56,8% yVPP = 93,6%117

SRM(VGM) = 0,68118

Un aumento en elBILAG se asocia conun aumento deltto119

EntrenamientoRecomendacionesespecficas paraECR ymulticntricos

EuropeanConsensus lupusactivitymeasurement(ECLAM)9,118,120

Precisa HC y EF.5-10 minSencillo de calcular

Coef. de correla-cin = 0,90-0,93120

Seleccin devariables quemejor secorrelac. con laVGM

Correlaciones con SLAM,SLEDAI y BILAG 0,72 a0,78118

GC/VGM: r = 0,69Similar a otrosndices: BILAG 0,63;SLAM 0,61; SLEDAI0,66

SRM(VGM) = 0,75118

Precisa ciertoentrenamiento

Systemic LupusActivity Measure(SLAM)121-124

Precisa HC y EF.10-15 min

0,86121 Correlaciones con otrosndices 0,81 a 0,97 ycorrelacin con VGM0,76-0,96121

Correlacin conBILAG = 0,79125

SRM(VGM) = 0,62118

SRM (LS)Mejor: 0,88Peor: 0,61124

Precisaentrenamiento

SLAM-R122 Intraob = 0,78por ANOVA

Interob = 0,78por ANOVA

Correlaciones dePearson con:VGM = 0,87dsADN = 0,51, C3 = 0,60,C4 = 0,29

GS: SLEDAI-2K126:S = 73%E = 33%

VGM:control-SRM = M:0,47; P: 0,65VGP:control-SRM = M:0,31; P: 0,48127

Incluyemanifestacionessubjetivas: fatiga,artralgia y mialgias

Systemic LupusErythematosusDisease ActivityMeasure(SLEDAI)123,128

Requiere HC, EF yanlisis10 a 20 min

ICC = 0,79 SpearmanIntraob = 0,66-0,99Interob = 0,60-0,80128

Interob = 0,47Intraob = 0,33129

Pearson con VGM:R = 0,64-0,79128

Spearman con: VGMrho = 0,55129

Correlacin:BILAG = 0,76SLAM = 0,73125

SRM(VGM) = 0,48118

VGM: control-SRM = Mejor: 0,42Peor: 0,66VGP: control-SRM = mejor:0,18peor: 0,05127

SRM (LS); Mejor:0,43 y peor:0,57124

SLEDAI-2K130 dem Spearman con: SLEDAIrho= 0,97130

SLAM-R rho=0,59VGM rho=0,68126

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Tabla 1 (continuacin)

Nombre delinstrumento

ViabilidadTiempo empleado,claridad yaceptacin

Fiabilidad Validez Sensibilidad alcambio

Aplicabilidad

Consistenciainterna: Cronbach

Intraobtest-retest:CCI/Cohenkappa

Interob error demedicin: SEMSDC LoA

Validezaparente:relevante ycomprensible

Validez de constructo:1. Estructural2. Test de Ho(correlaciones)3. Cross-cultural (DIF)

Validez de criterio:gold standard(Correlaciones/ROC:variables continuasy S/E: dicotmicas)

Capacidad paradetectar cambios:mltiples mtodos

MEX-SLEDAI131 Se completa en 16,9min

Spearmaninterob = 0,87-0,89

VGM rho = 0,68SLEDAI rho = 0,77131

Spearman con: SLAM-Rrho = 0,75VGM rho = 0,54126

GS: SLEDAI-2K126

S=58% y E= 93%Mtodo de Guyatt(grfica)

UCSF/JHU LupusActivity Index(LAI)129

1 min Interob = 0,89Intraob = 0,81129

LAI/VGM = 0,64129

Systemic LupusActivityquestionnaire(SLAQ)132,133,a

Lo completa elpropio paciente

= 0,87 SLAM (no lab) rho = 0,62,p < 0,001VGM rho = 0,73SF-36 rho = 0,66

SRM = 0,12 Desarrollado paraestudiosepidemiolgicos

ndices paraevaluar danoestructural

Systemic LupusInternationalcollaboratingclinics damageindex (SLICC-DI;SDI)134-137

Se necesita una HC yEFAprox. 15 min(segncomplejidad)

= 0,41138 ICC = 0,553 10 pctes y 6-10mdicos de 5pases137

Spearman:BILAG = 0,19Tto = 0,33138

Seguirrecomendacionesde algn miembrodel SLICC

Lupus DamageIndexQuestionnaire(LDIQ)139,a

Lo completa elpaciente

Grupo de 37pctes y 7 reu

LDIQ/SDI rho = 0,48 GS: SDI: S = 53,3% yE = 94,6%

AUC: rea debajo la curva; E. especificidad; EF: exploracin fsica; GS: gold standard; HC: historia clnica; Interob: interobservadores; Intraob: intraobservador; LHR: razn de verosimilitud negativa; LHR+: razn de verosimilitudpositiva; LS: escala Likert; r: coeficiente de correlacin Pearson; rho: coeficiente de correlacin Spearman; S: sensibilidad; SRM: estndar response mean; VGM: valoracin global por el mdico; VGP: valoracin global por elpaciente; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.

a Realizados por el paciente.

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ARTICLEEUMA-560; No. of Pages 16J. Calvo-Aln et al / Reuma

Las caractersticas de los ndices ms empleados se exponen ena tabla 1. El panel recomienda preferiblemente el uso de SLEDAI (enus versiones actualizadas: SLEDAI-2k o SELENA-SLEDAI) (NE 5; GR D;A 93%). Es un ndice global numrico, validado, breve, fiable yencillo de aplicar, incluso para los no expertos13,14. Otros ndiceslobales numricos, como ECLAM o SLAM-R, pueden ser igualmentelidos. El panel considera que, a pesar de ser el BILAG el nicondice de actividad por rganos o aparatos, la limitada disponi-ilidad de la herramienta informtica (BLIPS) necesaria para suorrecto uso, hace poco viable su implantacin en la prctica diaria.ste ndice requiere, adems, de un entrenamiento especfico paraarantizar su correcta aplicacin.

El panel recomienda utilizar regularmente la VGM junto con unndice global numrico, dado que puede aportar informacin comple-

entaria (NE 5; GR D; GA 79%)15.

efinicin de actividad clnica y brote de la enfermedad

Actividad clnica y brote son 2 conceptos relacionables peroo superponibles. Conceptualmente, entendemos por actividad unscenario clnico en el que la enfermedad no est adecuadamenteontrolada, lo que se traduce en diferentes manifestaciones clnicas/o analticas. Brote se refiere a la reaparicin de actividad clnica,n un momento concreto, en un paciente previamente controlado.or tanto, actividad es un concepto de carcter ms esttico, enuanto es algo que est persistiendo de forma ms o menos con-inuada en el tiempo, mientras que brote tiene un carcter msinmico, ya que es un cambio que se produce en un momentooncreto. Aunque el concepto de actividad es sencillo de entenderu categorizacin de una forma objetiva es ms complicada y sea realizado siempre de forma arbitraria. Para ello se han utilizadoefiniciones basadas en los distintos ndices de actividad previa-ente descritos. Los ms utilizados han sido el SLEDAI (con diversos

untos de corte) y el BILAG (aparicin de un BILAG A o 2 BILAG B),unque otras se han propuesto otras definiciones.

En la actualidad, no disponemos de una definicin uni-ersalmente aceptada de brote o exacerbacin de LES16,17.ecientemente, la Lupus Foundation of America ha propuesto la defi-icin de brote lpico como un incremento medible de actividad enno o ms rganos con empeoramiento o aparicin de nuevos sig-os y sntomas, y/o anomalas en los parmetros de laboratorio18.na alternativa sera usar una definicin de brote de enfermedad

igada a un punto de corte en un ndice de actividad, como puedeer un cambio en SLEDAI 319, pero ello puede suponer el no cap-ar brotes de manifestaciones no contempladas en el ndice o bienl definir como brote un cambio serolgico sin correlato clnico.inalmente, en el estudio SELENA se utiliz una nueva versin delLEDAI (SELENA-SLEDAI) y se definieron y clasificaron los brotes (enoderados y severos) utilizando un nuevo instrumento, el SELENA-

LEDAI Flare Index (SFI), que utilizaba varios puntos de corte en elndice de actividad y adems inclua en las definiciones diversosipos de manifestaciones clnicas y cambios teraputicos as comoa valoracin global del mdico20. El panel propone como defini-in de brote cualquier cambio clnico o biolgico potencialmenteeversible recogido en los ndices de actividad o en la VGM que lleve

considerar un incremento en el tratamiento.El panel recomienda el registro sistemtico de los brotes de acti-

idad lpica en cada visita, preferiblemente usando un instrumentoomo el SFI (SELENA-SLEDAI FLARE INDEX), aunque tenga una utilidadimitada (NE 5; GR D; GA 86%)21.

edicin de dano acumulado


Se define como dano acumulado aquellas lesiones irreversibles clnicamente relevantes, atribuibles al LES, a los tratamientosmpleados o a las complicaciones asociadas.

PRESSin. 2013;xxx(xx):xxxxxx 5

Se recomienda evaluar anualmente el dano acumulado en todos lospacientes con LES (NE 5; GR D; GA 100%). Actualmente, solo se dis-pone de un instrumento validado que es el ndice SLICC/ACR/DI11,22.

Clasificacin del lupus eritematoso sistmico con finesteraputicos

El LES muestra marcada heterogeneidad clnica en cuanto a laextensin y gravedad. En consecuencia, el tratamiento del LES debeadecuarse a la situacin clnica del paciente y a la gravedad de laenfermedad. Genricamente, las manifestaciones clnicas de LESpueden clasificarse en 3 niveles23,24: menores, moderadas y graves(tabla 2).

Objetivos del tratamiento del lupus eritematoso sistmico

El objetivo del tratamiento del LES es la respuesta clnica com-pleta, entendida como la ausencia de actividad clnica percibidao constatable e, idealmente, poder suspender el tratamiento inmu-nosupresor empleado en cada caso, as como el tratamientoesteroideo o al menos llegar a una dosis mnima estable aceptable( 5 mg/24 h de prednisona o equivalente). En su defecto, el objetivoteraputico ser la actividad mnima tolerable25,26. El objetivo tera-putico debe incluir la estabilizacin de la enfermedad, evitandola aparicin de nuevos brotes, la afectacin de nuevos rganos yel desarrollo de dano tisular irreversible. No se considera subsidia-rio de tratamiento al paciente serolgicamente activo, clnicamentequiescente.

Lupus eritematoso sistmico refractario

No existe una definicin universalmente aceptada de LESrefractario. Se entiende como tal aquel que no ha respondido altratamiento estndar o que requiere una dosis inaceptable de glu-cocorticoides para mantener la remisin2731. Siempre se debeconstatar que ha habido adherencia al rgimen teraputico y consi-derar la posibilidad de dano acumulado, no susceptible de mejorarcon el tratamiento del LES. El panel propone una definicin deLES refractario por cada rgano o sistema que se detalla en latabla 3.

Terapias biolgicas en el lupus eritematoso sistmico

Actualmente, el BLM es la nica TB con indicacin aprobadaen LES, aunque se han utilizado fuera de indicacin el rituximab,tocilizumab, abatacept (ABT) y los inhibidores del TNF-.

En la tabla 4 se resume la ficha tcnica de BLM. El resumen de lasfichas tcnicas de los tratamientos biolgicos sin indicacin apro-bada en el LES se puede consultar en el documento de Consenso SERsobre la gestin del riesgo del tratamiento con terapias biolgicas enpacientes con enfermedades reumticas32.

Terapia biolgica con indicacin aprobada en lupuseritematoso sistmico

Belimumab

Descripcin del productoEl BLM es un anticuerpo monoclonal humano soluble que inhibe

al estimulador del linfocito B, una citocina clave para la superviven-cia de los linfocitos B y que est sobreexpresada en el LES3339.


Estudios bsicosEn el ensayo inicial fase ii controlado con placebo, el BLM no

alcanz los objetivos de eficacia basados en el ndice de actividadSELENA-SLEDAI a las semanas 24 y 5240. Sin embargo, un anlisis

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Cmo citar este artculo: Calvo-Aln J, et al. Consenso de la Sociedad Espanola de Reumatologa sobre el uso de terapias biolgicas en ellupus eritematoso sistmico. Reumatol Clin. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2013.04.001

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Tabla 2Manifestaciones leves, moderadas y graves del LES

Definicin Afeccin Tratamiento

Manifestaciones menores Aquellas que, aun afectando a lacalidad de vida del paciente, nosuponen una amenaza para la viday no producen un danoirreversible, o secuela relevante

FatigaFebrculaArtralgias o artritis intermitenteManifestaciones cutneasSerositis leve

AINEAntipaldicos

Formas moderadas Artritis persistente, deformante o erosiva.Lesiones cutneas graves, extensas o desfigurantesSerositis moderadaTrombocitopenia moderada

Dosis bajas de esteroides ( 5 mg diarios de prednisona o equivalente para mantener una respuesta aceptable o una remisinSistema cutneo-mucoso Fallo a tratamiento tpico con GC e inhibidores de la calcineurina (o con GC intralesionales en el caso de lesiones discoides) y

sistmico con antipaldicos a dosis plenas (6,5 mg/kg de hidroxicloroquina o 4 mg/kg de cloroquina, incluyendo biterapia conquinacrina si estuviese disponible)142 o dosis bajas de GC (7,5-10 mg)143, durante al menos 2-3 mesesNecesidad de tratamiento con > 5 mg diarios de prednisona o equivalente para mantener una respuesta aceptable o una remisin.Se puede considerar el uso de MTX como ahorrador de GC en algunas formas cutneas de LES141

Serositis Fallo a antipaldicos, AINE y dosis medias-bajas de GC (< 30 mg/da de prednisona o equivalente), con persistencia del dolor o dederrame pericrdico clnicamente relevante tras al menos un mes de terapia corticoidea144

Afectacin renal Glomerulonefritis membrano-proliferativa que no ha respondido a dosis altas de GC (1 mg/kg/da de prednisona o equivalente ypulsos de metilprednisolona de 500 a 1.000 mg/da durante 3 das) y al menos uno de los siguientes inmunosupresores: CFMintravenosa (pauta NIH o ELNT), MMF (a dosis de 3 g/da) o cido micofenlico (a dosis de 2.160 mg/da)145-150

En el caso de la glomerulonefritis membranosa a la anterior definicin, se anade la falta de respuesta a un inhibidor de lacalcineurina, siempre y cuando se haya realizado el tratamiento de induccin de remisin con MMF151

Afectacin neuropsiquitricagrave

Fallo a dosis altas de GC (1 mg/kg de prednisona o equivalente, e incluyendo pulsos de metilprednisolona de 500-1.000 mg/dadurante 3 das) y tratamiento inmunosupresor con CFM (con o sin plasmafresis)12,152. Se excluye de esta definicin el ictustrombtico o de origen aterosclertico

Afectacin pulmonar grave Fallo a dosis altas de GC (al menos 3 pulsos de 0,5 g de metilprednisolona en das consecutivos) y CFM (con o sin plasmafresis)153

Afectacin hematolgica grave Fallo dosis altas de GC durante 3-4 semanas e inmunoglobulinas intravenosas (en caso de trombocitopenia), no consiguindosecifras seguras de plaquetas ( 30.000-50.000/l, dependiendo de los factores de riesgo de sangrado)154 o una cifra dehemoglobina de 10 g/dlNecesidad de tratamiento con > 5 mg diarios de prednisona o equivalente en combinacin con un agente inmunosupresor (AZA oMMF) durante 3 meses para mantener una respuesta aceptable o una remisin; o bien el uso continuado de inmunoglobulinas porva intravenosa o agonistas del receptor de la trombopoyetina155 para mantener cifras seguras de plaquetas, en el caso de latrombocitopeniaEn cuanto a la PTT se considera refractaria en caso de fallo de dosis altas de GC y plasmafresis, bien por falta de respuesta o bienpor dependencia de la misma156,157

AINE: antiinflamatorios no esteroideos; AZA; azatioprina; CFM: ciclofosfamida; ELNT: Eurolupus Nephritis Trial; GC: glucocorticoides; LES: lupus eritematoso sistmico;MTX: metotrexato; MMF: micofenolato mofetilo; NIH: National Institute of Health; PTT: prpura trombtica trombocitopnica.

Tabla 4Informacin resumida de la ficha tcnica de belimumab

Posologa y administracin Dosis (segn peso corporal): 10 mg/kgVa: perfusin intravenosaFrecuencia: das 0, 14 y 28, y posteriormente en intervalos de 4 semanas

Indicaciones Tratamiento adyuvante en pacientes adultos con LES activo, con autoanticuerpos positivos, con un alto grado de actividad de laenfermedad (p. ej., anti-dsADN positivo y bajo nivel de complemento) a pesar del tratamiento estndar

Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientesEfectos adversos Muy frecuentes: infecciones bacterianas como bronquitis o cistitis, diarrea, nusea

Frecuentes: gastroenteritis vrica, faringitis, nasofaringitis, leucopenia, reacciones de hipersensibilidad, depresin, insomnio,migrana, dolor en extremidades, reacciones relacionadas con la perfusin, pirexiaRaros: reaccin anafilctica, angioedema, urticaria, erupcin cutnea

Nombre comercial Benlysta 120 mg polvo para concentrado para solucin para perfusin

dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2013.04.001

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ost hoc demostr que el BLM reduca significativamente la activi-ad de la enfermedad en pacientes con anticuerpos antinuclearesANA) o anti-ADN positivos. Por este motivo, los ensayos de registroe BLM (BLISS-5241 y BLISS-7642) incluyeron nicamente pacienteson ANA y/o anti-dsADN positivos, con un SELENA-SLEDAI 6. Losacientes fueron aleatorizados a recibir infusiones por va intrave-osa de 1 mg/kg de BLM, 10 mg/kg de BLM o placebo en los das 0,4 y 28, y posteriormente, cada 28 das. La medida de desenlace pri-aria fue una respuesta SLE Responder Index (SRI) a la semana 52,

efinida como 4 puntos de reduccin en el SELENA-SLEDAI, nin-n BILAG A, no ms de un BILAG B y ausencia de empeoramienton la VGM.

En el BLISS-5241 se registraron significativamente mayores por-entajes de pacientes con una respuesta SRI y una reduccin 4untos en el SELENA-SLEDAI, y menores porcentajes de nuevosILAG A o B y empeoramiento de la VGM en los grupos BLM frente

placebo. En el BLISS-7642, un mayor porcentaje de pacientes en elrupo de BLM 10 mg/kg alcanz una respuesta SRI a la semana 52rente al grupo placebo (p = 0,017). En ambos ensayos clnicos alea-orizados (ECA), la tasa de eventos adversos fue similar en todos losrupos de tratamiento.

tilizacin en situaciones especficasNo hay evidencia en relacin con el uso del BLM en manifes-

aciones del LES como la nefritis lpica o en las manifestacioneseurolgicas graves, ya que los pacientes con estos 2 tipos defectacin fueron especficamente excluidos de los ensayos. En unnlisis post hoc de los ensayos fundamentales fase iii, se ha suge-ido un efecto beneficioso de BLM sobre las medidas de desenlaceenales en pacientes con afectacin renal no grave43. As mismo,tros anlisis post hoc recientemente publicados han puesto deanifiesto un efecto beneficioso en las manifestaciones cutneas

musculoesquelticas44,45.

ecomendacinEl panel recomienda la utilizacin de BLM en pacientes adultos con

ES activo, con autoanticuerpos positivos y alto grado de actividad dea enfermedad a pesar de tratamiento estndar (NE 1; GR A; GA 93%). Aa de hoy, los pacientes con manifestaciones clnicas no mayorescomo artritis o afectacin cutnea) refractarias y con datos ana-ticos de actividad parecen ser el escenario clnico ms adecuadoara el uso de este agente.

Actualmente, no se puede recomendar el uso de BLM en pacien-es con LES y afectacin grave del sistema nervioso central (SNC) y/oefritis lpica grave (NE 1; GR A; GA 93%).

armacovigilancia y gestin del riesgoAunque el perfil de seguridad mostrado por el BLM en los ensa-

os clnicos fue bueno, todava existe poca experiencia en su uso largo plazo. Recientemente, se ha publicado la experiencia deleguimiento de los primeros pacientes que entraron en ensayos cl-icos con este frmaco y que posteriormente continuaron usndolon fases de extensin durante 4 anos (experiencia total acumu-ada de 1.165 paciente-anos), observndose que la incidencia defectos adversos, incluyendo reacciones infusionales, infecciones,eoplasias, alteraciones analticas, o el nmero de abandonos delratamiento por efectos no deseados se mantenan estables oeclinaban46.

Ante un paciente con LES que vaya a iniciar tratamiento conLM, se debe considerar la posible existencia de infecciones, cn-er, insuficiencia cardaca, citopenias o cualquier otra comorbilidadelevante que se deba vigilar o sea una contraindicacin para iniciar


l tratamiento.Una infeccin activa sistmica o localizada constituye una contra-

ndicacin para el inicio de BLM (NE 2 b; GR B; GA 100%). En caso denfecciones crnicas, infecciones recurrentes o de un alto riesgo de


infeccin, deber valorarse estrictamente el riesgo-beneficio de suempleo y establecer una estrecha vigilancia. Se debe prestar ademsuna atencin especial al posible desarrollo de infecciones duranteel tratamiento. Si se diera esta situacin, resultan fundamentalesun diagnstico y un tratamiento precoces, as como la supresintemporal de BLM. Una vez resuelta la infeccin, se puede reiniciarla TB.

Se desconoce el riesgo de utilizar BLM en pacientes contuberculosis (TBC) activa o latente. El panel aconseja seguirlas recomendaciones generales para el uso de terapias biolgi-cas en enfermedades reumticas que se pueden consultar enel documento Consenso SER sobre la gestin del riesgo del tra-tamiento con terapias biolgicas en pacientes con enfermedadesreumticas32.

Previamente al inicio del BLM, se debe tener en cuenta la his-toria de tumores malignos y trastornos linfoproliferativos (NE 5; GRD; GA 100%). Cuando existan estos antecedentes, se recomiendauna especial precaucin en su empleo, aunque no hay evidenciade riesgo incrementado de tumores slidos en pacientes tratadoscon BLM. En caso de diagnosticarse una neoplasia maligna duranteel tratamiento con BLM, este debera ser suspendido.

Antes de empezar el tratamiento con BLM se debe evaluar la existen-cia de citopenias. En caso que se atribuyan al LES, podra iniciarse eltratamiento con precaucin. En caso contrario, no se debera iniciarel tratamiento hasta su resolucin (NE 5; GR D; GA 100%). Si el pacientedesarrolla una citopenia grave durante el tratamiento con BLM, serecomienda suspenderlo y buscar otras potenciales causas. Tras suresolucin, el tratamiento podra reiniciarse.

Se recomienda realizar serologas de VHB y VHC. Se recomiendala administracin de la vacuna antineumoccica y antigripal previa-mente al inicio del tratamiento con BLM (NE 3 b; GR C; GA 100%).Se desaconseja el empleo de vacunas con grmenes atenuados ovivos durante los 30 das previos o simultneamente al empleo deBLM.

No se recomienda el uso de BLM en pacientes > 65 anos, a menosque los beneficios esperados superen los riesgos. Tampoco est reco-mendado su uso en los pacientes con manifestaciones del SNC, nefritislpica activa grave, virus de la inmunodeficiencia humana, antece-dentes o infeccin activa por VHB o VHC, hipogammaglobulinemia(IgG < 400 mg/dl) o deficiencia de IgA (IgA < 10 mg/dl), antecedentesde trasplante de rgano mayor o trasplante de clulas madre hemato-poyticas/mdula sea o trasplante renal, al no haber sido utilizado enesas situaciones (NE 5; GR D; GA 93%).

No se recomienda la administracin de BLM junto con otros trata-mientos que actan sobre la clula B o con ciclofosfamida (CFM) (NE5; GR D; GA 93%).

El BLM no requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficienciarenal leve, moderada o grave. Sin embargo, debido a la ausencia dedatos, se recomienda tener precaucin en pacientes con insuficienciarenal grave (NE 5; GR D; GA 93%).

Se debe evitar el embarazo durante el perodo de tratamiento conBLM y los 4 meses posteriores a su finalizacin. No debe usarse BLMdurante el embarazo, a no ser que sea claramente necesario (NE 5; GRD; GA 100%). Respecto a la lactancia, se debe considerar el beneficiode la misma para el nino y el beneficio del tratamiento con BLMpara la madre y decidir.

En los pacientes que se vayan a someter a una ciruga, al no existirsuficiente experiencia hasta la fecha, el panel recomienda suspenderBLM en las 2 semanas previas a la intervencin y reanudarlo tras 2-4semanas desde la ciruga, dado el mayor riesgo de infecciones, cito-penias y trastornos de coagulacin en este perodo (NE 5; GR D; GA100%).


Durante el seguimiento, se llevar a cabo una evaluacin clnica yanaltica del paciente, con una periodicidad de las visitas mensual alinicio y, posteriormente, entre 1 y 3 meses, en funcin de la evolucindel paciente (NE 5; GR D; GA 100%).

dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2013.04.001

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ARTICLEEUMA-560; No. of Pages 16 J. Calvo-Aln et al / Reuma

erapia biolgica sin indicacin autorizada en lupusritematoso sistmico

ituximab

escripcin del productoEl rituximab (RTX) es un anticuerpo monoclonal quimrico solu-

le dirigido contra el receptor de membrana CD20, presente ena mayor parte de las fases celulares en la ontogenia de la clula

(desde la clula pre-B hasta la clula B memoria), pero no ena clula plasmtica. La infusin de este anticuerpo produce poriversos mecanismos (citotoxicidad mediada y no mediadaor anticuerpos y apoptosis) una deplecin de la poblacin de clu-

as durante un perodo de 6 o ms meses.

studios principalesActualmente, el RTX no tiene indicacin aprobada en ficha tc-

ica para el LES. Sin embargo, existen numerosos estudios abiertosue avalan el uso de RTX en diversas situaciones, incluidas formasraves como nefritis, citopenias o afectacin del sistema nervioso.in embargo, el estudio EXPLORER no fue capaz de probar superio-idad del RTX frente a placebo asociado al tratamiento convencionaln pacientes con lupus activo en su variable principal (alcanzar

mantener una respuesta clnica en la semana 52 usando BILAGe 8 rganos)47. Este ECA doble ciego fase ii/iii evalu la efica-ia y la seguridad de RTX (2 dosis de 1 g separadas por 14 das)

placebo anadido al tratamiento estndar (dosis variables de glu-ocorticoides, azatioprina [AZA], micofenolato mofetilo [MMF] oetotrexato [MTX]) en 257 pacientes con lupus sin afectacin renal

on actividad moderada a grave. Se han sugerido diversos proble-as de diseno que podran explicar este resultado desfavorable,

omo una potencia estadstica insuficiente para demostrar diferen-ias entre 2 grupos de pacientes con medicacin activa, uso de dosisariables de glucocorticoides e inmunosupresores, escaso tiempoe seguimiento (un ano posiblemente no permiti evaluar efectoseraputicos diferidos) o criterios de mejora poco sensibles. OtroCA realizado en pacientes con nefritis lpica, el estudio LUNAR48,ue se comentar posteriormente, tampoco identific un benefi-io adicional con el uso de RTX. No obstante, este estudi tambindoleci de similares problemas metodolgicos que el EXPLORER49.

La dosis especfica de RTX en LES no ha sido establecida. En losnsayos clnicos generalmente se ha utilizado la misma pauta quen la artritis reumatoide, consistente en la infusin de 2 dosis de

g separadas 14 das47,48,50-52. Sin embargo, numerosos estudiosbiertos han utilizado la pauta indicada en linfomas de 4 infusionesemanales de 375 mg/m2 53,54. Incluso se ha sugerido que una pautaeducida de 4 infusiones semanales de 100 mg podra ser eficaz55.

No se ha establecido tampoco la conveniencia de administrarTX en monoterapia o en combinacin con otros inmunosupreso-es. En la mayor parte de los estudios abiertos se han asociado 2osis por va intravenosa de 500-750 mg de CFM en los das 3 y 17

la pauta de 375 mg/m2 de RTX. No obstante, esta combinacin noa demostrado ninguna ventaja en el tratamiento de induccin de

a nefritis lpica56. En el estudio LUNAR48 todos los pacientes reci-ieron MMF concomitantemente, por lo que no se pueden extraeronclusiones sobre la conveniencia de la combinacin de frmacos.ecientemente, se ha relacionado la aparicin de leucoencefalopa-a multifocal progresiva en pacientes con LES tratados con RTX conl uso previo o concomitante de agentes alquilantes57.

En el registro AIR58, la combinacin con cualquier inmunosupre-or, incluyendo la CFM, consigui mayores descensos en los nivelese SELENA-SLEDAI despus de 6 3 meses tras la infusin y un


iempo hasta la recidiva ms prolongado. En la cohorte LESIMAB59

l uso concomitante de cualquier inmunosupresor distinto de laFM se asoci a una probabilidad 3,5 veces mayor de alcanzarna respuesta clnica tras un tiempo medio de seguimiento de

PRESSin. 2013;xxx(xx):xxxxxx

20 15,2 meses. En la serie de Vital et al.60, los pacientes que reci-ban un inmunosupresor concomitantemente obtuvieron mejoresresultados que los pacientes en monoterapia, sin encontrar dife-rencias entre los diferentes frmacos.

El panel recomienda mantener la terapia inmunosupresora previaen aquellos pacientes con LES en los que se inicia tratamiento si se haconstatado respuesta insuficiente a los mismos (NE 4; GR C; GA 86%).Sin embargo, el panel llama la atencin sobre los posibles riesgos del usocombinado con ciertos inmunosupresores, como la CFM, en cuyo casoel riesgo debera ser balanceado con la gravedad de la manifestacinque se trata (NE 5; GR D; GA 93%).

En pacientes en situaciones especialmente graves tambin seha usado la combinacin de bolos de glucocorticoides y RTX con osin bolos de CFM. La dosis de glucocorticoides utilizada tambin esvariable y depende del estado del paciente.

En los ECA LUNAR y EXPLORER, la dosis de RTX se repiti a los6 meses del tratamiento inicial y el estudio observacional deTurner-Stokes et al.61 sugiere que la repeticin sistemtica de dosisde RTX es ms conveniente que el tratamiento a demanda. Sinembargo, y a pesar de que se ha visto que la mayora de los pacien-tes con LES requiere ciclos repetidos, se ha generalizado ms el usoa demanda en los pacientes que presentan una respuesta inicial. Enausencia de actividad lpica, el panel no recomienda la administracinsistemtica de nuevos ciclos de RTX, salvo en pacientes con brotes par-ticularmente graves de enfermedad, en los que un nuevo brote pudieratraer consecuencias nefastas (NE 5; GR D; GA 79%).

Utilizacin en situaciones especficasNefritis lpica. El estudio LUNAR48,50,51 compar la eficacia de MMFy glucocorticoides en nefritis lpica vs. su asociacin con RTX. Aun-que RTX no logr mejorar las medidas de desenlace clnicas, s seregistr una mayor reduccin en los niveles de anti-dsADN y com-plemento con respecto a los pacientes del grupo control. Estudiosabiertos no controlados en pacientes refractarios a inmunosupre-sores s han mostrado eficacia de RTX en nefritis lpica58,62. Enel registro AIR58, de los 42 pacientes con nefritis refractarias atratamiento convencional que recibieron RTX, el 48% alcanz unarespuesta completa y un 23% una respuesta parcial. En la serie de164 pacientes con nefritis refractarias tratados con RTX del grupoUK-Biogeas62, el 67% consigui alguna respuesta renal, la protei-nuria mejor en el 90% de los pacientes y el filtrado glomerularmejor en la mitad de la cohorte. En la cohorte LESIMAB59 el 82%de los 63 pacientes con afectacin renal alcanzaron respuesta renaltras el tratamiento con RTX. Finalmente, una revisin sistemticapublicada en 201063 encontr que el 29% de los casos con nefritistratados con RTX conseguan una respuesta completa y el 37%, unarespuesta parcial.

Por tanto, pese a no haber demostrado un claro efecto positivoanadido al tratamiento con MMF en ensayos clnicos, el RTX puedeser un frmaco eficaz en el control de pacientes refractarios a inmu-nosupresores habituales, especialmente CFM y MMF (NE 2 b; GR B;GA 93%).

Artritis. No existen ensayos clnicos que evalen especficamentela eficacia y seguridad de RTX en la artritis del LES. En la cohorteLESIMAB, el 93% de los pacientes que presentaban artritis activaal iniciar el tratamiento respondieron a RTX59. Una revisin de100 pacientes tambin ha observado esta eficacia de RTX a nivelarticular64. De los 36 pacientes con artritis tratados con RTX eva-luados en el registro AIR, el 52% consigui una remisin completay el 20% una remisin parcial tras el tratamiento con RTX58. Por


ltimo, en la serie retrospectiva de 52 pacientes de Garca-Carrascoet al.65, el 76% de los 25 que tenan artritis intensa alcanzaron unaremisin completa a los 6 meses de tratamiento. Sobre la base deestos datos procedentes de estudios abiertos, se considera que el

dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2013.04.001

ARTICLE IN PRESSG ModelREUMA-560; No. of Pages 16J. Calvo-Aln et al / Reumatol Clin. 2013;xxx(xx):xxxxxx 9

Tabla 5Tabla de evaluacin previa a la prescripcin de un frmaco biolgico y control durante el tratamiento en pacientes con LES

Antes del tratamiento Durante el tratamiento Suspensin del tratamiento

a) Aspectos clnicos: Descartar: infeccin activa (incluyendo TBC), descartarinfeccin latente TBC, cncer, citopenia, comorbilidadrelevante Descartar contactos recientes con pacientes con TBC Desaconsejar embarazob) Pruebas complementarias: Hemograma, bioqumica, Ig Serologa VHB, VHC Rx de trax Mantoux y retestc) Otras actuaciones: Vacuna antineumoccica y antigripal Valorar vacuna VHB, antimeningoccica, paraHaemophilus segn enfermedad de base o comorbilidadd) Evitar vacunas con grmenes atenuados o vivos

a) Aspectos clnicos Aparicin de infecciones (incluyendo TBC),cncer, citopenia graveb) Pruebas complementarias: Hemograma y bioqumica general mensualdurante los 3 primeros meses, posteriormentecada 3-4 mesesc) Otras actuaciones: En funcin de la evolucin del paciente

a) Aparicin de cncer, citopenia grave u otroseventos graves relacionados con el frmacob) Suspensin temporal si infeccin o cirugamayor electiva en perodo perioperatorioc) Valorar si embarazo o lactancia

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durante 30 das antes o simultneamente a BLM

LM: belimumab; Rx: radiografa; TBC: tuberculosis; VHB: virus de la hepatitis B; V

TX es eficaz en el tratamiento de la artritis del LES (NE 4; GR C; GA3%).

fectacin del sistema nervioso central. La experiencia con RTX enl neurolupus es escasa y se limita a varias series de casos publi-adas. En una serie de 22 pacientes con lupus del SNC66 tratadoson RTX, el 72% experiment una rpida mejora, mientras que enl 28% restante la enfermedad progres o se mantuvo estable. Elipo de afectacin que ms mejor fue el estado confusional agudo,eguido de la disfuncin cognitiva, la psicosis y las convulsiones.n otra serie67 con 12 pacientes con neurolupus tratados con RTXe observ una mejora en 9 de ellos (4 con mielopata, 4 con poli-europata y uno con polineuropata y convulsiones). En la cohorteESIMAB59, 11 pacientes recibieron RTX por neurolupus, observn-ose resultados favorables en ms de un 70% de los casos. Por loanto, se puede utilizar RTX en pacientes con formas difusas de neu-olupus, dficits cognitivos, psicosis o crisis comiciales (NE 4; GR C; GA3%).

fectacin hematolgica. Se han publicado numerosas series deasos de pacientes con citopenias, fundamentalmente trombo-itopenia, tratados con RTX. En una serie retrospectiva68 de1 pacientes con LES y trombocitopenia refractaria a esteroides

inmunoglobulinas, el 56% de los pacientes normalizaron losecuentos plaquetarios a los 6 meses de tratamiento con RTX.tras series con menos de 10 pacientes han obtenido resultados

imilares54,64,65,67. En la serie de 10 pacientes de Chen et al.55, el0% alcanz una respuesta completa (> 50.000 plaquetas) tras reci-ir 4 infusiones de solo 100 mg de RTX. Se ha descrito tambin algnaso con buena respuesta a RTX tras fallar la esplenectoma69.

El RTX es una opcin vlida de tratamiento en la trombocitopenia otras citopenias refractarias a glucocorticoides, hidroxicloroquina yl menos un inmunosupresor (AZA o MMF) (NE 4; GR C; GA 93%).

ecomendacin de usoEl RTX debe reservarse para pacientes con actividad moderada o

rave y respuesta insuficiente, o resistentes, al tratamiento estndaron corticoides, inmunosupresores (AZA, MTX, MMF, CFM o anticalci-


eurnicos) y actualmente BLM (dependiendo de la manifestacin deue se trate) (NE 2 b; GR B; GA 93%). La necesidad de dosis relati-amente altas de glucocorticoides para mantener el control de lanfermedad tambin puede constituir una indicacin (tabla 5).

irus de la hepatitis C.

Farmacovigilancia y gestin del riesgoEn relacin con la gestin del riesgo, se ha visto que el retrata-

miento con RTX es seguro durante al menos 6-12 meses70.A falta de datos de farmacovigilancia especfica, se recomienda

seguir las indicaciones emitidas sobre gestin del riesgo del uso deRTX en otras enfermedades articulares inflamatorias crnicas (NE 5;GR D; GA 93%).

Antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa

Descripcin del productoLos niveles de TNF- srico estn muy aumentados en pacientes

con LES y se correlacionan con la actividad de la enfermedad7173. Espor ello que a priori su bloqueo pudiese ser eficaz en el tratamientode estos pacientes.

Estudios principalesEn relacin con la evidencia disponible sobre eficacia y seguridad

con estos agentes en el LES, se debe senalar que los 2 nicos ECA coninfliximab (IFX) y etanercept (ETN) doble ciego frente a placebo secerraron de forma prematura74,75, por lo que actualmente los datosdisponibles se basan en pequenos estudios abiertos no controladoso series de casos.

En una publicacin76 que mostraba datos de 13 pacientes refrac-tarios a la terapia estndar, 6 procedentes de un estudio abiertoanterior77 y 7 de diversos centros, se observ que un ciclo de 4infusiones de IFX junto con inmunosupresores mejor la nefritislpica (iii, iv, v) en trminos de mejora > 50% de la proteinuria yestabilizacin de la creatinina srica en 7 de 9 pacientes, de los que4 continuaron estables en el tiempo (hasta 5 anos) y 3 empeoraron apesar nuevos ciclos de IFX. Los 5 pacientes con artritis entraron enremisin, aunque el tratamiento crnico mantuvo su efecto soloen 2 pacientes. En otro estudio abierto con 11 pacientes78 seconstat que IFX durante 6 meses fue superior al tratamientoestndar en la mejora del SLEDAI pero no hubo diferencias enlos cambios de dosis de corticoides, SF-36, SLICC/ACR/DI, pro-teinuria, complemento o niveles de autoanticuerpos. Un tercerestudio abierto con IFX ha mostrado resultados muy similares a losanteriores79. Por otro lado, existen casos o series de casos sobre eluso de IFX en pacientes con afectacin pulmonar o linfohistiocitosishemofgica76,80-82.

Existen algunos casos publicados de pacientes con LES y


ETN8385. Igualmente, no existe evidencia suficiente en relacin conel uso de adalimumab, certolizumab y golimumab, as como tam-poco sobre el uso de anti-TNF- para otras manifestaciones clnicasrelevantes del LES.

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tilizacin en situaciones especiales. RecomendacionesEn pacientes con nefritis lpica refractarios a glucocorticoides e

nmunosupresores, incluyendo la CFM, AZA y MMF, as como el RTX, seuede valorar la posibilidad de un ciclo corto de anti-TNF como terapiauera de indicacin (NE 4; GR C; GA 73%).

En pacientes con LES y artritis la utilizacin de agentes anti-NF podra plantearse solo en aquellos casos de fallo al tratamientonmunosupresor estndar, as como a otras terapias biolgicaso imposibilidad de su uso) como BLM, RTX y, probablemente, ABT. Enualquier caso, su uso mantenido debera hacerse nicamente tras unuidadoso anlisis del balance riesgo/beneficio (NE 5; GR D; GA 73%).

armacovigilancia y gestin del riesgoEn relacin con la gestin del riesgo del uso de los anti-TNF,

ado el escaso volumen de pacientes y el tiempo de exposicino se pueden extraer datos concluyentes. Se han descrito casos de

nfecciones graves y linfoma. Igualmente, se ha observado que enl tratamiento a corto plazo con IFX se producen incrementos tran-itorios de autoanticuerpos pero en el largo plazo puede aumentaros niveles de anti-ADN de doble cadena76. De la misma manera,l menos hay un paciente descrito que desarroll una trombosisenosa profunda que pudo estar en relacin con la medicacin,ugirindose que pueda ser ms frecuente en casos de nefritis lpicaipo v86.

A falta de datos de farmacovigilancia especfica, se recomiendaeguir las indicaciones emitidas sobre gestin del riesgo del uso de anti-NF en otras enfermedades articulares inflamatorias crnicas (NE 5;R D; GA 100%).

Se recomienda precaucin en pacientes con sndrome nefrtico y/oroteinuria masiva (ms frecuente en la nefritis lpica tipo v), a losue se les paute un anti-TNF por el riesgo potencial de desarrollar unarombosis venosa profunda (NE 5; GR D; GA 86%).

batacept

escripcin del productoEl ABT es una protena de fusin formada por el dominio extra-

elular del CTLA-4 humano unido a un fragmento Fc de la IgG1umana. El ABT inhibe de forma selectiva la coestimulacin lin-

ocitaria bloqueando la unin de CD80/CD86 a CD28 sin producireplecin de clulas T87.

studios principalesLa eficacia y la seguridad de ABT en pacientes con LES ha sido

studiada en ECA en 2 situaciones bien diferenciadas. Por un lado,n pacientes con manifestaciones activas extrarrenales88, y, msecientemente, en pacientes con nefritis lpica89.

En un ECA doble-ciego y controlado con placebo88 se evaluarona eficacia y la seguridad de ABT en pacientes con LES sin afectacinenal. Se incluy a 180 pacientes con enfermedad activa (poliar-ritis, serositis y lupus discoide), que fueron aleatorizados a recibirBT 10 mg/kg o placebo durante un ano. Todos los pacientes recibie-on prednisona (30 mg/da durante un mes y posteriormente pautaescendente). No se observaron diferencias significativas en cuanto

la proporcin de pacientes con nuevo brote de LES (BILAG A o B)ras iniciar el descenso de prednisona ni en ninguno de los objetivosecundarios dependientes del BILAG.

En un anlisis post hoc se observ una mayor eficacia de ABTara la poliartritis (62,5 vs. 36,5%), la valoracin del brote por parteel mdico (82,3 vs. 63,6%) y en la proporcin de pacientes sin reci-iva durante los meses 10-12 en tratamiento con dosis menores de


,5 mg/da de prednisona (42,4 vs. 28,1%). El ABT demostr ciertaficacia en variables dependientes de los pacientes (SF-36, fatiga orastornos del sueno). La frecuencia de acontecimientos adversosraves fue mayor en el grupo de ABT (19,8 vs. 6,8%).


Otro ECA doble-ciego y controlado con placebo89 evalu la efica-cia y la seguridad de ABT en 298 pacientes con nefritis lpica activaclase iii o iv Los pacientes recibieron ABT 10 mg/kg/mes durante12 meses, o 30 mg/kg/mes durante 3 meses seguido de10 mg/kg/mes durante 9 meses o placebo durante un ano. Todos lospacientes recibieron MMF 1,5-3 g/d y prednisona (hasta 60 mg/dadurante un mes, y posteriormente en pauta descendente). No seobservaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto altiempo hasta la respuesta renal completa ni tampoco en los obje-tivos secundarios. En un subanlisis de los pacientes con sndromenefrtico (n = 122), se observ una tendencia a una mayor efica-cia de ABT en la reduccin de la proteinuria a partir del sexto mes,mantenindose hasta el final del estudio.

Estos resultados negativos de ABT en ECA contrastan con losdatos en modelos animales, y con la experiencia clnica fuera deensayos clnicos. Aspectos dependientes del diseno de los estudios,como su corta duracin, objetivos no validados, poblaciones hete-rogneas o el uso de terapias concomitantes sumamente eficaces,parecen contribuir de forma clara a los resultados negativos de estosECA90,91. En el caso del ABT, la posible eficacia en subgrupos depacientes con poliartritis o sndrome nefrtico sugiere al menosuna cierta utilidad en determinados pacientes con LES92.

Recomendacin de usoEl panel no aconseja la utilizacin de ABT para el tratamiento del

LES, ni en sus manifestaciones renales como extrarrenales (NE 1; GR A;GA 93%).

No obstante, en pacientes con poliartritis refractaria a otras tera-pias, y en los que no sea posible otra opcin teraputica, el ABT puedeser de utilidad (NE 4; GR D; GA 86%).

Farmacovigilancia y gestin del riesgoA falta de datos de farmacovigilancia especfica, se recomienda

seguir las indicaciones emitidas sobre gestin del riesgo del uso deABT en otras enfermedades articulares inflamatorias crnicas (NE 5;GR D; GA 100%).

Tocilizumab

Descripcin del productoEl tocilizumab (TCZ) es un anticuerpo monoclonal humanizado

dirigido contra el receptor de la IL-6. Suprime la senal IL-6 mediadapor receptores membranosos y solubles de IL-693. En el LES existeun aumento de IL-6 srica71,73,86,9496 que se relaciona con la acti-vidad clnica y con la concentracin de anticuerpos anti-dsADN.

Estudios principalesNo existen ECA doble-ciego que demuestren la eficacia de TCZ

en el tratamiento del LES. Shirota et al.97 comunicaron en 2005 losresultados de un estudio en el que se administraron infusiones deTCZ quincenales, a dosis de 2 mg/kg (n = 4), 4 mg/kg (n = 6) u 8 mg/kg(n = 3) durante 12 semanas a pacientes con LES, con un seguimientoposterior de 8 semanas. Observaron que el tratamiento con TCZdisminuye la activacin linfocitaria, altera la homeostasis de lasclulas T y B, bloqueando la diferenciacin y/o el trfico en pacientescon LES, y normaliza los subgrupos de clulas T y B anormales.

En un estudio abierto con escalada de dosis98 se evaluaron laseguridad y la eficacia de TCZ en 16 pacientes con LES mode-rado activo. Se administraron 7 infusiones quincenales (2 mg/kgen 4 pacientes, 4 mg/kg en 6 pacientes y 8 mg/kg en otros 6),durante 12 semanas, con un seguimiento posterior de 8 semanas. Seobserv una neutropenia relacionada con la dosis, recuperndose


tras la suspensin del tratamiento. Se observaron 11 infecciones norelacionadas con la neutropenia. Hubo una mejora en el SELENA-SLEDAI en 8 de 15 pacientes y la artritis mejor en los 7 pacientesque la tenan basalmente, resolvindose por completo en 4. Sin

dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2013.04.001

ARTICLE IN PRESSG ModelREUMA-560; No. of Pages 16J. Calvo-Aln et al / Reumatol Clin. 2013;xxx(xx):xxxxxx 11

Tabla 6Terapias experimentales

Diana Frmaco Fase del estudio Resultados Referencia

Terapias dirigidas a clulas BAnti-CD22 Epratuzumab Fase II Mejora transitoria de los pacientes con actividad moderada, sobre

todo, mucocutnea y musculoesqueltica

158

Fase IIb Publicacin en forma de comunicacin. Resultados alentadores 159

TACI Atacicept Fase II para nefritis lpica Reduccin importante de inmunoglobulinas, incluidos losautoanticuerpos. Todos los pacientes estaban con MMF. Finalizadopor complicaciones infecciosas

160

Fase II-III para lupus no renal En marcha. Se han excluido pacientes en tratamiento con MMF.Pendiente de resultados

161

Molculas de coestimulacinCD40-CD40L Anticuerpo anti-CD40L (Biogen

Hu5c9)Fase I Finalizados por complicaciones tromboemblicas 162

IDEC-131 (Ac monoclonalanti-CD54)

Fase I y II No diferencias con placebo en cuanto a beneficio clnico 103,104

ICOS-B7RPI Anticuerpo anti-B7RPI(AMG557)

Fase I En marcha

Terapia anticitocinaIL-10 B-N10 (anticuerpo monoclonal

murino frente a IL-10 humana)Estudios piloto con resultadosalentadores

Mejora en afectacin cutnea y articular en un nmero reducidode pacientesNo estudios en desarrollo con anticuerpo anti-IL-10 humanizado

107

IL-18 Bloqueo IL-18 Solo estudios murinos No ensayos en LESIL-15 Bloqueo IL-15 No ensayos en LESIFN- MEDI-545 (sifalimumab) Fase I Resultados alentadores 163

IFN- Rontalizumab Fase I Finalizado, pendiente de resultados 164

Otros tratamientos:

I ritema

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C5 Eculizumab Fase I

COS: inducible costimulator; IFN : interfern-alfa; IL: interleucina; LES: lupus End calcium modulator and cyclophilin ligand interactor.

mbargo, no se observ mejora de la proteinuria en los 5 pacienteson nefropata. Los niveles de anti-dsADN e IgG disminuyeron enos grupos de 4 y 8 mg/kg, sugiriendo una accin especfica del TCZobre las clulas productoras de autoanticuerpos. Aunque en AR sea comunicado un aumento de ALT/AST y colesterol relacionadoon el TCZ99,100; en este ltimo estudio98 no se observaron cam-ios significativos en sus concentraciones sricas en pacientes conES. En todos los casos se produjo una disminucin significativa deolumen de sedimentacin globular y protena C reactiva.

ecomendaciones de usoEl panel propone considerar la utilizacin de TCZ en pacientes

eleccionados con LES refractario a los tratamientos clsicos (hidro-icloroquina, glucocorticoides, AZA, MTX, ciclosporina, CFM y MMF)ue no respondan o no toleren BLM y RTX (NE 4; GR C; GA 86%).

armacovigilancia y gestin del riesgoEn relacin con la gestin del riesgo del uso de TCZ, dado el

scaso volumen de pacientes y tiempo de exposicin no se puedenxtraer datos concluyentes. Se han descrito casos de neutropenia

se ha observado que en el tratamiento a corto plazo con TCZe producen incrementos transitorios de transaminasas, coleste-ol y triglicridos en pacientes con AR, aunque este efecto no se habservado en LES.

A falta de datos de farmacovigilancia especfica, se recomiendaeguir las indicaciones emitidas sobre gestin del riesgo del uso de TCZn otras enfermedades articulares inflamatorias crnicas (NE 5; GR D;A 100%).

erapias experimentales

ntroduccin

Otros tratamientos actualmente en fase de desarrollo incluyen


rmacos especficos frente a clulas B, molculas de coestimula-in, citocinas y determinadas vas de senalizacin intracelular.e todos ellos, cabe destacar epratuzumab, atacicept, rontalizu-ab y sifalimumab, anticuerpos monoclonales dirigidos frente

No mejora del LES 110

atoso Sistmico; MMF: micofenolato de mofetilo; TACI: transmembrane activator

al antgeno de superficie especfico de clulas B CD22, TACI einterfern-alfa (IFN-) (los 2 ltimos agentes), respectivamente.

A continuacin, se dar una breve explicacin del mecanismode accin de cada molcula. Los estudios disponibles con cadauna de ellas se resumen en la tabla 6.

EpratuzumabEl antgeno CD22 es una glucoprotena de 135 kDa que se

expresa de forma restringida en los linfocitos B y participa regu-lando su activacin e interaccin con las clulas T101. Se expresaen el citoplasma de las clulas pro-B y pre-B, y en la superficie delas clulas B maduras. Epratuzumab es un anticuerpo monoclonalrecombinante anti-CD22, con un 90-95% de origen humano. Tieneun efecto fundamentalmente inmunomodulador sobre las clulasB a diferencia del RTX, que es sobre todo un agente citotxico.

AtaciceptAtacicept es una protena quimrica de fusin del dominio

extracelular del receptor Transmembrane Activator and Calciummodulator and cyclophilin ligand Interactor (TACI) unido al dominioIgG1 humano, que bloquea la estimulacin de las clulas B depen-diente de Blys y de APRIL. Estudios realizados en modelos murinosy en humanos han demostrado una marcada reduccin en los nive-les de inmunoglobulinas (incluyendo los autoanticuerpos) tras eltratamiento debido a su efecto sobre las clulas plasmticas.

Bloqueo de senales reguladorasLas senales de coestimulacin promueven la diferenciacin de

las clulas T y la proliferacin y activacin de las clulas B. Dentrode todas las vas de coestimulacin conocidas, en el LES solo se haestudiado especficamente la compuesta por CD40-CD40 ligando(CD40L o CD154) y la de B7-CD28. Los anticuerpos neutralizan-tes de CD40L pueden interferir con las reacciones que ocurren en


los centros germinales y reducen tambin la activacin de los lin-focitos B de la zona marginal102. Se han realizado estudios enpacientes con LES finalizados prematuramente por complicacionestromboemblicas.

dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2013.04.001

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esta investigacin no se han realizado experimentos en seres huma-


Se han realizado otros 3 ensayos con IDEC-131, un anticuerpoonoclonal frente a CD154, que han incluido a un total 110

acientes103105 y han demostrado la seguridad y la buena tole-ancia al frmaco en pacientes con LES. En cuanto a la eficacia, nolcanz diferencias significativas respecto a placebo105.

La molcula inducible costimulator (ICOS) es una molcula espe-fica de las clulas T, estructural y funcionalmente relacionada conD28. Se induce en la superficie de las clulas T tras ser activadas.ransmite senales de coestimulacin para las clulas T. ICOS y suigando participan en la interaccin entre clulas T y B, y en la dife-enciacin de estas ltimas. Aunque parece una diana teraputicarometedora en modelos murinos de lupus, no existe experien-ia en humanos106. Por ltimo, y en relacin con las molculase coestimulacin, en la actualidad hay un ensayo en fase i conl anticuerpo anti-B7RP1 (AMG557) en pacientes con LES.

ratamientos anticitocinaAunque el papel de la IL-10 en la patogenia del LES no est del

odo definido, s parece estar implicada en la hiperactivacin deas clulas B y la produccin de anticuerpos. Se ha desarrolladon anticuerpo monoclonal murino que neutraliza la IL-10 humanaB-N10), existiendo un pequeno estudio abierto con 6 pacienteson mejora de la actividad clnica y reduccin de la dosis de pred-isona. Sin embargo, este agente no ha tenido desarrollo clnico conosterioridad107.

El IFN- es una citocina pleiotrpica esencial en la patogeniael LES108. Sus niveles estn aumentados en suero en los pacienteson LES, el perfil de expresin gnica de las clulas mononuclea-es de sangre perifrica es dependiente de IFN- y, por ltimo,l suero de los pacientes con LES es capaz de inducir la madura-in de las clulas dendrticas por un efecto dependiente tambine IFN-. Casi 2 tercios de los pacientes con LES muestran unasaractersticas comunes ligadas a IFN-. En ratones, adems, se haemostrado su implicacin en la linfopenia dependiente de clu-

as B, la diferenciacin de los centros germinales y la generacine clulas plasmticas. De ah que se considere como una muyuena diana teraputica. Hasta la fecha, se han probado 2 anticuer-os monoclonales frente a IFN-, el sifalimumab y el rontalizumab.o obstante, resultados de un ensayo fase ii de este ltimo agente

ecientemente reportados109 no parecen mostrar diferencias conespecto al placebo.

tras dianasRecientemente, se han disenado nuevos anticuerpos monoclo-

ales anti-CD20 humanizados, como ofatumumab (HuMax CD20),MMU-106 (hA20), GA-101, con alto potencial citotxico sobre laslulas B. Su experiencia se limita a estudios preclnicos pero no sean probado todava en pacientes con LES.

Por ltimo, eculizumab es un anticuerpo que inhibe especfica-ente la activacin terminal del complemento110.

onclusiones

Al igual que en otras enfermedades reumatolgicas, los trata-ientos con frmacos biolgicos han irrumpido con fuerza en el

ES. De hecho, el primer frmaco que ha recibido la aprobacin enas ltimas 5 dcadas como tratamiento especfico para el LES haido un anticuerpo monoclonal que bloquea la accin de una cito-ina esencial en la supervivencia y la maduracin de los linfocitos. Sin embargo, el LES, a diferencia de otros tipos de enfermedades,s una entidad especialmente heterognea, con diferentes tipos de


anifestaciones clnicas y que, por tanto, plantea enormes dificul-ades a la hora de realizar una evaluacin estandarizada y objetivaobre su situacin clnica en un momento determinado, as comoe la respuesta ante los diferentes esfuerzos teraputicos. Todo ello


ha dificultado, en muchos casos, el desarrollo de ensayos o bien hacondicionado que sus resultados resulten poco concluyentes.

Por todo lo anterior, la aprobacin de BLM como terapia espec-fica para LES ha constituido un hecho relevante en esta enfermedady que puede marcar un punto de inflexin en su tratamiento. Sinembargo, la indicacin clnica que se especifica en la ficha tcnicadel producto resulta un tanto indefinida y, por tanto, dificulta unposicionamiento claro de este agente en el arsenal teraputico delLES.

El presente documento nace con el objetivo de clarificar y opti-mizar el uso de los frmacos biolgicos en una enfermedad tancompleja como el LES. Partiendo de un anlisis de la evidencia dis-ponible un panel de expertos en el manejo de estos pacientes yde acuerdo con una metodologa validada y preestablecida se hanestablecido por consenso unas recomendaciones de utilizacin deestos agentes para que puedan servir de gua en esta materia.

En primer lugar, se considera necesario que, a pesar de las limi-taciones que tienen los diferentes ndices de actividad clnica, sedebe hacer un esfuerzo en conseguir una aplicacin rutinaria de losmismos en la atencin a los pacientes con LES con el objeto de lograruna utilizacin lo ms racional posible de este tipo de frmacos, sinque ello conlleve un menoscabo del juicio clnico del mdico en unasituacin clnica concreta.

El BLM (ya aprobado para su utilizacin en el LES) y el RTX son los2 frmacos biolgicos en la actualidad tienen, potencialmente, unamayor cuota de utilizacin en el LES. En el primer caso, su posiciona-miento actual parece estar como primer agente biolgico a utilizaren casos resistentes al tratamiento inmunosupresor estndar conmanifestaciones clnicas no mayores, especialmente pacientescon artritis, manifestaciones cutneas y quiz cuadros vasculticosno crticos. La ausencia de indicacin en casos graves de nefritiso afectacin del SNC no debe tomarse como una contraindicacin,sino como una falta de datos sobre su utilidad en estos casos. Por suparte, el RTX, y al margen de las contradicciones de la literatura yaexpuestas, parece que puede ser til en los pacientes que fracasenal tratamiento con BLM y fundamentalmente en los pacientes conmanifestaciones clnicas mayores (nefritis, SNC, citopenias graves)que no hayan respondido a los inmunosupresores adecuados.

El ABT, los antagonistas del TNF- y el TCZ constituyen opcio-nes muy excepcionales en la actualidad. La experiencia acumuladaen cualquiera de estos agentes es escasa y siempre deben quedaren segundo plano frente a los anteriores agentes biolgicos antesu fallo o una posible intolerancia. El ABT puede ser especialmenteefectivo en casos de artritis, los antagonistas del TNF- podran con-siderarse en casos de nefritis multirresistentes y del TCZ existen evi-dencias analticas y experimentales que fundamentan su utilizacinen LES, pero la experiencia clnica es todava ms escasa y no se pue-den establecer escenarios clnicos especficos para su indicacin.

El presente documento finaliza con una descripcin del futuro enel LES en el campo de los biolgicos, incluyendo agentes en plenodesarrollo, como el epratuzumab, un modulador de la clula B, olos agentes anti-IFN- o agentes dirigidos frente a otras dianasteraputicas, como el receptor inducible ICOS, la IL-10 o la IL-17.Hoy por hoy, estos agentes no tienen papel en la prctica clnicapero abren importantes expectativas de futuro para la mejora en eltratamiento de los pacientes con esta compleja enfermedad.

Responsabilidades ticas

Proteccin de personas y animales. Los autores declaran que para


nos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en esteartculo no aparecen datos de pacientes.

dx.doi.org/10.1016/j.reuma.2013.04.001

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erecho a la privacidad y consentimiento informado. Los auto-es declaran que en este artculo no aparecen datos de pacientes.

onflicto de intereses

Mara ngeles Aguirre Zamorano ha asistido a cursos/congresosatrocinada por BMS y GSK.

Jaime Calvo Aln ha asistido a cursos/congresos patrocinado porbbott, MSD y Pfizer.

Mara Jos Cuadrado ha asistido a congresos patrocinada porSK.

Antonio Fernndez Nebro ha realizado ensayos clnicos paraSD, Pfizer, Roche y UCB, y ha asistido a cursos/congresos patroci-

ado por MSD, Pfizer y Roche.Mara Galindo Izquierdo ha recibido becas de investigacin por

5.000 D /persona/ano de GSK y MSD, ha realizado ensayos clnicosara Roche y ha asistido a cursos/congresos patrocinada por Abbott,MS, GSK, MSD y UCB.

Juan J. Gmez-Reino ha recibido becas de investigacin por .000 D /persona/ano de BMS, MSD, Roche y UCB, ha recibido hono-arios por ponente por 5.000 D /persona/ano de BMS, MSD, Pfizer,oche y UCB y ha realizado ensayos clnicos para Abbott, BMS, GSK,SD, Pfizer, Roche y UCB.Javier Lpez Longo ha realizado ensayos clnicos para Roche y

CB, ha tenido contratos con GSK y ha asistido a cursos/congresosatrocinado por Abbott, BMS, GSK, Roche y UCB.

Estibaliz Loza ha realizado revisin de slides y ha asistido a cursosatrocinada por Roche.

Jos Luis Marenco ha recibido honorarios o pagos por 5.000 /persona/ano de Abbott, MSD, Pfizer y Roche, ha dado charlasn Atencin Primaria para BMS, ha realizado ensayos clnicos paraoche y ha asistido a cursos/congresos patrocinado por BMS, MSD,fizer y Roche.

Carmen Martnez Fernndez declara no tener ningn conflictoe inters.

Vctor M. Martnez Taboada ha recibido becas de investigacinor 5.000 D /persona/ano de Roche y honorarios por 5.000

/persona/ano de Abbott, ha realizado ensayos clnicos para MSD,fizer, Roche y UCB, ha tenido contratos con Abbott, Pfizer, Roche,CB y ha asistido a cursos/congresos patrocinado por Abbott, BMS,fizer, Roche y UCB.

Alejandro Olive ha recibido becas de investigacin, pagos yonorarios por ponente por 5.000 D /persona/ano, ha realizadonsayos clnicos y ha asistido a cursos/congresos patrocinado porbbott, BMS, MSD, Pfizer y Roche,

Jos Mara Pego Reigosa ha recibido becas de investigacin por 5.000 D /persona/ano de GSK, Pfizer, Roche y UCB, ha dado charlasn Atencin Primaria para MSD, ha realizado ensayos clnicos paraCB y ha asistido a cursos/congresos patrocinado por Abbott, GSK

Pfizer.nigo Ra-Figueroa ha tenido contratos con GSK y ha asistido a

ursos/congresos patrocinado por GSK y MSD.Lucia Silva-Fernndez ha asistido a cursos/congresos patroci-

ada por Abbott, Pfizer, Roche y UCB.Eduardo car Angulo declara no tener ningn conflicto de inte-

s.Antonio Zea Mendoza ha recibido becas de investigacin por

5.000 D /persona/ano de MSD, ha realizado ensayos clnicos parabbott, MSD, Pfizer y Roche, y ha asistido a cursos/congresos patro-inado por Abbott, BMS, MSD, Pfizer, Roche y UCB.


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