GENERAL SESSION 1 ⏎

GENERAL SESSION 2 ⏎

POSTER DISCUSSION I ⏎

POSTER DISCUSSION II ⏎

GENERAL SESSION 1

A phase III randomized trial ofAnastrozole versus Anastrozole and fulvestrant as first-line therapy for

postmenopausal womenwith metastatic breast cancer: SWOG S0226

Abs S1-1Mehta RS

Anastrozole vs Anastrozole + fulvestrant SWOG S0226

Adjuvant

HT

Arm 1Anastrozole only : 1 mg PO dailyTreat until progression; crossover to fulvestrant strongly encouraged after progression

Arm 2Anastrozole : 1 mg PO daily

First cycle of 28 days :Fulvestrant 500 mg IM ( 2x5 mL) Day 1Fulvestrant 250 mg IM ( 1x5 mL) Day 14Fulvestrant 250 mg IM ( 1x5 mL) Day 28

Subsequent cycles of 28 days :Fulvestrant 250mg IM (1 x 5 mL ) Day 28

Treat until progression

Critères d’inclusionSWOG S0226

• Patientes ménopausées• Tumeurs RH+• Absence de traitement en phase métastatique• 39% des patientes en phase métastatique d’emblée• HT et CT adjuvantes autorisées• TAM adjuvant = 40% des patientes• IA adjuvant = 1,7% des patientes• CT adjuvante = 33%

Adjuvant

HT

Design de l’étude SWOG S0226

• Objectif principal = Survie sans progression• Objectif secondaire = Survie globale• 707 patientes incluses dont 694 analysées• 41 % ce cross-over (patientes initialement

traitées par anastrozole en 1ère ligne puis par fulvestrant en 2ème ligne lors de la progression)

Adjuvant

HT

Anastrozole vs Anastrozole + fulvestrant SWOG S0226

Adjuvant

HT

Progression-Free Survival in S0226All eligible patients (n=694)

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Prog

ress

ion-

free

sur

viva

l

0 24 36Mois depuis registration

12 48 60 72

Median PFSAnastrozole 13,5 mos (95% Cl 12,1 – 15,1)Combination 15,0 mos (95% Cl 13,2 – 18,4)

HR = 0,80 (95% Cl 0,68 – 0,94)

N at riskAN 349 199 114 53 21 8 2

AN ° FV 345 193 92 39 11 3 0

Anastrozole + Fulvestrant (268 events)Anastrozole (297 events) Stratified log-rank p=0,0070

Anastrozole vs Anastrozole + fulvestrant SWOG S0226

Adjuvant

HT

0,00

0,25

0,50

0,75

1,00

Prog

ress

ion-

free

sur

viva

l

0 24 36Mois depuis registration

12 48 60 72

Median 0SAnastrozole 41,3 mos (95% Cl 37,2 - 45,0)Combination 47,7 mos (95% Cl 43,4 – 55,7)

HR = 0,81 (95% Cl 0,65 – 1,00)

N at riskAN 349 315 259 145 62 26 4

AN ° FV 345 306 239 136 54 22 4

Anastrozole + Fulvestrant (154 morts)Anastrozole (176 morts) Stratified log-rank p=0,049

Overall Survival in S0226All eligible patients (n=694)

Etude SWOG S0226 conclusions

• L’association anastrozole + fulvestrant permet une amélioration significative de la SSP et de la SG en première ligne de traitement en phase métastatique

• Une analyse rétrospective suggère que le bénéfice n’existe que pour la population non traitée en phase adjuvante par le TAM.

• Ces résultats sont différents de ceux de l’étude FACT qui ne démontrait aucun bénéfice pour l’association(Bergh et al, SABCS 2009).

Adjuvant

HT

Etudes de phase III – 1ère ligne d’hormonothérapie Survie globale

Adjuvant

HT

Long-term follow-up in ABCSG-12:Significantly improved overall survival

with adjuvant zoledronic acidin premenopausal patients with

endocrine receptor-positive early breast cancer

Abs S1-2Gnant M

Design de l’étude randomisée ABCSG-12

• ABCSG-12 Trial Design• Recruitment 1999-2006• 1,803 premenopausal patients• Stage I & II, ER+ and/or PgR +• Duration of treatment: 3 years• Only preoperative chemo allowed• Primary endpoint: DFS

Adjuvant

Surgery (+RT)

Goserelin 3.6 mg q28d

Randomize1 : 1 : 1 : 1

Tamoxifen 20 mg/d

Tamoxifen 20 mg/d+ Zoledronic Acid 4 mg q6m

Anastrozole 1 mg/d

Tamoxifen 1 mg/d+ Zoledronic Acid 4 mg q6m

Gnant M et al. NEJM 2009 360: 679-91Gnant M et al. Lancet Oncol 2008, 9. 840-9Gnant M et al. ASCO 2010 Proceedings abs # 533Gnant M et al. Lancet Oncol 2011, 12. 631. 41Gnant M et al. ASCO 2011 Procedings; abs # 520

Etude ABCSG-12Nombre d’évènements

• Suivi médian = 84 mois (230 rechutes, 82 décès)

Adjuvant

65

56

13

11

18

14

0

20

40

60

80100

120

140

160

No ZOL ZOL

3

Firs

t eve

nt p

er p

atien

t, n

Dealth without prior recurrence

Secondary malignancy

Contralateral breast cancer

Distant recurrence

Locoregional recurrence

First DFS Event (ITT Population)Zoledronic acid reduced disease recurrence at all sites

Etude ABCSG-12Survie sans progression

Adjuvant

010

20304050607080

90100

0 12 24 36 60 72 84 9648

903900

858862

833841

807822

653674

521544

405419

191208

758788

Time since randomized, months

No ZOLZOL

Patients at risk

No ZOL

ZOL

132/903

98/900

Vs No ZOL

0.72 (0.56-0.94)

(log rank)

0.014

Vs No ZOL

0.71 (0.55-0.92) 0.011

No. Ofevents Hazard ratio (95% CI) P-value Hazard ratio (95% CI) P-value

Univariate Multiple Cox Regression

Etude ABCSG-12Survie globale

Adjuvant

010

20304050607080

90100

0 12 24 36 60 72 84 9648

903900

864868

856858

839849

706708

576587

456454

215232

811818

Time since randomized, months

No ZOLZOL

Patients at risk

No ZOL

ZOL

49/903

33/900

Vs No ZOL

0.63 (0.40-0.99)

(Mantel-cox)

0.049

Vs No ZOL

0.61 (0.39-0.96) 0.033

No. Ofevents Hazard ratio (95% CI) P-value Hazard ratio (95% CI) P-value

Univariate Multiple Cox Regression

Etude ABCSG-12Conclusions

• La survie globale de la population incluse dans cette étude (30 % avec pN+, 20 % de grade 3) est supérieure à 95 %, sans CT adjuvante avec 7 ans de recul.

• Le bénéfice apporté par l’acide zolédronique est confirmé avec un recul de 84 mois, et une amélioration de 28 % de la SSP et de 37% de la SG.

• Une analyse rétrospective suggère que ce bénéfice est limité aux patientes de plus de 40 ans.

Long-term survival outcomesamong postmenopausal women

with hormone receptor-positive early breast cancer receiving adjuvant letrozole and

zoledronic acid:5-year follow-up of ZO-FAST

Abs S1-3de Boer R

Letrozole +

Delayed zoledronic acid (D-ZOL)If 1 of the following occurs :•BMD T – score <-2•Clinical fracture•Asymptomatic fracture at 36 months

Anastrozole vs Anastrozole + fulvestrant SWOG S0226

Adjuvant

• Key endpoints• Primary : Bone mineral density (BMD) at 12 months• Secondary : BMD at 36 and 60 months, disease recurrence, fractures, safety

N = 1,065Breast cancerStage I to IIIa

• Postmenopausal or amenorrhoeic due to cancer treatment• ER+ and/or PgR+• T-score ≥ -2.0

Treatment duration : 5 years

Letrozole + immediate zoledronic acid (D-ZOL)(4 mg every 6 months )

Adjuvant

Etude ZO-FASTOstéodensitométrie osseuse-Rachis lombaire

p<.0001 for each

6Ch

ange

in L

S (L

2-L4

) BM

D, %

5,9%

4

2

0

-2

-4

-6

8,2% 8,8% 9,2% 10,0%

369

339313 290

264

343311

294264

12 mo 24 mo 36 mo 48 mo 60 mo

Immediate ZOLDelayed ZOL

360

Etude ZO-FAST - Sites de rechute

Adjuvant

29

0

10

20

30

4050

60

70

D-ZOL(n=533)

Disease Recurrence

patie

nt, n

IM-ZOL(n=532)

6

61

6120

10

20

30

4050

60

70

D-ZOL(n=533)

Key Sites of DistantRecurrencea

patie

nt, n

IM-ZOL(n=532)

24

11

11

9

5

9

14

ContralateralLocal

DistantLymph nodeBone

LungLiver

Etude ZO-FAST - Survie sans maladie

Adjuvant

010

20304050607080

90100

0 12 24 36 48 60

532533

518511

500491

488475

376368

475463

Time on study, months

IM - ZOLD - ZOL

Numbers at risk

IM-ZOL 4 mg (42 events)

D-ZOL 4 mg (62 events)

HR = 0,66; log-rank P value = ,0375

Dis

ease

-fre

e, s

urvi

val,

%

ITT population

Etude ZO-FAST - Conclusion

• Les résultats à 60 mois confirment l’amélioration de l’ostéodensitométrie osseuse grâce à la prescription initiale de zolédronate.• La survie sans maladie est significativement

supérieure avec le zolédronate prescrit d’emblée avec une amélioration de 34 % (91,9 % versus 88,3 % à 5 ans).

Adjuvant

Comparaison des survies sans maladie

Adjuvant

1,41,210,80,60,40,2

0,71

,0998

0,75

,02

,008

0,68

P value

Hazard Ratio

Zo-FASTTruly postmenopausala

AZURE1

>5 yr postmenopausala

ABCSG-122

Rendered postmenopausal(overall population)

Discussion

Abs S1-1, 2, 3James N.Ingle

Etudes adjuvantes avec biphosphonatesRésultats obtenus sur la survie sans maladie

Adjuvant

• ABCSG-12 Zolédronate + 4,0% avec un recul de 7 ans

• ZO-FAST Zolédronate + 3,6% avec un recul de 5 ans

pour les patientes spontanément ménopausées

• NSABP B-34 Clodronate Absence d’amélioration

• GAIN Ibandronate Absence d’amélioration

Retrospective analysis of study EGF30008 by mass-spectrometry based serum assay Abs S1-4, Roder J

Modulation of cancer and stem cell biomarkers by the notch inhibitor MK-0752 added to endocrine therapy

for early stage ER+breast cancer Abs S1-5, Albain KS

Characterization of breast cancer distant metastasis based on outcome over time using a gene expression profilling approach and identification

of pathway activities of late relapse Abs S1-6, Saghatchian M

Molecular tumor characteristics influence adjuvant endocrine treatment outcome Abs S1-7, Bianchini G

Molecular signaling distinguishes early ER positive breast cancer recurrences despite adjuvant Tamoxifen Abs S1-8, Liu MC

Rechutes tardives versus rechutes précoces S1-6, S1-7, S1-8

• S1-7 Bianchini G, Evaluation du délai de survenue de métastaseschez des patientes ER+ traitées par TMA seul en adjuvant(rechutes précoces versus rechutes tardives)

• 606 ptes traitées avec profil Affymetrix publié• Marqueurs retenus (a priori)

• Prolifération : Mitotic Kinase Score (MKS) • Estrogen Related score (ERS)

Adjuvant

CT

HT

• Risque élevé de rechute à 5 ans • tumeurs avec forte prolifération et fort

ERS => prolongation du traitement endocrine après 5 ans• Tumeurs avec faible prolifération et

faible ERS => y aurait il un rôle pourles AIs dans ce groupe ???

S1-7 : • Rechutes précoces• forte prolifération et bas ERS => tumeurs

intrinsèquement résistantes au TAMet possiblement aux Ais Prolifération : Mitotic Kinase Score (MKS)

Rechutes précoces : forte prolifération et bas ERS

Low MKS/High ERSHigh MKS/Low ERS

Logrank test p<0.0001

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 2 4 6 8 10

Distant Event Free Survivalaccording to combined MKS and ERS

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

97.8% (96.5-99.2; 95% CI)

83.5% (78.0-89.4; 95% CI)

Other marker groupsHigh MKS/LowERS

Logrank test p<0.0001

Adjusted HR (95% CI)4.93 (1.99-12.2)p=0.0006

In the « upfront » 2.5 yrs almost all recurrencesoccur in the high MKS/Low ERS group

Dis

tant

Eve

nt F

ree

Surv

ival

Dis

tant

Eve

nt F

ree

Surv

ival

S1-8 : même question autre approche

• Étude rétrospective sur 111 patientes traitées par TAM seul avec suivi de 10 ans • Signature de 91 gènes

Valeur pronostique dans 2 autres séries

Signature 91 gènes

0102030405060708090

100110

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.017.5 20.0Time

Perc

ent s

urvi

val

Early RecurrenceLate Recurrence

Survival of Early vs. Late Recurrence

BC030280 (Training) Dataset

HR 3.45 (p-value < 0.0001)

0102030405060708090

100110

0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0Time

Loi (Validation) Dataset(Loi et al. BMC Genomics 2008. 9:239)

HR 311 (p-value 0.0004)

Early RecurrenceLate Recurrence

Survival of Early vs. Late Recurrence

S1-8 : même question autre approche

Network modeling

Gènes impliqués dansles rechutes précoces: CALM1, CALM2, CALM3, SRC, CDK1, MAPK1 (prolifération, transduction du signal)Gènes impliqués dansles rechutes tardives : ESR1, ESR2, EGFR, BCL2, AR (hormono sensibilité, récepteur aux androgènes, facteurs de croissance)

S1-5 cellules souches

• Système Notch • Bonne tolérance de l’inibiteurde notch MK-0752• Biologquement : modulation

et impact sur la proliférationla résistance aux traitements endocrines, les gènes du profil métastatique et de l’apoptose

Day 1 Day 14 Day 25

Core Biopsy

Core Biopsy

Definitive surgery

Candidate Biomarkers

Tamoxifen 20 mg

OR Letrozole

2.5 mg PO daily x 14 days

Continue endocrine therapy x 10 days, ADD MK-0752 350 mg PO 3

days on 4 days Off 3

days on

Global gene expression profiling by microarray qRT-PCR

MK-0752 plus Endocrine therapyPresurgical Window Study

E2

ER Notch-1

ETNotch-4

Cyclin D1RUNX1

MMP7 NOXA

Proliferation (Ki67),Endocrineresistance

Metastasis Survival

Très prometteur pour la suite …….

AACR DISTINGUISHED LECTURESHIP

IN BREAST CANCER RESEARCH

Protective Adaptive Response to Breast Cancer Therapies

Joan S Brugge

Quelles sont les voies de signalisation et les altérations qui sont associées à l’initiation et la progression du cancer du sein:

le modèle des mammosphères

Debnath J, Brugge JS. Nat Review Cancer 2005

Evolution du phénotype tumoral durant le mécanisme d’invasion

- Hyperproliferation- Hollow lumen

- Hyperproliferation- Anti-apoptatic- XXXX filling

- Junctional disruption- Intracellular Ecodherin

- Inc cell size- Initial hyperproliferation

- Disruption of XXX- Invasion of basement membrane

MFC-10A

Nk4a -/-- no p16- No ArM4Amplification MYC

Cyclin DHPV-E7

Erb82IGF-IRCSF-IRV-SrcMek2 (activated)PI-3K (HA04790 E545K)

CSF-IRV-Src

Atk RhoGVAP-1ErbB2 - TGFb

PDEFFosRanBMF5HoxB7

HYPERPLASIA DCIS XXXXXX XXXXXX

Pour éviter la mort cellulaire, les cellules cancéreuses nécessitent la mise en place d’un mécanisme d’échappement à l’apoptose

et la préservation d’une activité métabolique

Apoptosis Anti-apoptotic activity

MetabolicImpairment

Rescue Metabolic Impairment

RescueErkPI3K-AktNFK8Bcl-2/xlothers

PI3K-Akt

Metabolic Impairment- Low ATP- Poor ATP- Poor nutriment uptake- Decreased glycolysis, TCA cycle, pentose phosphate shunt, PDH flux- High ROS

Stratégies de ciblage thérapeutique: inh PI3K/AkT

• Dans le modèle des mamosphères

• L’utilisation d’un inhibiteur de PI3K/AkT détruit les cellules tumorales en culture sauf celles en périphérie en contact avec la membrane basale et par son intermédiaire avec le milieu extracellulaire

Stratégies de ciblage thérapeutique: inh PI3K/AkT

• L’utilisation de différents inhibiteurs de PI3K reproduit les mêmes résultats

Possible mécanisme d’échappement

• L’hypothèse est que la matrice extra cellulaire active une voie de signalisation rendant les cellules résistantes à ce traitement

Identification des voies activées

• RPPA Analysis Reveals BEZ235 Induced Activation of survival Pathways

Summary

Drug targetHER2AKT

HER2HER2

RTK + HER3

HER3, IGFR, INSRHER3HER3

PI3K-mTOR inhibitor BCL-2IGF-RIpRSKpEGFREtc.

Nature 2007Cancer Cell 2011Oncogene 2011PNAS 2011

RTK upregulationMoasser, Rosen, Arteaga, Baselga

Hypothèse 1 :La double inhibition de PI3K-mTOR et BCL-2 entraine la mort

cellulaire des cellules périphériques des nanosphères

BCL-2IGF-RIpRSKpEGFREtc.

ABT-737Steve Fesik et alAbbott

PI3K-mTOR inhibitorPI3K-mTOR +BCL2 inhibitor

?

Hypothèse 2 :l’inhibition d’HER2 ne permet pas d’entrainer

la mort des cellules périphériques

10-30x103 SUM225 Lapatinib (150-200 mg/kg)/day p.o.

14-18 weeks 3-10 days

Model

Lapatinibtreatment

Matrix Drug Protection

- Attachement to specific matrices provide protection-Matrix proteins associated with resistance in microarray

(Berns, Gunduz, Farmer, Tokes, Weaver)

Radiation Resistance – b1 integrim – Park/Bissell

Acquired alterations as reported in studies of stable drug resistance.

Bcl-2 family membersΒ1 integrim upregulation

IGF-1RJun

Rational Strategy for Combination Therapies

Analyse adaptive response players

Treat with inhibitorTarget critical adaptive proteins/pathways

GENERAL SESSION 2

Partial breast brachytherapy is associated with inferior effectiveness and increased toxicity compared with whole

breastirradiation in older patients Abs S2-1, Smith GL

Luminal A subtype predicts radiation response in patients with T1N0 breast cancer enrolled in a randomized trial

of Tamoxifen with or without breast radiationAbs S2-2, Fyles A

S2-1. Partial breast brachytherapy is associated with inferioreffectiveness and increased toxicity compared with whole

breastirradiation in older patients

• 130,535 women

• Medicare billing claims

• Age ≥ 67 years

• Incident invasive breast cancer diagnosed between 2000 and 2007

• Treated with lumpectomy

• Followed by radiation treatment

Curatif

CHIR

Brachytherapy Use : Time Trend

Curatif

CHIR

02000

Year

% A

PBI-B

rach

ythe

rapy

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

2

4

6

8

10

12

14p < 0,001

Statistical Analyses

• Time trend: Cochran-Armitage test

• Obj. 1: Subsequent mastectomy, OS Kaplan-Meier cumulative incidence Proportional hazards regression

• Obj. 2: Post-operative complicationsChi-square and logistic regression

• Obj. 3: Post-radiation complications Kaplan-Meier cumulative incidence

Curatif

CHIR

Patient Characteristics

Curatif

CHIR

Radiation Treatment

Curatif

CHIR

Subsequent Mastectomy Risk

Curatif

CHIR

00

Years

Risk

of m

aste

ctom

y %

5Brachytherapy 4%

4

3

2

1

1 2 3 4 5

WBI 2%

P< 0,001

Patients at riskAN 7291 7073 4596 2710 1436 756AN ° FV123244 118669 98113 77840 59063 43888

Increased Risk for Mastectomy

Curatif

CHIR

• Adjusted for : age, race, comorbid, treatment, year diagnosis, region, SES

No Difference: Overall Survival

Curatif

CHIR

• Adjusted for : age, race, comorbid, treatment, year diagnosis, region, SES

Post-radiation Complication : 5 yr

Curatif

CHIR

Limitations

• Older patients, fee-for service coverage

• Early generation of brachytherapy techniques

• Treatment and outcomes : claims-based

• Subsequent mastectomy : recurrence, toxicity, elsewhere, contralateral

• Pathology/ staging not available

Curatif

CHIR

Summary

• Examination of over 100 000 older patients with breast cancer

• Over 7 000 patients treated with breast brachytherapy

• More than 2500 mastectomies• 177 events in brachytherapy group

• 2 335 events in WBI group

Curatif

CHIR

Commentaires

• Grande série• Etude rétrospective• Aucun critère d’indication• Pas de donnée biologique en dehors de l’âge• Recul limité• Technique d’irradiation n’incluant pas les

techniques modernes• Pourquoi une plénière si ce n’est la grande série

Curatif

CHIR

Abs S2-2, Fyles A : Partial breast brachytherapy is associated with inferior effectiveness and increased toxicity compared

with whole breast irradiation in older patients

Métastatique

HT

CT

• Etude nationale rétrospective • Critère de jugement: Efficacité et toxicité

• Comparaison du risque de mastectomie secondaire et de la survie globale

• 130535 patientes âgées de plus de 67 ans ont été incluses dans l’analyse • Cancer du sein invasif entre 2000 et 2007• Lumpectomie suivie de radiothérapie

• Etude nationale rétrospective • Suivi médian: 3,84 ans• Age moyen: 75 ans• Curiethérapie exclusive: Cathéter ou Ballonnet (Mammosite)

• n= 7291 (6%)

• Radiothérapie externe de la totalité glande mammaire (WBI): N= 123244 (94%)

• Risque de mastectomie secondaire: • 4% (curiethérapie) vs 2% (WBI), p<0.001

Métastatique

HT

CT

Partial breast brachytherapy is associated with inferior effectiveness and increased toxicity compared with whole breast irradiation in older patients

• Aucune différence en survie

• Complications postopératoires (infectieuses + non infectieuses) • A un an: 24% (curiethérapie) vs 14% (WBI), p<0,001• A 5 ans: 26% (curiethérapie) vs 18% (WBI), p<0,001

• Interprétation• Etude rétrospective• Pas d’indication de curiethérapie exclusive• Réserver la curiethérapie dans des centres experts• Deuxième traitement conservateur après récidive locale– Hannoun-Levi JM. et al. Brachytherapy. 2011 May-Jun;10(3):171-7

Métastatique

HT

CT

Partial breast brachytherapy is associated with inferior effectiveness and increased toxicity compared with whole breast irradiation in older patients

Luminal A subtype predicts radiation response in patients with T1N0 breast cancer enrolled in a randomized trial

of tamoxifen with or without breast radiation

• Actualisation de l’essai randomisé TAM vs TAM + RTPremière publication: NEJM 2004

• Patientes de plus de 50 ans• Traitement par lumpectomie • A 10 ans de suivi : 13,8% (bras TAM) vs 5,3% (bras TAM + RT), p<0,0001

• 304 tumeurs sur 769 (40%) ont été analysées en TMA• 133 étaient Luminal A– 114 étaient grade 1/2: le taux de récidive locale n’était significativement

différent: 4,9% (TAM) vs 5,5% (TAM + RT), p=0,85

Métastatique

HT

CT

Luminal A subtype predicts radiation response in patients with T1N0 breast cancer enrolled in a randomized trial

of tamoxifen with or without breast radiation

• Actualisation de l’essai randomisé TAM vs TAM + RT• Pour les autres sous-types tumoraux

• Luminal B, HER2, Triple négatif– Taux de récidive locale significativement supérieur

• Interprétation• Etude rétrospective: niveau de preuve III• Grade analysé par KI67: problème de variable continue• Les luminaux A rejoignent le taux de récidive locale des luminaux B

après 10 ans de suivi (Voduc et al. JCO, 2010)• La radiothérapie partielle du sein notamment la peropératoire est un

excellent compromis dans cette indication (Lemanski et al. SABCS 2011, abstract P3-13-12

Métastatique

HT

CT

NSABP protocol B-34:A clinical trial comparing

adjuvant clodronate vs placeboin early stage breast cancer patients

receiving systemic chemotherapy and/or tamoxifen or no therapy – final analysis

Abs S2-3Paterson AHG

Design de l’étude NSABP B-34

Adjuvant

Stratification• Age ( <50, ≥ 50 )• Numbze of positive nodes (0, 1-3, 4+)• ER/PgR status (negative [ER- and PgR-], positive [ER+ and/or PgR+])

GROUP 1Clodronate1

1600mg/day x 3 years

GROUP 2Placebo1

x 3 years

Etude NSABP B-34Patients en traitement au cours du temps

Adjuvant

0

20

40

60

80

100

0,0 0,5Years of Protocol Therapy

Placebo 1646 patients; 658 off Rx**

Clodronate 1637 patients, 723 off Rx**

Adjusted p=0,004*

% o

n Pr

otoc

ol T

hera

py

1,0 1,5 2,0 2,5 3,0

*p-value adjusted for stratification variables** indicates all patients with compliance and follow-up information

Etude NSABP B-34Objectif principal = Survie sans maladie

Adjuvant

0

20

40

60

80

100

0,0Years after Randomization

Trt N Events

Placebo 1656 312

Clodronate 1655 286 HR=0,91 p=0,27

% D

isea

se -f

ree

2 4 6 8

• Disease-Free Survival

Etude NSABP B-34Analyse rétrospective limitée sur l’atteinte métastatique osseuse

selon l’âge des patientes

Adjuvant

Hazard Ratio

0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8

All patients with follow-up

Patients 60+ at entry

Patients 50-59 at entry

Patients <50 at entry

HR=0,77

Clodronate better Placebo better

Etude NSABP B-34 - Conclusions

• L’adjonction de clodronate au traitement adjuvant ne permet pas d’améliorer la survie sans maladie

• Seules 40 % des patientes suivaient le traitement pendant les 3 ans prévus.

• Des analyses rétrospectives suggèrent un éventuel bénéfice du traitement adjuvant par clodronate pour les patientes les plus âgées.

Adjuvant

GAIN study:A phase III multicenter trial to compare

dose dense, dose intense ETC vsEC-TX and ibandronate vs observationin patients with node-positive primary

breast cancer: First interim efficacy analysis

Abs S2-4Möbus V

Design de l’étude GAIN

Adjuvant

Arm A1:

Epirubicin150 mg/m²q 2w

Paclitaxel225 mg/m²q 2w

Cyclophosphamide2000 mg/m²q 2w

Ibandronate50 mg daily p.o2 yrs

Arm B1:

Arm AZ:Epirubicin112.5 mg/m²Cyclophosphamide600 mg/m² q 2w

Paclitaxel67.5 mg/m² weeklyCapecitabine2000 mg/m² d1-d14 q3w

Arm B2:Observation

Etude GAINCritères d’inclusion

• Adénocarcinome mammaire avec atteinte ganglionnaire axillaire

• Patientes ≤ 65 ans

• Absence d’atteinte métastatique

• Objectif principal = survie sans maladie

Adjuvant

• Résultats de la comparaison dose-dense/dose-intense versus dose conventionnelle déjà publiés

• (Möbus V, JCO 2010)

Etude GAINSurvie sans maladie – Ibandronate versus observation

Adjuvant

0.0

0.2

0.4

0.5

0.8

1.0

0 12 24 36 48 60

12

XXXXXXX

1814871

16XX727

1057XXX

XXX204

210105

3 year DFSIbandronate 87.6%Observation 87.2%

Cox regressionHR: 0.945, 95% CI (0.768, 1,16): p=0.59

DFS, months

I_Arm 1: with ibandronate 2: without ibandronate

Surv

ival

Pro

babi

lity

Etude GAINConclusions

• L’adjonction d’ibandronate au traitement adjuvant ne permet pas d’améliorer la survie sans maladie et la survie globale.

Adjuvant

SUSAN G. KOMEN FOR THE CURE BRINKERS AWARDS FOR SCIENTIFIC

DISTINCTION LECTURES

Oncogene & ER : A convenient marriage for hormone-dependant breast

Carlos L Arteaga

Oncogènes, RE et hormonorésistance :« les liaisons dangereuses »

Néoadjuvant/Métastatique

TC

HT

Voie des ERLes oncogènes activent la voie des

ER…même sans oestrogènes

Oncogènes, RE et hormonorésistance : HER2

Néoadjuvant/Métastatique

TC

HT

L’Inhibition HER2 restaure l’activité du tam

La surexpression d’HER2 induit a phosphorylation du RE(S118-ERa) et l’hormonorésistance

Kurokawa H et al. Cancer Res 2000;60:5887-5894

Oncogènes, RE et hormonorésistance : HER2

Néoadjuvant/Métastatique

TC

HT

• En clinique, le ciblage HER2 amélioreles résultats des inhibiteurs de l’aromatase

Oncogènes, RE et hormonorésistance : EGFR

Néoadjuvant/Métastatique

TC

HT

• Erlotinib (anti-EGFR)• Diminue le Ki67 et MAPK

dans les tumeurs RE+• Diminue la p-Ser118 des RE

Oncogènes, RE et hormonorésistance : EGFR

Néoadjuvant/Métastatique

TC

HT

Deux études convergentes sur le bénéficed’une association anti-EGFR - hormonothérapie

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 10 20 30 40 50 60

Time progression (months)

< 50%

> 50%

% P

rogr

essi

on fr

ee

P-Ser 118 ER15 vs. 3 mo (p=0.04)

Phase II trial of letrozole plus erlotinib in patientswith ER+ metastatic breast cancer (Ingrid Mayer, PI)

Unpublished data

p-Ser118 des RE, biomarqueur prédictif de l’efficacité des anti-EGFR dans les tumeurs RE+ ?

Oncogènes, RE et hormonorésistance : PI3K

Néoadjuvant/Adjuvant/Métastatique

TC

HT

Up-régulation de la voie PI3K dans des modèles d’hormono-résistance

Impact pronostique défavorable chez les patientes RE+ recevantune hormonothérapie adjuvante

Oncogènes, RE et hormonorésistance : PI3K

Néoadjuvant/Adjuvant/Métastatique

TC

HT

SPORE - Essai de létrozole péri-opératoire Mutations PIK3CA corrèlent avecun Ki67 post-thérapeutique élevé

Oncogènes, RE et hormonorésistance : PI3K

Néoadjuvant/Adjuvant/Métastatique

TC

HT

Activité clinique de l’association BKM120 (un inhibiteur de PI3K)+ letrozole dans les tumeurs ER+/HER2-/PIK3CA mut

Changes in the managment of the Axilla in breast cancer

Armando E Giuliano

ChirA.GUILIANO ACOSOG Z11

Faut-il continuer à faire des curages ?

• Au début !!! Le statut N+ déterminait l’indication d’une chimiothérapie

• Le pronostic et l’indication du traitement médical sont décidés actuellement sur des données moléculaires chez les patientes N- et N+

• La réponse de l’étude ACOSOG Z11 à la question curage pas curage est clairement

Curatif

NON

Curatif

Guiliano ACOSOG Z11

• Recul de 6,3 ans

• REC axillaire 0,9 % si GS et 0,4 % curage

• Pas de différence en DFS et survie

• Arrêt de l’étude favorable aux femmes et pas aux statisticiens!

• Durée de suivi limitée mais dans le NSABPB04 le délai moyen de rec axillaire était de 14,8 mois

• Chez les patientes RH+ (Martelli 2011 et Greco2000) le délai moyen de survenue de rec axillaire était de 30-36 mois

• Chez 568 patientes RH+ avec curage, le taux de récidive axillaire était de 1-2 % à 5 et 10 ans (Grill 2008)

Chir

GUILIANO ACOSOG Z011

• Problème des RH- et des triple neg

• Mais les triple neg sont souvent N-(Crabb 2008,Wiechmann 2009) à TNM égal

• Problème des femmes jeunes < 50 ou le taux de récidive mammaire est élevé, un peu plus après curage

• Attente de nouveaux essais chez les patientes avec amputation, néo adjuvant et avec irradiation localisée

Chir

Curatif

POSTER DISCUSSION I

Randomized phase II trial of Fulvestrant with or without Dasatinib in postmenopausal patients with hormone Receptor-

positive Metastatic Breast Cancer previously treated with a aromatase inhibitor

PD01-01, Wright GL

Randomized phase II study of Dasatinib vs placebo in addition to Exemestane in advanced ER/PR-positive breast cancer

PD01-02, Llombart A

HTDeux études randomisées de phase II

HT versus HT + Dasatinib

• Le dasatinib est un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase de la famille SRC.

• Deux études (157 ptes et 99 ptes) évaluant l’intérêt d’associer le dasatinib à une HT (exemestane ou fulvestrant) chez des patientes progressant sous HT par inhibiteur de l’aromatase non stéroïdiens.

• Ces 2 études ne démontrent pas d’améliorationde la survie sans progression avec le dasatinib.

Métastatique

Entinostat, a novel histone deacetylase inhibitor, added to exemestane improves PFS

in advanced breast cancerin a randomized, phase II, double-blind study

PD01-04Yardley DA

Entinostat, a novel histone deacetylase inhibitor, added to exemestane improves PFS in advanced breast cancer in a randomized, phase II,

double-blind study Yardley et al

• La résistance aux AI peut impliquer la diminution de l’expression des RE et l’activation de la voie des récepteurs aux facteurs de croissance

• Entinostat est un inhibiteur des histone deacetylase • qui inhibe la signalisation via les récepteurs aux facteurs de croissance• qui normalise le niveau d’expression des RE

• Phase II randomisée dans les cancers du sein métastatiquesdu sein post-ménopausé, RE+, progressant après AI non stéroidiens• Exemestane + entinostat (n= 64) versus• Exemestane + placebo (n= 66)

Entinostat, a novel histone deacetylase inhibitor, added to exemestane improves PFS in advanced breast cancer in a randomized, phase II,

double-blind study Yardley et al

• Toxicité acceptable • nausées, fatigue, neutropénie: 5-11% grade 3, 2% grade 4

• Critère de jugement principal = PFS (médiane)Bras EE Bras EP

4.3 mois 2.3 moHR = 0.73 (95%CI:0.49-1.09), p=0.06

• Critères de jugement secondaires Bras EE Bras EP

• Survie globale (médian) 26. 9 mois 19.8 moisHR = 0.58 (95%CI:0.34-0.97), p=0.02

• taux de réponse globale 4.7% 4.6%• taux de bénéfice clinique 25.6% 25.8%

• Acétylation sur cellules mononuclées circulantes est un marqueur pharmacodynamique

AR Overexpression and Aromatase Inhibitor resistance in breast cancer

PD01-07, Rechoum Y

Heterogeneity of lapatinib responses in HCC1954 HER2- overexpressing breast cancer cells revealed by single-cell

automated microscopyPD01-08, Hardeman KN

Identifying novels mechanisms of resistance to lapatinib in ERBB2+ breast cancer cels through whole genome mutational analysis

PD01-09, Jegg A

CTHER

De l’utilité discutable du suivi de la FEVG sous traitement …

Adjuvant

• Sous anthracyclines P1-10-01• Série de 466 ptes HER2-• La mesure de la FEVG avant chimiothérapie concerne la majorité des patientes

• Elle ne détecte que rarement des insuffisances cardiaques méconnueset a un impact limité sur le déroulement du traitement adjuvant

• Seules 3 patientes dans cette série développent une insuffisance cardiaquesdont 2 chez des patientes ayant eu un suive de la FEVG

• Sous trastuzumab P1-08-15• Série de 149 ptes ayant eu un suivi de la FEVG sous traitement• 33% d’interruption de traitement (19% définitive) liées à une dysfonction VG

• 4% de dysfonction VG non réversible

• Taux de dysfonction VG plus élevés chez les patientes ayant une évaluationtous les 3 à 4 mois

Adjuvant/ Environnement

L’Obésité : un facteur pronostique

• Le profil d’expression génomique des tumeurs invasives est différent hez les femmes avec un IMC > 30, contribuant à un phénotype plus agressif

P1-09-01

• Dans une série de 14948 ptes, l’obésité morbide (IMC>40) est associé à une mortalité spécifique plus élevée, cela n’est pas le cas en cas d’obésité ou de surpoids P1-08-02

• Un IMC > 30 est associé à une surmortalité, principalement due à des récidives à distance chez les patientes recevant une chimiothérapie(cela n’est pas retrouvé sous hormonothérapie) P1-08-04

CTHER

• Ovulation• Croissance stimulée• Stimulation par les gonadotrophines

• Concentration élevée d’androgènes

– Croissance stimulée par la LH

CTHER

Pronostic des cancers du sein diagnostiqués aprèsune grossesse : valeur de l’intervalle entre

accouchement et diagnostic

Adjuvant/Néoadjuvant/Métastatique

• Une série brésilienne de 4912 patientes ne retrouve pas d’aggravationdu pronostic P1-08-17• il s’agit cependant de femmes ayant eu leur grossesse jusqu’à 10 ans avant un cancer du sein• Le nombre de grossesses antérieures n’a pas de valeur pronostique• Il semble exister des différences phénotypiques en fonction de l’âge de la première

grossesse (avant ou après 20 ans)

• Dans une série suédoise de 15729 patientes, avec un diagnostic de cancer du sein allant de 9 mois avant la grossesse jusqu’à 24 mois après l’accouchement P1-08-09• La mortalité est globalement supérieure en cas de cancer du sein associé à la grossesse et

est même 4 fois plus élevée pour les cancers diagnostiqués 4 à 6 mois après l’accouchement

• Le pic de mortalité est observé à 2 ans de l’accouchement

• LE SURRISQUE DISPARAÎT APRES 10 ANS

POSTER DISCUSSION II

Impact of contralateral prophylactic mastectomy on surgical outcomes

PD02-01Stover AC

ChirStover Impact of controlateral prophylactic

mastectomy on surgical outcomes

• Type of Surgery

Curatif

The effect of breast conservation therapy vs mastectomy on symptoms,

physical impairments, and function

PD02-03Kesarwala AH

AMP vs TT conservateur sur la fonctiondu membre supérieur Kesarwala

• 65 patientes (57.5%) tt conservateur vs a50 women (42.5%) amputation

• Pas de difference en age, BMI, stade, ER/PR status et nombre de gg retirés

• A 1 mois post-op la rotation interne,(p=0.03), l’abduction (p=0.01) et la flexion(p=0.004) étaient plus mauvais après amp surtout la rotation externe (p=0.06).Un plus grand nombre de brides axillaires étaient constatées chez les amp (p=0.02).

• A 1 an post opPas de différence dans les mouvements de l’épauleAprès traitement conservateur, les patientes déclaraient une faiblesse p=0.03et une diminution de la capacité à la réalisation de tâches ménagères lourdes p=0.03Il n’y avait pas de différence entre les séromes 14 vs 22%, les lymphoedèmes 40 vs 38%Le rôle de l’irradiation après traitement conservateur n’est pas évident à un anmais doit être évalué à plus long terme

Chir

Curatif

Models Predicting Non-Sentinel Node Involvement in BreastCancer Also Predict for Regional Recurrence If the Axilla Is Not

Treated

PD02-07Pepels M

Models Predicting Non-Sentinel Node Involvement in BreastCancer Also Predict for Regional Recurrence If the Axilla IsNot Treated Chir

Curatif

Validation d’un nomogramme de prédiction d’atteinte ganglionnaire en fonction des

sous types moléculaires

PD02-08Ngô C

Validation d’un nomogramme de prédiction d’atteinte ganglionnaire en fonction des sous types moléculaires

Chir

Curatif

Chir

Curatif

• Conclusions• Ce modèle a été validé sur

une nouvelle population.Ce nomogrammeest efficace et robuste dans le temps pour prédire la probabilité d’atteinte ganglionnaire en fonction des sous types moléculaires RO et HER2 déterminés en IHC en pratique clinique. Cet outil devrait permettre de décider la nature du traitement chirurgical axillaire en fonctionde la biologie tumorale

Chir

Curatif

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

AUC = 0.73 [0.70;0.75]AUC = 0.72 [0.68;0.76]

Training set (2000-2007)Validation (2009)

Se

1-Sp

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pobs

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

i

HL (C) = 0.p = 0.351HL (C) = p = 0.400

Training set (2000-2007)Validation (2009)